Erythema migrans – diagnostic challenges, procedures, and treatment

Introduction

Lyme borreliosis is the most known and frequent disease caused by ticks whose course may be limited to the skin, involve muscle and articular system, the heart, or the nervous system. The first cases of the disease were diagnosed and described in 1976 after arthritis and skin lesions were observed in children bitten by ticks nearby Lyme, Connecticut, USA [1]. Gram-negative bacteria, spirochetes from the genus Borrelia, whose natural reservoir includes over 300 mammal species and some bird species [2], are the etiological factor, whereas ticks of the genus Ixodes are the disease vectors. There is no confirmation of a possibility to transmit the infection to humans by insects or sexually; it is not a foodborne disease and cannot be transmitted via blood transfusion. Borrelia spirochetes mainly populate tick’s intestines, and when the tick feeds they proliferate numerously and get to salivary glands by blood. Humans are most often infected through tick’s saliva during the bite, but the contact of arachnid’s intestinal contents with damaged skin may also lead to an infection [3]. It should be emphasized that not every bite by an infected tick leads to development of Lyme borreliosis – the likelihood increases with feeding time, and reaches almost 100% only on the third day [2]. Ticks are characterized by three life-cycle stadia, and they need host’s blood to move from one stage of life to another, what falls in springtime and summertime. At that time, humans are most often accidentally infected, and the smallest developmental form, the nymph, is credited with the biggest contribution in that process. Lyme borreliosis appears in the entire northern hemisphere, and the highest incidence rate is observed in north-western states in the US, Central Europe, Scandinavia, and Russia. In Poland ticks live in the entire country. Most often they populate moist deciduous and mixed forests with a rich undergrowth layer. It is believed that none of the regions in Poland is free from infected ticks [4]. In 2017 the highest incidence rates were recorded in the following voivodeships: Lesser Poland, Silesia, and Mazovia. During the first year of registering the Lyme borreliosis incidence, i.e. 1996, the National Institute of Hygiene (NIH) recorded 751 cases, and the incidence rate was 1.9/100 000. Almost twenty years later, in 2017 in Poland the number of cases increased almost thirtyfold and reached 21,516, whereas the incidence rate was 56/100 000. The highest incidence was in north-eastern Poland, in Podlaskie Voivodeship – 130.1/100 000, and it is estimated that in this region even up 30% of tick population is infected with spirochetes (NIH). Lyme borreliosis shows a clear seasonality. The largest number of cases is reported in the third quarter every year, and it is about 36% of all Lyme disease cases reported and recorded in the NIH. The seasonality was stable in 2013–2017 (fig. 1). Within the last 5 years, the number of hospitalizations decreased and it was required for about 12% of cases infected with Borrelia spirochetes (fig. 2).

Erythema migrans

Erythema migrans (EM) is a skin lesion that usually appears after 3–30 days after a tick bite, although sometimes this time may be extended up to 3 months. A typical EM is well-separated from the healthy skin and has a characteristic clearing in the middle, and therefore, it is sometimes called a bull’s eye erythema. Its diameter should exceed 5cm, its shape is irregular, however, it may depend on the site, and then, it may be oblong or oval (fig. 3). Erythema migrans disappears spontaneously after about 3–4 weeks and does not leave a trace. However, in some cases it was observed that EM left a scar or a hyperpigmentation. EM is rarely accompanied by inflammatory symptoms such as: increased body temperature (39%), headaches (42%), joint pain (44%), muscle pain (44%), and general feeling of being unwell (54%) [5]. Importantly, EM is a pathognomonic sign; in case of typical forms, anti-Borrelia burgdorferi antibodies detection is not necessary, and after the diagnosis, treatment must be absolutely commenced. After proper therapy with antibiotics, EM should disappear within a couple of days; however, it is not equal with the elimination of the infection. In unclear cases, an immunoserological examination for B. burgdorferi should be performed, but not earlier than 2 weeks from the EM appearance. A skin lesion that appeares 48 hours after the bite and has a diameter below 5 cm speaks against the diagnosis. Yet, the patient is obliged to observe the skin for a month [6]. Referenced literature describes a form of early, diffused Lyme borreliosis, which is called erythema migrans multiplex, and caused by spirochete spread via blood vessels. Skin lesions are different in appearance from a typical EM since they lack a central clearing and they are smaller in size [7]. Moreover, they appear from a couple of days up to a couple of weeks after an erythema migrans occurs. It should be emphasized that they do not occur often, and involve about 4–8% of the infected; they are more common in children than adults. An untreated EMM disappears after a couple of weeks, whereas a treated one should subside after a couple of days [5, 8].

Differential diagnostics

Erythema migrans does not always have a characteristic clinical picture. Despite the fact that it is diagnosed only on the basis of typical morphology, it sometimes causes major issues. In such cases, patient’s history, in which the patient reports a tick bite, is of key importance. However, some patients fail to notice or remember such events. In case of a suspected ECM lesion, differential diagnostics should be performed with regard to presented symptoms.

Example 1

In case of erythematous lesions with oedema and a large infiltrative component, differential diagnostics should consider inflammation of subcutaneous tissue, including the most common one that is secondary to a streptococcus infection (fig. 4).

Example 2

In some cases, EM may be characterized by a large infiltration and small diameter (< 5 cm) (fig. 5). Differentiation should take into account the site of the inflammatory lesion – abscess/boil/condition post an insect bite (a reaction to bite per se, and not an inflammation associated with that). Differentiating from the latter might be especially difficult and often requires laboratory diagnostics.

Example 3

If a lesion resembles textbook descriptions of EM, when an infiltration is rarely observed and the lesion is erythematous, there are still a couple of disease entities that should be remembered about. A spot-like with an annular system may resemble a focus of smooth skin mycosis (fig. 6).

Example 4

Erythema migrans may take a form of an infiltrative lesion covered in numerous blisters that expand circumferentially (fig. 7). It is a completely atypical morphology, and it usually brings to mind other skin diseases, such as localized phototoxic contact reaction after e.g. ketoprofen, or less often – annular pustular psoriasis.

Diagnostics

As it has been mentioned before, diagnosing EM requires an antibiotic therapy to be commenced, and in such cases it is not necessary to perform serological diagnostics. Yet, polymerase chain reaction (PCR) method being a molecular biology technique may be used in case of EM (a sample taken from the skin lesion), when serological identification is not possible due to the window period. Even though the method is characterized by high sensitivity, it is not recommended due to the lack of standards [9]. Laboratory diagnostics of other Lyme borreliosis form is always two-step. At first, ELISA is used to detect the presence of serum antibodies. Specific IgM antibodies appear in blood about 3–4 weeks from the infection and disappear within half a year, but in some individuals they may continue to be present even several years after the treatment. Specific IgG antibodies are detectable after 6–8 weeks after the infection, and they may be present for years despite a successful antibiotic therapy. If the enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA, is negative, the patient does not have Lyme borreliosis. Because the assay is sensitive, but not specific, it often gives a false positive result in other infections, e.g. syphilis, retrovirus infection, Epstein-Barr virus, leptospirosis, multiple sclerosis, or connective tissue diseases [10]. Therefore, when the result is positive yet doubtful, the second stage is crucial, i.e. a conformational test based on Western blot analysis that is characterized by up to 100% specificity [11]. Other microbiological tests, both direct and indirect, are of no importance to diagnose the disease. The following are not recommended: determination of CXCL13 chemokines and B-lymphocytes concentration; identification of B. burgdorferi antigens in CSF and urine (LUAT); search for cysts, spheroplasts, or L-forms of B. burgdorferi; assessment of CD57+/CD3 lymphocyte subpopulation; or lymphocyte transformation tests (LTTs). There is no scientific confirmation of their usefulness [9].

Treatment

Lyme disease treatment is based on antibiotic therapy. Polish Society of Epidemiologists and Infectious Disease Specialists prepared guidelines in 2015. Therapeutic procedures for EM are presented in table 1. While administering antibiotics to EM-patients it is worth to remember that doxycycline should not be used in summertime, because it may cause hypersensitivity to light and photodermatoses may appear. Furthermore, it is contraindicated in pregnant women, breastfeeding women, and children younger than 12. It should be emphasized that azithromycin and clarithromycin are second-line antibiotics and they may be used only in EM-patients that have suffered from hypersensitivity to β-lactam antibiotics in the past, or when there are clear contraindications to use first-line antibiotics. Polish Society of Epidemiologists and Infectious Disease Specialists does not recommend the following antibiotics for treating Lyme borreliosis: first-generation cephalosporins, fluoroquinolones, carbapenems, vancomycins, metronidazole, tinidazole, trimethoprim/sulfamethoxazole, benzylpenicillin, or fluconazole. Moreover, it is not recommended to use antibiotic therapies that last several months, repeat the therapies for a number of times, and use a combination of several kinds of antibiotics at the same time. A common problem in clinical practice is prophylaxis involving antibiotic therapy. Specialists explicitly state that it may be used only when the patient meets all of the listed criteria: the patient experienced multiple tick bite while being in the endemic region and he/she was not from the region. In such a case, 200 mg of doxycycline should be used once. However, it should be highlighted that such prophylaxis should be considered individually [9].

Conclusions

Erythema migrans is a symptom that may cause a number of challenges, both diagnostic and therapeutic. The knowledge of diverse clinical presentations and guidelines regarding diagnostic and therapeutic procedures significantly facilitates clinical work of dermatologists.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Wprowadzenie

Borelioza z Lyme jest najbardziej znaną i najczęstszą chorobą odkleszczową, która może ograniczać się do zajęcia skóry, obejmować układ stawowo-mięśniowy, serce lub układ nerwowy. Pierwsze przypadki rozpoznano i opisano w 1976 roku po obserwacji zapalenia stawów i zmian skórnych wśród dzieci ukłutych przez kleszcze w Stanach Zjednoczonych w okolicy miasta Lyme w stanie Connecticut [1]. Czynnikiem etiologicznym są Gram-ujemne bakterie typu krętki z rodziny Borrelia, których rezerwuarem jest ponad 300 gatunków ssaków i niektóre gatunki ptaków [2], a wektorem kleszcze z rodzaju Ixodes. Nie potwierdzono możliwości przeniesienia zakażenia na człowieka przez owady ani drogą płciową, pokarmową lub poprzez transfuzję krwi. Krętki Borrelia zasiedlają głównie jelita kleszcza, a w czasie żerowania licznie mnożą się i poprzez krew przedostają do gruczołów ślinowych. Do zakażenia człowieka najczęściej dochodzi poprzez ślinę kleszczy w trakcie ukąszenia, ale też przez kontakt treści jelitowej pajęczaka z uszkodzoną skórą [3]. Należy podkreślić, że nie każde ukłucie przez zakażonego kleszcza prowadzi do rozwoju boreliozy, a prawdopodobieństwo wzrasta z upływem czasu żerowania i wynosi blisko 100% dopiero w trzeciej dobie [2]. Kleszcze przechodzą trzy stadia cyklu życiowego, a przed każdym przeobrażeniem muszą napić się krwi żywiciela, co przypada na okres wiosenno-letni. Wtedy też najczęściej dochodzi do przypadkowego zakażenia, przy czym największy udział przypisuje się najmniejszej formie rozwojowej – nimfie. Borelioza występuje na półkuli północnej, a najwięcej zachorowań obserwuje się w północno-wschodnich stanach USA, w Europie Środkowej, Skandynawii i Rosji. W Polsce kleszcze zamieszkują na całym obszarze kraju. Najczęściej są to wilgotne lasy liściaste i mieszane z bogatą warstwą podszycia. Uważa się, że w Polsce nie ma rejonu wolnego od zakażonych kleszczy [4]. W 2017 roku największą zachorowalność odnotowano w województwach: małopolskim, śląskim oraz mazowieckim. W pierwszym roku rejestracji zachorowań na boreliozę przez Państwowy Zakład Higieny (PZH), tj. w 1996 roku, odnotowano 751 przypadków, zapadalność wyniosła wówczas 1,9/100 000. Ponad 20 lat później, w 2017 roku, w Polsce roczna liczba zachorowań wzrosła niemal 30-krotnie i wyniosła 21 516, a zapadalność 56/100 000. Największa zapadalność wystąpiła w północno-wschodniej Polsce, w województwie podlaskim – 130,1/100 000. Jednocześnie szacuje się, że w tym regionie Polski nawet do 30% populacji kleszczy jest zakażonych krętkami (PZH). Borelioza cechuje się wyraźną sezonowością. Najwięcej zachorowań co roku odnotowuje się w III kwartale i jest to średnio 36% wszystkich przypadków choroby z Lyme zgłoszonych i zarejestrowanych w PZH. Sezonowość ta była stabilna w latach 2013–2017 (ryc. 1). W ostatnich 5 latach zmniejszyła się liczba hospitalizacji, wymagało jej średnio 12% pacjentów zakażonych krętkiem Borrelia (ryc. 2).

Rumień wędrujący

Rumień wędrujący (erythema migrans – EM) to zmiana skórna pojawiająca się z reguły po 3–30 dniach od ukłucia przez kleszcza, choć czasem okres ten może wydłużyć się do 3 miesięcy. Typowy rumień wędrujący jest dobrze odgraniczony od skóry zdrowej i ma charakterystyczne przejaśnienie w środku, dlatego niekiedy nazywany jest okiem byka (bull’s eye). Jego średnica powinna przekraczać 5 cm, a kształt jest regularny, jednak w zależności od miejsca wystąpienia może być podłużny lub owalny (ryc. 3). Rumień wędrujący zanika samoistnie po ok. 3–4 tygodniach, nie pozostawiając śladu. Obserwowano jednak przypadki, w których zejście rumienia pozostawiało bliznę lub przejaśnienie. Rumieniowi nierzadko towarzyszą objawy zapalenia, takie jak podwyższona temperatura (39%), bóle głowy (42%), bóle stawów (44%), bóle mięśni (44%) i ogólne złe samopoczucie (54%) [5]. Ważne jest, że EM to objaw patognomoniczny, w postaciach typowych wykrywanie przeciwciał anty-Borrelia burgdorferi nie jest konieczne i po jego rozpoznaniu należy bezwzględnie włączyć leczenie. Po prawidłowo zastosowanej antybiotykoterapii EM powinien ustąpić w ciągu kilku dni, jednak nie jest to równoznaczne z eliminacją zakażenia. W wątpliwych przypadkach można wykonać badania immunoserologiczne w kierunku B. burgorferi, ale nie wcześniej niż po 2 tygodniach od pojawienia się EM. Zmiana skórna, która pojawiła się do 48 godzin po ukąszeniu, o średnicy poniżej 5 cm świadczy przeciwko rozpoznaniu. Nie zwalnia to jednak pacjenta z miesięcznej obserwacji skóry [6]. W piśmiennictwie opisuje się postać wczesnej, rozsianej boreliozy, określanej mianem rumienia wędrującego mnogiego (EM multiplex – EMM), spowodowanej rozsiewem krętków poprzez naczynia krwionośne. Zmiany skórne różnią się wyglądem od typowego EM, ponieważ nie mają centralnego przejaśnienia oraz są mniejsze [7]. Ponadto pojawiają się od kilku dni do kilku tygodni po wystąpieniu rumienia wędrującego. Warto podkreślić, że występują one rzadko, u ok. 4–8% zakażonych, częściej u dzieci niż u dorosłych. Nieleczony EMM zanika po kilku tygodniach, natomiast leczony powinien ustąpić po kilku dniach [5, 8].

Diagnostyka różnicowa

Rumień wędrujący nie zawsze ma charakterystyczny obraz kliniczny. Mimo że jego rozpoznanie ustala się jedynie na podstawie typowej morfologii, czasem może to stanowić duży problem. W takim przypadku ważny jest wywiad, w którym pacjent podaje ukłucie kleszcza. Jednak część osób nie zauważa bądź nie pamięta tego zdarzenia. W przypadku wystąpienia zmiany budzącej podejrzenie ECM należy przeprowadzić diagnostykę różnicową w zależności od objawów.

Przykład 1

W przypadku zmiany o charakterze rumieniowo-obrzękowym z dużym komponentem naciekowym w diagnostyce różnicowej powinno sie uwzględnić zapalenie tkanki podskórnej, w tym najczęstsze – w przebiegu infekcji paciorkowcowej (ryc. 4).

Przykład 2

W niektórych przypadkach EM może charakteryzować się dużym naciekiem, ale niewielką średnicą (< 5 cm) (ryc. 5). W różnicowaniu należy wziąć pod uwagę zlokalizowaną zmianę zapalną – ropień lub czyrak, a także stan po ukąszeniu przez owada (per se, odczyn na ukąszenie, a nie zakażanie z nim związane). Odróżnienie EM od tej ostatniej zmiany może być wyjątkowo trudne i często wymaga diagnostyki laboratoryjnej.

Przykład 3

Kiedy mamy do czynienia ze zmianą nieco bardziej przypominającą książkowe opisy EM, w przypadku którego rzadko obserwuje się naciek, raczej o charakterze rumieniowym, nadal należy pamiętać o kilku jednostkach chorobowych. Zmiana mająca postać plamy o układzie obrączkowatym może przypominać ognisko grzybicy skóry gładkiej (ryc. 6).

Przykład 4

Rumień wędrujący może mieć postać zmiany naciekowej pokrytej licznymi, szerzącymi się obwodowo pęcherzykami (ryc. 7). Jest to morfologia zupełnie nietypowa i raczej kojarzy się z innymi chorobami skóry, np. zlokalizowanym kontaktowym odczynem fototoksycznym po ketoprofenie lub – rzadziej – łuszczycą typu annular pustular psoriasis.

Diagnostyka

Jak wspomniano, rozpoznanie EM obliguje do włączenia antybiotykoterapii i w takim przypadku nie jest konieczne wykonywanie diagnostyki serologicznej. Jednak technikę biologii molekularnej, jaką jest metoda łańcuchowej reakcji polimerazy (polymerase chain reaction – PCR), można zastosować właśnie w przypadku EM (wycinek pobrany ze zmiany skórnej), gdy identyfikacja serologiczna jest niemożliwa ze względu na okno serologiczne. Choć metoda ta charakteryzuje się wysoką czułością, nie jest zalecana ze względu na brak standaryzacji [9]. Diagnostyka laboratoryjna innych postaci boreliozy jest zawsze dwustopniowa. Rozpoczyna się od wykrywania obecności przeciwciał w surowicy metodą ELISA. Swoiste przeciwciała w klasie IgM pojawiają się we krwi średnio 3–4 tygodnie od zakażenia i zanikają w ciągu pół roku, ale u niektórych osób mogą utrzymywać się po leczeniu nawet kilka lat. Swoiste przeciwciała w klasie IgG są wykrywalne po 6–8 tygodniach od zakażenia, ale mogą utrzymywać się latami, nawet pomimo skutecznej antybiotykoterapii. Jeśli przesiewowy test immunoenzymatyczny ELISA jest negatywny, pacjent nie choruje na boreliozę. Ponieważ badanie jest czułe, ale nieswoiste, często daje wynik fałszywie dodatni w przypadku innych zakażeń, takich jak kiła, infekcja retrowirusowa, wirusem Epsteina-Barr, leptospiroza, stwardnienie rozsiane, kolagenoza [10]. Dlatego w razie uzyskania wyniku dodatniego lub wątpliwego rozstrzygający jest kolejny etap, czyli tzw. test potwierdzający, oparty na analizie Western blot, który charakteryzuje się swoistością nawet do 100% [11]. Inne badania mikrobiologiczne, bezpośrednie i pośrednie, nie mają znaczenia w rozpoznaniu choroby. Nie są zalecane: oznaczanie stężenia chemokin CXCL13 i limfocytów B, identyfikacja antygenów B. burgdorferi w CSF i moczu (LUAT), poszukiwanie cyst, sferoplastów lub L-forms B. burgdorferi, ocena subpopulacji limfocytów CD57+/CD3 lub test transformacji limfocytów (LTT). Wynika to z braku naukowego potwierdzenia ich przydatności [9].

Leczenie

Leczenie choroby z Lyme opiera się na antybiotykoterapii. Zalecenia zostały przygotowane przez Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych w 2015 roku. Postępowanie terapeutyczne u pacjentów z EM przedstawiono w tabeli 1. Zalecając antybiotyki pacjentom z EM, warto pamiętać, że doksycykliny nie powinno się stosować w okresie letnim, ponieważ może wywoływać nadwrażliwość na światło i wystąpienie fotodermatoz. Ponadto jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży i karmiących piersią oraz u dzieci poniżej 12. roku życia. Należy zaznaczyć, że azytromycyna i klarytromycyna są antybiotykami drugiego wyboru i można je zastosować wyłącznie u pacjentów z EM, u których wystąpiła nadwrażliwość na antybiotyki β-laktamowe w przeszłości lub istnieją inne wyraźne przeciwwskazania do zastosowania antybiotyków pierwszego wyboru. Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych nie zaleca stosowania w leczeniu boreliozy takich antybiotyków, jak cefalosporyny pierwszej generacji, fluorochinolony, karbapenemy, wankomycyna, metronidazol, tinidazol, trimetoprim-sulfametoksazol, benzylopenicylina i flukonazol. Ponadto nie jest wskazane stosowanie wielomiesięcznych kuracji antybiotykowych, wielokrotne ich powtarzanie oraz przyjmowanie kilku rodzajów antybiotyków jednocześnie. Częstym problemem w praktyce klinicznej jest profilaktyczna antybiotykoterapia. Eksperci jednoznacznie uznają, że można ją zastosować wyłącznie wtedy, gdy spełnione są wszystkie wymienione kryteria: w przypadku mnogiego pogryzienia przez kleszcze podczas pobytu na obszarze endemicznym u osoby spoza tego rejonu. W takiej sytuacji należy zastosować 200 mg doksycykliny jednorazowo, jednak profilaktyka taka powinna być rozpatrywana indywidualnie [9].

Wnioski

Rumień wędrujący to objaw, który może stwarzać wiele problemów zarówno diagnostycznych, jak i terapeutycznych. Znajomość różnorodnych obrazów klinicznych, a także zaleceń dotyczących postępowania diagnostycznego i terapeutycznego stanowi istotne ułatwienie w pracy klinicznej dermatologa.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

References/Piśmiennictwo

1. Streere A.C.: Lyme borreliosis in 2005, 30 years after initial observations in Lyme Connecticut. Wien Klin Wochenschr 2006, 118, 625-633.
2. Flisiak R.: Borelioza z Lyme. [In]: Choroby zakaźne i pasożytnicze. J. Cianciara, J. Juszczyk (eds.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007, 473-485.
3. Krzymczanik D., Sińczuk-Walczak H., Wittczak T., Cyran A., Pałczyński D., Walusiak-Skorupa J.: Borelioza w praktyce lekarza medycyny pracy. Med Pr 2012, 63, 483-492.
4. Dziubek Z.: Krętkowice. In: Choroby zakaźne i pasożytnicze. Z. Dziubek (ed.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010, 208-215.
5. Steere A.C.: Lyme disease. N Engl J Med 2001, 345, 115-125.
6. Flisiak R., Pancewicz S.: Diagnostyka i leczenie boreliozy z Lyme. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Przegl Epidemiol 2008, 62, 193-199.
7. Streere A.C., Broderick T.F., Malawista S.E.: Erythema chronicum migrans and Lyme arthritis: epidemiologic evidence for a tick vector. Am J Epidemiol 1978, 108, 312-321.
8. Grzeszczuk A.: Borelioza w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009.
9. Pancewicz S.A., Garlicki A.M., Moniuszko-Malinowska A., Zajkowska J., Kondrusik M., Grygorczuk S., et al.: Diagnosis and treatment of tick-borne diseases. Recomendations of the Polish Society of Epidemiology and Infectious Diseases. Przegl Epidemiol 2015, 69, 309-316.
10. Kmieciak W., Ciszewski M., Szewczyk E.: Tick-borne diseases in Poland: prevalence and difficulties in diagnostics. Med Pr 2016, 67, 73-87.
11. Engstrom S., Shoop E., Johnson R.: Immunoblot interpretation criteria for serodiagnosis of early Lyme disease. J Clin Microbiol 1995, 33, 419-427.