Estetrol – informacje ogólne
Estetrol (E4) jest estrogenem syntetyzowanym przez wątrobę płodu podczas ciąży. Powstaje poprzez hydroksylację w pozycji 15. Ta dodatkowa grupa hydroksylowa odróżnia go od estriolu (E3) (ryc. 1.). Przedostaje się on do krwiobiegu matki przez łożysko. Nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG). Jego dokładna funkcja nie została jednoznacznie określona [1]. Odkryto go w latach 60. ubiegłego wieku. W następnej dekadzie badano jego przydatność jako markera stanu płodu i ciąży wysokiego ryzyka, jednak badania te zarzucono ze względu na dużą wewnątrz- i międzyosobniczną zmienność jego stężenia [2, 3]. Obecnie zainteresowanie estetrolem ponownie wzrosło. Prowadzone są studia nad jego zastosowaniem w terapii hormonalnej i profilaktyce osteoporozy, w leczeniu wrażliwego na estrogeny raka sutka oraz w antykoncepcji. Prace znajdują się na etapie przedklinicznym lub prób klinicznych fazy II. Niniejszy artykuł stanowi zwięzłą próbę podsumowania dotychczasowej wiedzy na temat potencjalnej klinicznej przydatności estetrolu.
W badaniach na gryzoniach stwierdzono pozytywny wpływ estetrolu na masę macicy oraz na pochwę, jednak był on 20-krotnie słabszy od etynyloestradiolu [4, 5]. Jednocześnie w obecności estradiolu estetrol działał jak antagonista receptora estrogenowego w komórkach raka sutka. Na tej podstawie zaliczono go do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). W badaniu z udziałem ludzi estetrol po podaniu doustnym wchłaniał się dobrze z przewodu pokarmowego (w 70% w porównaniu z podaniem podskórnym) i wykazywał dwa szczyty stężeń, co wskazuje na udział krążenia wrotnego i efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Czas biologicznego półtrwania estetrolu wynosił 28 godz. W tym samym badaniu estetrol znacząco hamował wydzielanie gonadotropin, przy czym hamujący wpływ na FSH utrzymywał się do 168 godz. [6].
Estetrol w terapii hormonalnej i profilaktyce osteoporozy
W badaniu na modelu zwierzęcym szczurom uzależnionym od morfiny po odstawieniu narkotyku podawano E4, co zmniejszało istotnie objawy naczynioruchowe (uderzenia gorąca) mierzone jako zmiany temperatury ogona. W pracy tej działanie estetrolu było 10-krotnie słabsze niż etynyloestradiolu [7]. W dwóch nieopublikowanych badaniach z udziałem kobiet we wczesnej fazie menopauzy estetrol również okazał się skuteczny w redukcji objawów naczynioruchowych i poprawiał obraz cytologiczny wymazu z pochwy w stopniu porównywalnym z etynyloestradiolem [8].
Estetrol może znaleźć zastosowanie również w profilaktyce osteoporozy. W modelu zwierzęcym (szczury) wykazano, że hormon ten w sposób zależny od dawki zmniejszał poziomy markerów obrotu kostnego (osteokalcyny), zwiększał gęstość i wytrzymałość kości [9]. Estetrol może zatem okazać się interesującą alternatywą dla standardowej terapii hormonalnej (HT), szczególnie w zmniejszaniu suchości pochwy i objawów naczynioruchowych, a także w zapobieganiu osteoporozie u kobiet we wczesnej fazie menopauzy. Być może estetrol będzie w mniejszym stopniu niż etynyloestradiol wywoływać działania niepożądane, takie jak uszkodzenie wątroby, zakrzepica żylna czy kamica pęcherzyka żółciowego. Niewykluczone też, że E4 stosowany jako HT odegra rolę w zapobieganiu rakowi sutka.
Estetrol w leczeniu wrażliwego na estrogeny raka sutka
W badaniu na zwierzętach (szczury) wykazano, że estetrol redukował liczbę i rozmiar guzów sutka zarówno w prewencji, jak i podczas leczenia osobników, u których indukowano nowotwór za pomocą dimetylobenzoantracenu (DMBA). Estetrol był porównywalny pod względem skuteczności z tamoksifenem lub owariektomią [10]. W badaniu in vitro na komórkach raka sutka linii MCF-7 estetrol w przeciwieństwie do estradiolu zmniejszał proliferację komórek nowotworowych [11]. Dane te wskazują na potencjalne znaczenie E4 jako SERM w prewencji i leczeniu raka sutka zarówno u kobiet przed menopauzą, u których obserwuje się duże stężenia estrogenów, jak i kobiet po menopauzie, u których komórki guza uzyskują potrzebne do wzrostu estrogeny z krążących w krwiobiegu prekursorów. Obecnie trwa prospektywne badanie fazy II z kontrolą placebo z udziałem kobiet we wczesnym stadium raka sutka. Badacze ocenią wpływ podawania E4 na markery proliferacji i apoptozy [8].
Estetrol jako składnik estrogenowy antykoncepcji hormonalnej
Etynyloestradiol (EE) jest składnikiem złożonej hormonalnej antykoncepcji. Mimo akceptowalnego bezpieczeństwa jego stosowania, EE obarczony jest rzadkimi lecz niebezpiecznymi działaniami niepożądanymi – zwiększa ryzyko zawału serca, udaru mózgu, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponadto stosowanie EE wiąże się z ryzykiem kamicy pęcherzyka żółciowego i może być przyczyną nieprzyjemnych objawów subiektywnych, np. zaburzeń nastroju czy tkliwości sutków. Z tego powodu trwają poszukiwania nowego składnika estrogenowego (E) antykoncepcji hormonalnej. Potencjalnym kandydatem jest właśnie estetrol. Na modelu zwierzęcym (szczury) wykazano, że skutecznie hamuje on owulację w stopniu zależnym od dawki. W badaniu tym siła działania E4 była 18 razy mniejsza niż EE [12]. Obecnie trwają prace kliniczne z udziałem kobiet przyjmujących E4 w połączeniu z progesteronem lub dezogestrelem. W przytaczanym wcześniej badaniu nad farmakokinetyką E4 z udziałem zdrowych kobiet udowodniono zdolność tego hormonu do długotrwałego hamowania wydzielania gonadotropin [6]. Konieczne są kolejne badania w celu ustalenia skuteczności antykoncepcyjnej oraz bezpieczeństwa preparatów zawierających E4. Być może preparaty takie zmniejszą częstość występowania objawów subiektywnych oraz ograniczą ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych i wątrobowych antykoncepcji hormonalnej.
Podsumowanie
Estetrol jest hormonem produkowanym przez wątrobę płodu. Odkryty ponad 40 lat temu, początkowo badany jako marker stanu płodu i ciąży wysokiego ryzyka, został zapomniany, gdyż nie spełniał pokładanych w nim nadziei. W ostatnich latach estetrol przeżywa renesans. Prowadzone są badania nad jego zastosowaniem w zmniejszaniu objawów wypadowych menopauzy, profilaktyce osteoporozy, prewencji i leczeniu raka sutka oraz jako składnika E antykoncepcji hormonalnej. Wstępne wyniki testów in vitro, badań na zwierzętach oraz prób klinicznych fazy II są zachęcające. Jednoznaczne określenie przydatności estetrolu wymaga potwierdzenia w kolejnych badaniach.
Piśmiennictwo
1. Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ. Estetrol: A unique steroid in human pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol 2008; 110: 138-43.
2. Coelingh Bennink HJ, Bunschoten HP, Boerrigter P, Holinka CF. Estetrol, the forgotten human steroid. Gynecol Endocrinol 2004; 18: 75.
3. Tulchinsky D, Frigoletto FD Jr, Ryan KJ, Fishman J. Plasma estetrol as an index of fetal well-being. J Clin Endocrinol Metab 1975; 40: 560-7.
4. Holinka CF, Gurpide E. In vivo effects of estetrol on the immature rat uterus. Biol Reprod 1979; 20: 242-6.
5. Heegaard AM, Holinka CF, Kenemans P, Coelingh Bennink HJ. Estrogenic uterovaginal effects of oral estetrol in the modified Allen-Doisy test. Climacteric 2008; 11 Suppl 1: 22-8.
6. Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ. First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women. Climacteric 2008; 11 Suppl 1: 31-40.
7. Holinka CF, Brincat M, Coelingh Bennink HJ. Preventive effect of oral estetrol in a menopausal hot flush model. Climacteric 2008; 11 Suppl 1: 15-21.
8. Estetrol: A fetal SERM. Symposium of the 12th World Congress on the Menopause. 2008 Madrid, Spain.
9. Coelingh Bennink HJ, Heegaard AM, Visser M, et al. Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model. Climacteric 2008; 11 Suppl 1: 2-14.
10. Coelingh Bennink HJT, Singer C, Simoncini T, et al. Estetrol, a pregnancy-specific human steroid, prevents and suppresses mammary tumor growth in a rat model. Climacteric 2008; 11 (Suppl 1): 29.
11. Seeger H, Deuringer FU, Wallwiener D, Mueck AO. Breast cancer risk during HRT: influence of estradiol metabolites on breast cancer and endothelial cell proliferation. Maturitas 2004, 49: 235-40.
12. Coelingh Bennink HJ, Skouby S, Bouchard P, Holinka CF. Ovulation inhibition by estetrol in an in vivo model. Contraception 2008, 77: 186-190.
