Etiology, symptomatology and diagnosis of allergic rhinitis

Etiopatogeneza

U podstaw objawów alergicznego nieżytu nosa (ANN) leżą mechanizmy ostrego i przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa [1, 2]. Ostre zapalenie jest inicjowane przez kontakt błony śluzowej nosa z uczulającym alergenem (antygenem). Antygen prezentowany jest limfocytom Th2 przez komórkę dendrytyczną (dendritic cells – DC), będącą najefektywniejszą komórką prezentującą antygen (APC) [3]. W następstwie chory ma objawy zależne od histaminy i innych mediatorów preformowanych oraz mediatorów syntetyzowanych de novo, takie jak: świąd nosa, napadowe kichanie czy wodnisty wyciek z nosa [4]. Te symptomy pojawiają się po kilku minutach od kontaktu z uczulającym alergenem i zależą głównie od histaminy (tzw. objawy histaminozależne) [5]. Lipidowe mediatory syntetyzowane de novo (prostaglandyny i leukotrieny LTC4, LTD4) oraz substancja P czy interleukiny 4 i 5 (IL-4 i IL-5) odpowiadają za pojawienie się obrzęku błony śluzowej nosa, który jest przyczyną blokady przewodów nosowych pojawiającej się w 10–15 minut po rozpoczęciu reakcji [6]. Niektóre alergeny, np. alergeny roztoczy kurzu domowego, dzięki właściwościom proteolitycznym mogą bezpośrednio aktywować komórki (bez udziału immunoglobuliny E – IgE) [7]. W wyniku dalszych, złożonych mechanizmów zapalnych dochodzi do produkcji IgE oraz mediatorów odpowiedzialnych za mobilizację eozynofilów do miejsca toczącego się procesu zapalnego. W ten sposób rozpoczyna się przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa przebiegające według reakcji immunologicznej typu IVc (tzw. zapalenie eozynofilowe) [6, 8]. Wydzielane przez eozynofile toksyczne białka MBP i ECP oraz wolne rodniki tlenowe niszczą komórki epitelialne błony podstawnej oraz podrażniają zakończenia komórek nerwowych, które odpowiadają za napięcie naczyń krwionośnych. W efekcie prowadzi to do obrzęku błony śluzowej nosa, a co za tym idzie – przewlekłej blokady przewodów nosowych, a po pewnym czasie do nadreaktywności błony

śluzowej nosa i utraty powonienia [5]. Podstawowe mechanizmy prowadzące do powstania objawów ANN przestawiono na rycinie 1.

Najważniejszymi alergenami wywołującymi ANN w Polsce są: pyłki traw lub zbóż, drzew (brzoza, olcha, leszczyna), krzewów lub chwastów (bylica), roztocza, pleśnie i sierści zwierząt domowych [10]. Alergeny pokarmowe rzadko wywołują ANN pomimo istnienia alergii pokarmowej u osób z tym schorzeniem [11]. Należy rozważać możliwość zaostrzania się objawów ANN u dzieci, przede wszystkim w wieku niemowlęcym i przedszkolnym, wyjątkowo u młodzieży i dorosłych [12]. O mechanizmie indukcji objawów ANN trzeba myśleć u części dzieci z głównym objawem ANN w postaci zatkania nosa i obecności krzyżowej alergii na niektóre alergeny wziewne. Będą to głównie alergeny pokarmowe zaliczane do II klasy (ciepłochwiejne i podatne na degradację enzymatyczną), takie jak: proteiny z grupy II i grupy III oraz Bet V1, BetV2 [13]. Innymi alergenami pokarmowymi łączonymi z ANN są m.in.: białka jaja, mleka krowiego, selera, orzechów i soi [14].

Symptomatologia i przebieg

Pierwsze objawy ANN mogą się pojawić już w okresie niemowlęcym, a u większości chorych (około 80%) występują w pierwszych 20 latach życia [15]. Dane z badań retrospektywnych wskazują, że u około 20% chorych na ANN objawy rozwijają się w pierwszych 3 latach życia, a w wieku 6 lat symptomy ANN ma blisko 40% osób z tą chorobą [16]. U pozostałych chorych pierwsze objawy ANN występują w wieku szkolnym, ze szczytem zachorowań pod koniec pierwszej i na początku drugiej dekady życia [17].

Czas pojawienia się pierwszych objawów ANN u dzieci zależy m.in. od siły obciążenia genetycznego [18, 19]. Dzieci z obciążającym wywiadem atopowym ze strony obu rodziców mają objawy znacznie częściej niż dzieci nieobciążone takim wywiadem i już w wieku kilku lat, natomiast dzieci z atopią u jednego rodzica chorują na ANN rzadziej, a pierwsze objawy występują u nich później niż u rówieśników obiążonych atopią ze strony obu rodziców.

W tabeli 1. przedstawiono ryzyko rozwoju różnych chorób alergicznych u dziecka w zależności od rodzaju choroby alergicznej u rodziców [20].

Wyniki z niedawno opublikowanego niemieckiego badania MAS (The Multi-Center Allergy Study) wskazują, że w wieku 13 lat prawie połowa dzieci rodziców alergicznych miała objawy ANN [21]. Wśród dzieci rodziców bez chorób alergicznych jedynie około 25% wykazywało cechy tego schorzenia.

Ponieważ uczulenie na aeroalergeny z reguły rozpoczyna się po 6. miesiącu życia (choć u coraz większego odsetka dzieci z atopią można stwierdzić obecność

asIgE na powszechnie występujące alergeny wziewne już po 3. miesiącu życia) [22], to oczywista jest niska prewalencja ANN w pierwszym półroczu życia [23]. Częstość występowania ANN w poszczególnych grupach wiekowych u dzieci zwiększa się wraz z wiekiem.

U dzieci chorych na astmę należy się liczyć z wcześ­niejszym pojawieniem się objawów ANN niż u dzieci bez tej choroby [24]. Obecnie w Polsce obserwuje się zmianę w naturalnym przebiegu ANN polegającą na obniżaniu się wieku wystąpienia pierwszych objawów ANN – cechy choroby pojawiają się u większej liczby dzieci już w 1.–3. roku życia niż przed kilkunastoma laty.

Symptomatologia ANN znacznie różni się między dziećmi w wieku 0–3 lat a dziećmi starszymi i osobami dorosłymi. U niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym choroba przebiega z reguły skąpoobjawowo, a objawy ANN są u nich mniej specyficzne w porównaniu z dziećmi starszymi i osobami dorosłymi [25]. Dzieje się tak ze względu na niewykształcone w pełni struktury nosa, mechanizmy odruchowe oraz krótki czas choroby. Często jedynym objawem w tym wieku jest wyciek z nosa, przewlekłe zatkanie nosa lub nawrotowy nieżyt nosa z wodnisto-śluzową wydzieliną [23]. Należy jednak pamiętać, że zatkanie nosa jako pojedynczy objaw jest bardzo rzadko skojarzony z alergią [26], dlatego też w tych przypadkach wymagana jest szczególnie staranna diagnostyka różnicowa prowadzona we współpracy z laryngologiem dziecięcym.

W tabeli 2. zestwiono częstość występowania objawów ANN u małych dzieci (1–3 lat) [23]. Ponad 95% chorych na ANN w wieku szkolnym i starszych ma co najmniej 2 typowe objawy [27]. Rzadkim objawem u dzieci w wieku przedszkolnym i młodszych jest napadowe kichanie seriami, co z kolei jest znamienne dla znacznej części dzieci starszych i dorosłych z ANN, szczególnie chorych na ANNs [16]. Część autorów dzieli objawy ANN na tzw. duże oraz mniejsze [28]. Do tych pierwszych zalicza się 4 klasyczne objawy: wodnisty wyciek z nosa, kichanie, świąd nosa i zatkanie nosa; objawami mniejszymi natomiast są: bóle głowy, zaburzenia węchu, objawy oczne, chrapanie, zatykanie uszu i inne.

W tabeli 3. przedstawiono objawy ANN typowe dla dorosłych i dzieci starszych oraz objawy i „stygmaty” typowe dla dzieci młodszych.

Choć występowanie i intensywność poszczególnych objawów ANN u chorych są bardzo zróżnicowane, to można w praktyce (wśród dzieci powyżej 5. roku życia) wyróżnić 3 grupy chorych: z przeważającym objawem zatkania nosa (często ANNc), z głównym objawem w postaci napadowego, seryjnego kichania oraz z dominującym wodnistym wyciekiem z nosa (często ANNs) [29]. Różnice w obrazie klinicznym między tzw. kichaczami (chorzy z głównym objawem seryjnego kichania i wycieku z nosa) oraz tzw. zatykaczami (chorzy z przeważającym objawem zatkania nosa) przedstawiono w tabeli 4. [29, 30].

Naturalny przebieg ANN w dzieciństwie najlepiej opisuje pierwsze i na razie jedyne w Europie kohortowe badanie prospektywne przeprowadzone w Niemczech [21]. Trzynastoletnia obserwacja dzieci z rodzin atopowych i nieatopowych, począwszy od urodzenia do 13. roku życia, wykazała, że ciężkość ANN zwiększa się wraz z wiekiem dzieci i to zarówno wśród dzieci z obciążającym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób atopowych, jak i dzieci bez takiego obciążenia. Znaczny odsetek dzieci (50–70% – w zależności od rocznika) w wieku powyżej 8 lat wykazywał cechy przewlekłego ciężkiego ANN (z zaburzeniem snu i/lub opuszczaniem zajęć szkolnych), a ANN okresowy częściej występował w grupie dzieci 3–6-let­nich niż starszych, gdzie przeważał ANN przewlekły.

Diagnostyka

Rozpoznanie ANN można ustalić, gdy spełnione są następujące kryteria:

1) zidentyfikowano alergen (wywiad, badania alergologiczne),

2) ustalono związek przyczynowy między narażeniem na ten alergen a wystąpieniem objawów klinicznych choroby (wywiad, obserwacja),

3) potwierdzono udział mechanizmów immunologicznych (najczęściej IgE-zależnych) w patogenezie choroby (badania alergologiczne) [26].

Podstawą rozpoznania jest więc dobrze zebrany wywiad (osobowy, rodzinny, chorobowy i alergologiczny), szczegółowe badanie fizykalne (badanie fizykalne nosa, gardła, okolicy podoczodołowej, rynoskopia i otoskopia) oraz właściwie dobrane badania pomocnicze.

Wywiad

U małych dzieci czasem trudno jest uzyskać wiarygodne dane dotyczące objawów ANN ze względu na trudności w nazwaniu dolegliwości przez dziecko lub błędną ocenę rodziców. Z kolei młodzież często lekceważy objawy i nie akceptuje choroby. Inną przyczyną nierozpoznania ANN, zwłaszcza u dzieci, okazuje się błędne rozpoznawanie nawracających zakażeń górnych dróg oddechowych zamiast ANN [15].

Bardzo ważny jest wywiad rodzinny w kierunku występowania chorób alergicznych u najbliższych członków rodziny (rodzice, rodzeństwo). Należy szczegółowo okreś­lić początek obecnej choroby, jej przebieg, charakter do­leg­liwości i związek ze schorzeniami towarzyszącymi, takimi jak: przewlekłe zapalenie oskrzeli, wysypki i zmiany skórne różnego typu (zwykle swędzące), obrzęki (okresowe, napadowe), uporczywy świąd skóry i/lub błon śluzowych, świąd podniebienia, bóle brzucha, biegunki (okresowe, napadowe), zasłabnięcia lub utraty przytomności po użądleniu owadów, bóle głowy, chrapanie i zaburzenia snu oraz senność podczas dnia, która może być następstwem ANN [31]. W wywiadzie należy uwzględnić pytanie o występowanie upośledzenia węchu [32].

Kaszel, szczególnie nawrotowy lub przewlekły, suchy, często napadowy, występujący w pierwszej fazie snu lub nocy może wskazywać na przewlekły nieżyt nosa (w tym ANN), choć często jest objawem zapalenia zatok przynosowych (zwłaszcza u dzieci). Wywiad powinien zawierać pytania o częstość, nasilenie, czas trwania, charakter i sezonowość objawów. Następnie trzeba ustalić wpływ objawów chorobowych na naukę lub pracę, sposób spędzania wolnego czasu i uprawiane hobby (jakość życia chorego), ocenić odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie farmakologiczne i/lub immunoterapię swoistą, biorąc pod uwagę skuteczność i działania niepożądane leczenia.

Należy pamiętać, że w każdym przypadku kataru trwającego powyżej 2 tygodni trzeba rozważyć alergiczną przyczynę dolegliwości [26]. W procesie rozpoznania ANN ważna jest powtarzalność objawów w określonych sytuacjach po kontakcie z podejrzanym alergenem.

Badanie fizykalne

W badaniu przedmiotowym nosa należy ocenić: anatomiczną strukturę nosa, kolor błony śluzowej, ilość i właściwości śluzu [33]. Badanie fizykalne obejmuje ponadto ocenę toru oddychania: spokojne czy utrudnione, odbywające się przez usta czy przez nos. W badaniu nosa zewnętrznego ocenia się jego położenie – ustawienie w linii środkowej, symetrię nosa oraz skrzywienie grzbietu nosa. Należy także ocenić właściwości skóry nosa, takie jak: jędrność, twardość, przebarwienia, obecność obrzęków zapalnych i bolesność przy dotyku. Zwraca się uwagę na obecność obrzęku i sinicy wokół oczu, łzawienia, cieni alergicznych pod oczami (tzw. podkrążone oczy), fałdów Denniego i Morgana (dodatkowe fałdy skórne w obrębie powiek dolnych – wtórne do nawracającego obrzęku spojówek) oraz cechy zapalenia spojówek. W trakcie rynoskopii przedniej ocenia się szczegółowo [33]:

• anatomiczne struktury nosa – położenie przegrody nosa i ewentualne jej zniekształcenia (skrzywienie, listwa, owrzodzenia, perforacje), obecność nieprawidłowej tkanki (polipy, torbiel, guz) lub ciała obcego (np. pestki, fragmenty zabawek), zaleganie ciała obcego w nosie, które może się objawiać jednostronną niedrożnością nosa i/lub trąbki słuchowej, wyciekiem patologicznej wydzieliny z jamy nosa;

• ilość i właściwości śluzu – obecność wydzieliny, jej barwę, charakter (ropna, śluzowa, wodnista), obrzęk małżowin nosowych, ich wielkość;

• kolor błony śluzowej, stan błony śluzowej małżowin nosowych i przegrody nosa, jej wygląd, barwę, wilgotność, zmiany zanikowe, obrzęk i strupy.

Charakterystyczne obrazy błony śluzowej w schorzeniach nosa zestawiono w tabeli 5. [33].

W trakcie rynoskopii tylnej ocenia się: nozdrza tylne (drożność, szerokość, obecność guzów, polipów, wydzieliny), tylne końce małżowin nosowych dolnych i środ­kowych, tylną część przegrody nosa, ujścia trąbek słuchowych oraz zachyłków Rosenmüllera, obecność powiększonego migdałka gardłowego u dzieci i ewen­tualne zwężenie części nosowej gardła, wilgotność i barwę błony śluzowej części nosowej gardła i tylnej części jam nosa [33].

Badania dodatkowe

Badania dodatkowe można podzielić na alergiczne i pozostałe. Te pierwsze wykonuje się w celu potwierdzenia IgE-zależnego mechanizmu ANN. W każdym przypadku niezbędne jest wykonanie alergicznych testów skórnych (ATS) z baterią podstawowych alergenów wziewnych [15]. Należy pamiętać, że dodatnie wyniki ATS z pyłkami roślin wiatropylnych mogą się pojawić dopiero po dwóch sezonach ekspozycji na pyłki. Innym ważnym badaniem, które należy wykonać przy braku zgodności między wywiadem a wynikami ATS, jest oznaczenie poziomu alergenowo swoistych IgE (asIgE) we krwi i/lub test prowokacji nosowej z alergenem [34, 35]. Test ten ma szczególne znaczenie w diagnostyce niektórych postaci ANN przewlekłego, np. przy podejrzeniu o tzw. lokalny alergiczny nieżyt nosa, oraz przy kwalifikowaniu niektórych chorych do immunoterapii alergenowej [36]. W tym miejscu należy wyraźnie podkreślić, że oznaczanie poziomu całkowitego stężenia IgE (tIgE) w surowicy nie ma znaczenia w diagnostyce ANN [26]. Inne testy alergiczne (testy skórne płatkowe, cytometryczna ocena uczulonych limfocytów i inne) mają znikome zastosowanie w diag­nostyce typowych postaci ANN [15].

Inne badania pomocnicze są potrzebne w diagnostyce różnicowej oraz w wybranych przypadkach chorych na ANN [33]. Najczęściej wykonuje się: badanie wydzieliny z nosa (cytologia), bakteriologiczne (wymaz spod małżowiny nosowej środkowej), ocenę czynności rzęsek, przepływu powietrza przez nos i oporów nosa (rynomanometria przednia i tylna, rynometria akustyczna), badanie węchu, badania obrazowe nosa i zatok przynosowych (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny).

Podsumowanie

U podstaw objawów ANN leżą mechanizmy ostrego i przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa. Pierwsze objawy ANN mogą się pojawić już w okresie niemowlęcym, a u większości chorych na ANN (około 80%) objawy występują w pierwszych 20 latach życia. Predyspozycja genetyczna jest najważniejszym czynnikiem warunkującym rozwój i przebieg ANN. Symptomatologia choroby znacznie różni się między dziećmi w wieku 0–3 lat a dziećmi starszymi i osobami dorosłymi. U niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym choroba przebiega z reguły skąpoobjawowo, a objawy ANN są u nich mniej specyficzne w porównaniu z dziećmi starszymi i osobami dorosłymi. Do typowych objawów ANN zalicza się: wyciek wodnisty z nosa, kichanie, świąd i zatkanie nosa. U dzieci mogą wystąpić inne objawy i stygmaty choroby alergicznej: sine cienie pod oczami, „salut” alergiczny, fałdy Denniego i Morgana, poprzeczna bruzda na nosie, grymasy twarzy („tiki”), oddychanie ustami i zaburzenia ortodontyczne. Rozpoznanie ANN ustala się, jeśli zidentyfikowano rodzaj alergenu (wywiad, badania alergologiczne), ustalono związek przyczynowy między narażeniem na ten alergen a wystąpieniem objawów klinicznych choroby (wywiad, obserwacja) oraz potwierdzono udział mechanizmów immunologicznych (najczęściej mechanizm IgE-zależny) w patogenezie choroby (badania alergologiczne).

Piśmiennictwo

 1. Naclerio RM. Allergic rhinitis. N Engl J Med 1991; 325: 860-9.

 2. Dykewicz MS, Hamilos DL. Rhinitis and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: S103-15.

 3. Bush RK. Etiopathogenesis and management of perennial allergic rhinitis: a state-of-the-art review. Treat Respir Med 2004; 3: 45-57.

 4. Durham SR. Mechanisms of mucosal inflammation in the nose and lungs. Clin Exp Allergy 1998; 28 (Suppl 2): 11-6.

 5. Pawankar R, Mori S, Ozu C, et al. Overview on the pathomechanisms of allergic rhinitis. Asia Pac Allergy 2011; 1: 157-67.

 6. Rosenwasser LJ. Current understanding of the pathophysiology of allergic rhinitis. Immunol Allergy Clin North Am 2011; 31: 433-9.

 7. King C, Brennan S, Thompson PJ. Dust mite proteolytic allergens induce cytokines release from cultured airway epithelium. J Immunol 1998; 161: 3645-51.

 8. Naclerio RM, Proud D, Togias AG, et al. Inflammatory mediators in late antigen-induced rhinitis. N Engl J Med 1985; 313: 65-70.

 9. Wolak-Sobiczewska L. Praca doktorska. Akademia Medyczna, Lublin, 2007.

10. Samoliński B. Epidemiologia alergii i astmy w Polsce – doniesienie wstępne badania ECAP. Terapia 2008; 4: 127-31.

11. James JM, Bernhisel-Broadbent J, Sampson HA, et al. Respiratory reactions provoked by double-blind food challenges in children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 59-64.

12. Breiteneder H, Mills EN. Molecular properties of food allergens. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 14-23.

13. Cingi C, Demirbas D, Songu M. Allergic rhinitis caused by food allergies. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010; 267: 1327-35.

14. Malik V, Ghosh S, Woolford TJ. Rhinitis due to food allergies: fact or fiction? J Laryngol Otol 2007; 121: 526-9.

15. Wallace DV, Dykewicz MS. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: S1-84.

16. Wright AL, Holberg CJ, Martinez FD. Epidemiology of physician-diagnosed allergic rhinitis in childhood. Pediatrics 1994; 94: 895-901.

17. Huurre TM, Aro HM, Jaakkola JJ. Incidence and prevalence of asthma and allergic rhinitis: a cohort study of Finnish adolescents. J Asthma 2004; 41: 311-7.

18. Smith JM. A five-year prospective survey of rural children with asthma and hay fever. J Allergy 1971; 47: 23-30.

19. Fougard T. Allergy and allergy-like symptoms in 1,050 medical students. Allergy 1991; 46: 20-6.

20. Dold S, Wjst M, von Mutius E, et al. Genetic risk for asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis. Arch Dis Child 1992; 67: 1018-22.

21. Keil T, Bockelbrink A, Reich A, et al. The natural history of allergic rhinitis in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21: 962-9.

22. De Benedictis FM, Franceschini F, Hill D, et al. The allergic sensitization in infants with atopic eczema from different countries. Allergy 2009; 64: 295-303.

23. Herr M, Clarisse B, Nikasinovic L, et al. Does allergic rhinitis exist in infancy? Findings from the PARIS birth cohort. Allergy 2011; 66: 214-21.

24. Masuda S, Fujisawa T, Katsumata H, et al. High prevalence and young onset of allergic rhinitis in children with bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 517-22.

25. Dykiewicz MS, Fineman S, Skoner DP, et al. Diagnosis and management of rhinitis: complete quidelines of the Join Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 82: 478-518.

26. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 (Suppl 86): 8-160.

27. Canonica GW, Bousquet J, Mullol J, et al. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy 2007; 62 (Suppl 85): 17-25.

28. Caruso G, Damiani V, Salerni L, et al. Atopy: pediatric ENT manifestations in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2009; 73: 19-25.

29. International Rhinitis Management Working Group. International Consensus Report on the Diagnosis and management of Rhinitis. Allergy 1994; 49: 1-34.

30. Binder E, Holopainen E, Malmberg H, et al. Anamnestic data in allergic rhinitis. Allergy 1982; 37: 389-96.

31. Craig TJ, Teets S, Lehman EB, et al. Nasal congestion secondary to allergic rhinitis as a cause of sleep disturbance and daytime fatigue and the response to topical nasal corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 633-7.

32. Apter AJ, Mott AE, Cain WS, et al. Olfactory loss and allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 670-80.

33. Zielnik-Jurkiewicz B, Krzych-Falta E, Samoliński B. Diagnostyka alergicznego nieżytu nosa. W: Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Emeryk A (red.). Termedia, Poznań 2011; 69-90.

34. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl): 147-334.

35. Małolepszy J, Mędrala W, Kuna P i wsp. Oznaczanie całkowitego stężenia IgE i alergenowo-swoistych IgE w surowicy.

W: Standardy w alergologii. Część I. The UCB Institute of Allergy, Belgium 2003; 29-36.

36. Litvyakova LKI, Baraniuk JN. Nasal provocation testing: a review. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 355-65.