Evaluation of early and late post-radiation reactions in patients with advanced cervical cancer treated with radiotherapy

Wstęp
Radioterapia odgrywa istotną rolę w leczeniu samodzielnym zaawansowanego raka szyjki macicy. Obecnie standardem postępowania w tych przypadkach jest leczenie skojarzone z chemioterapią, zazwyczaj podawaną raz w tygodniu. Napromienianie miednicy mniejszej wiąże się z objęciem w obszarze PTV (planning target volume) szeregu struktur i narządów, w tym jelit i pęcherza moczowego. W narządach tych, nazywanych „krytycznymi”, obserwuje się zarówno wczesne, jak i późne odczyny popromienne wynikające z uszkadzającego działania promieniowania jonizującego. W przypadkach leczenia skojarzonego z chemioterapią może dochodzić do intensyfikacji odczynów poprzez synergiczne działanie uszkadzające radio- i chemioterapii nie tylko na komórki nowotworowe, ale i na tkanki zdrowe. Dlatego interesujące jest podjęcie badania dotyczącego działania zarówno samodzielnej radioterapii, jak i radiochemioterapii.
Celem pracy była analiza odczynów popromiennych wczesnych i późnych w różnorodnej grupie chorych otrzymujących samodzielną radioterapię lub radiochemioterapię.

Materiał i metody
Badaniem objęto 90 kobiet z rozpoznaniem raka szyjki macicy w stopniu IIB i IIIB wg FIGO otrzymujących radioterapię radykalną (radioterapię/radiochemioterapię). Wszystkie analizowane pacjentki otrzymały zarówno teleradioterapię (EBRT), jak i brachyterapię (BRT). Wśród nich 29 chorych otrzymało wyłącznie radioterapię (RT), pozostałe 61 pacjentek poddano radiochemioterapii (RCHT) – podawano im cisplatynę w dawce 40 mg/m² raz w tygodniu w trakcie napromieniania.
Chore otrzymujące wyłącznie radioterapię były istotnie starsze. Nie zostały one jednak zakwalifikowane do leczenia skojarzonego tylko z powodu podeszłego wieku, ale również złego stanu ogólnego, chorób towarzyszących i niewydolności nerek, wynikającej z wodonercza w przebiegu zaawansowania choroby podstawowej.
Teleradioterapia konformalna była prowadzona przy zastosowaniu czterech wiązek skrzyżowanych i osłon z kolimatora wielolistkowego. Kliniczny obszar napromieniania (clinical target volume – CTV) obejmował guz szyjki macicy wraz z trzonem, sklepieniami i ścianami pochwy, przymacicza oraz węzły chłonne miednicy mniejszej. Dawka frakcyjna wynosiła 1,8 Gy, podawano ją 5 razy w tygodniu. W obszarze zwiększonej dawki z brachyterapii LDR (BRT LDR) zastosowano osłonę centralną w trakcie teleradioterapii, zakładając wg zaleceń ICRU dawkę 85 Gy na punkt A. Prawidłowość teleradioterapii oceniono na podstawie zdjęć portalowych oraz dozymetrii in vivo. W przypadku brachyterapii obliczono dawki fizyczne i równoważne biologicznie (EQD2).
Średnia dawka z EBRT w tej grupie chorych wynosiła 48,2 Gy (w przedziale 12,6-54 Gy); średnia dawka w BRT LDR wyniosła 44 Gy (20–60 Gy). W grupie leczonych BRT HDR chore otrzymały dawkę 28 Gy w 4 frakcjach oraz z teleradioterapii dawkę całkowitą 45 Gy/T z całego pola; w stopniu IIIB dawkę na przymacicza z teleterapii podwyższano do 50,4 Gy/T.
Obserwację pacjentek prowadzono prospektywnie w trakcie leczenia (ocenę przeprowadzono raz w tygodniu) oraz w trakcie badań kontrolnych w okresie 2 lat po zakończeniu leczenia. Analizowano stan ogólny, wyniki badań laboratoryjnych, w tym hematologiczne, oraz występujące odczyny popromienne ze strony jelit i układu moczowego. Analiza dotyczyła przebiegu leczenia promieniami, w tym przerwy w napromienianiu. Przebieg radioterapii oceniano na podstawie dokumentacji medycznej oraz karty napromieniania. Przeanalizowano odczyny wczesne oraz późne (występujące powyżej 90 dni od zakończenia radioterapii) w okresie 2-letniej obserwacji po zakończeniu leczenia. Dla potrzeb realizacji celów pracy – oceny odczynów popromiennych – użyto skali EORTC/RTOG (tab. 1.–2.). W dalszej analizie odczyny w stopniu 1. i 2. były oceniane wspólnie jako łagodne, odczyny w stopniu 3. i 4. jako odczyny ciężkie.
Wyniki analizowano przy zastosowaniu skali c2, testów Fishera-Freemana-Haltona, U Manna-Whitneya oraz dwustronnego Fishera.

Wyniki
Analiza całej grupy
Analizując grupę chorych, stwierdzono, że pacjentki otrzymujące samodzielną radioterapię były starsze niż chore otrzymujące radiochemioterapię, co okazało się istotne statystycznie (p < 0,010). Średnia wieku chorych otrzymujących RT wynosiła 64,6 ±11,3 roku, natomiast chorych otrzymujących RCHT 51,6 ±8,5 roku.
Odczyny wczesne stwierdzono u 46,6% ogółu pacjentek, odczyny późne u 23,3% chorych. Więcej odczynów zarówno wczesnych, jak i późnych obserwowano ze strony przewodu pokarmowego niż układu moczowego (p < 0,004).
Wystąpienie odczynów wiązało się z wydłużeniem całkowitego czasu leczenia w wyniku zastosowania przerw w napromienianiu, w tym dłuższych niż 7 dni. Dotyczyło to przede wszystkim chorych starszych. Porównując chore otrzymujące RT i RCHT wykazano, że przerwy w napromienianiu występowały częściej u chorych otrzymujących samodzielną radioterapią niż u pacjentek poddanych radiochemioterapii (48,2% – RT, 24,6% – RCHT). Analizując przerwy dłuższe niż 7 dni, stwierdzono, że przerwy te przeważały również u chorych otrzymujących RT (27,6% – RT, 13,1% – RCHT) – w grupie otrzymującej RT najdłuższa przerwa wynosiła 13 dni, w grupie otrzymującej RCHT 11 dni.

Ocena odczynów popromiennych wczesnych
W grupie chorych otrzymujących wyłącznie radioterapię odsetek ostrych odczynów popromiennych był wyższy niż u chorych otrzymujących radiochemioterapię (86,2% – RT, 59% – RCHT). Analizę odczynów popromiennych ze strony przewodu pokarmowego i układu moczowego przedstawiono w tabelach 3. i 4.
Więcej odczynów ze strony jelit zanotowano u chorych otrzymujących RT (65,5%) w porównaniu z chorymi poddanymi RCHT (37,7%). Procent odczynów ciężkich był jednak wyższy u chorych otrzymujących radiochemioterapię aniżeli radioterapię samodzielną (26,2 vs 24,1%).
Liczba odczynów występujących w pęcherzu moczowym była porównywalna w obu grupach (21,3% RCHT vs 20,7% RT). Odczyny ciężkie przeważały u chorych otrzymujących RT (10,34 vs 6,56%).

Ocena odczynów popromiennych późnych
Chore otrzymujące wyłącznie radioterapię miały wyższy odsetek odczynów popromiennych późnych aniżeli chore otrzymujące radiochemioterapię (31% RT vs 27,9% RCHT). Analizę odczynów popromiennych ze strony przewodu pokarmowego i układu moczowego w tej grupie chorych przedstawiono w tabelach 5. i 6.
Więcej odczynów ze strony jelit zanotowano u chorych otrzymujących RT (27,6%) w porównaniu z chorymi otrzymującymi RCHT (21,3%). Przeważały odczyny w stopniu 1 i 2, zwraca jednak uwagę wysoki odsetek odczynów ciężkich (wyłącznie w stopniu 3.) w grupie otrzymującej RT.
Liczba odczynów występujących w pęcherzu moczowym była wyższa u chorych otrzymujących radiochemioterapię (6,6% RCHT vs 3,5% RT). Odczynów ciężkich nie zaobserwowano.

Dyskusja
Stosując promieniowanie jonizujące do leczenia chorych na raka szyjki macicy, należy liczyć się z występowaniem reakcji popromiennych ze strony zdrowych tkanek i narządów objętych napromienianiem [1]. Głównym celem podjętej analizy była ocena tolerancji leczenia i czynników ryzyka wystąpienia odczynów popromiennych u chorych leczonych z powodu zaawansowanego raka szyjki macicy, w tym w leczeniu skojarzonym z chemioterapią (RCHT). Ogólna liczba odczynów wczesnych wśród badanych pacjentek wyniosła 46,6%, odczynów późnych 23,3%. Podobne wyniki, wskazujące na wyższy odsetek odczynów wczes-nych niż późnych, przedstawiono w wielu publikacjach analizujących odczyny u chorych leczonych radioterapią samodzielną [2–5].
Czynnikiem mogącym mieć wpływ na tolerancję leczenia jest wiek chorych, co podkreślili w swojej pracy Laciano i wsp. [6, 7]. Wykazali oni zależność pomiędzy cechą wieku i odczynów popromiennych – istotnie wyższy odsetek odczynów u chorych w wieku 40 i więcej lat. W przedstawionej w niniejszej pracy analizie wykazano istotnie statystyczną różnicę wieku chorych w obu podgrupach. U chorych starszych, które otrzymywały wyłącznie radioterapię, stwierdzono wyższy odsetek powikłań popromiennych. Wiek chorych wiązał się z również z niezakwalifikowaniem tych chorych do leczenia skojarzonego z chemioterapią.
Na uwagę zasługuje fakt, że u pacjentek otrzymujących wyłącznie radioterapię obserwowano wyższy odsetek powikłań zarówno wczesnych, jak i późnych w porównaniu z chorymi poddanymi radiochemioterapii. Uzyskane wyniki odbiegają od publikowanych w piśmiennictwie. W badaniu NCIC [8] nie stwierdzono różnic w występowaniu wczes-nych czy późnych odczynów popromiennych w obu grupach badanych: otrzymujących radiochemioterapię i wyłącznie radioterapię. Wyniki zaprezentowane w niniejszej pracy mogą być związane ze znacznym zaawansowaniem choroby u tych chorych i objawami niewydolności nerek oraz występowania w grupie kobiet otrzymujących wyłącznie radioterapię chorób towarzyszących związanych z wiekiem (co już na wstępie wykluczało zastosowanie u nich RCHT).
Wyższy odsetek chorych z wczesnym odczynem popromiennym otrzymujących wyłącznie radioterapię jest wynikiem większej liczby odczynów ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z chorymi otrzymującymi RCHT. Na uwagę zasługuje fakt, że odczyny ciężkie występowały jednak częściej u chorych otrzymujących RCHT, co może mieć związek ze wspólnym i synergicznym działaniem radioterapii i chemioterapii. Połączenie dwóch elementów toksycznych wpływa na podwyższenie odsetka odczynów. Zwracają na to również uwagę autorzy badania RTOG 90-01 [9]. Ten z jednej strony korzystny efekt w przypadku działania na komórki nowotworowe dotyczy też komórek zdrowych, w tym znajdujących się w obrębie jelit, co prowadzi do zwiększenia odczynów ciężkich w tym narządzie [5].
Analizując liczbę odczynów wczesnych ze strony pęcherza moczowego, nie uzyskano istotnych różnic w odsetku powikłań w obu grupach. Podobne wyniki przedstawiono w publikacjach z badania NCIC [8], RTOG 90-01 [9] oraz w metaanalizie Greena [10]. Autorzy niniejszej pracy zaobserwowali jednak więcej odczynów późnych u chorych otrzymujących RCHT niż u poddanych samodzielnej RT.

Piśmiennictwo
1. Maciejewski B, Withers HR, Taylor JM, Hliniak A. Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx. Part 2. Normal tissue responses: acute and late effects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 831-43.
2. Jereczek-Fossa B, Bodzio A, Jassem J. Factors determining acute normal tissue reactions during postoperative radiotherapy in endometrial cancer: analysis of 317 consecutive cases. Radiother Oncol 2003; 68: 33-9.
3. Serkies K, Kobierska A, Konopa K, Sawicki T, Jassem J. The feasibility study on continuous 7-day-a-week external beam irradiation in locally advanced cervical cancer: a report on acute toxicity.
Radiother Oncol 2001; 61: 197-202.
4. Weiss E, Hirnle P, Arnold-Bofinger H, Hess CF, Bamberg M. Therapeutic outcome and relation of acute and late side effects in the adjuvant radiotherapy of endometrial carcinoma stage I and II. Radiother Oncol 1999; 53: 37-44.
5. Kirwan JM, Symonds P, Green JA, Tierney J, Collingwood M, Williams CJ. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemioradiation for cervical cancer. Radiother Oncol 2003; 68: 217-26.
6. Lanciano RM, Martz K, Montana GS, Hanks GE. Influence of age, prior abdominal surgery, fraction size, and dose on complications after radiation therapy for squamous cell cancer of the uterine
cervix. A patterns of care study. Cancer 1992; 69: 2124-30.
7. Lanciano RM, Won M, Coia LR, Hanks GE. Pretreatment and treatment factors associated with improve outcome in squamous cell carcionoma of the uterin cervix: a final report of the 1973 and 1978 patterns of care studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20:
667-76.
8. Pearcey RG, Mahamed IG, Hanson J. Treatment of high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 341: 695-6.
9. Morris M, Eifel PJ, Grigsby PW, Levnback CH, Stevens E. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compered with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical. N Engl J Med 1999; 340: 1137-43.
10. Green JA, Gusberg SB, Guttman R, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M. Survival and recurrence after concomitant chemiotherapy and radiotherapy for cancer of uterin cervix; a systemic review and metaanalysis. Lancet 2001; 358: 781-6.