Evaluation of efficacy and toxicity of Interleukin 2 given subcutaneously in the treatment of disseminated renal cancer and malignant melanoma

WSTĘP


Interleukina 2 (IL-2) została po raz pierwszy opisana w 1976 r. przez Morgana i wsp., jako czynnik wzrostowy limfocytów T. Jest 133-aminokwasowym białkiem produkowanym przez aktywowane limfocyty T. W klinice znalazła zastosowanie jej rekombinowana postać (rIL-2), będąca nieglikolizowanym białkiem o aktywności biologicznej identycznej z IL-2 [1, 2]. Pierwsze wyniki badań klinicznych pojawiły się w 1985 r., kiedy to S.A. Rosenberg, w raporcie NCI opisał jej przeciwnowotworowy efekt u ludzi po adoptywnej immunoterapii wysokimi dawkami IL-2 i komórkami LAK [3]. Dokładny mechanizm działania IL-2 nie jest do końca wyjaśniony. Pod jej wpływem dochodzi do aktywacji i proliferacji cytotoksycznych limfocytów T, komórek NK i LAK, wzrostu aktywności makrofagów, wzrostu poziomu IFN, TNF, CSF, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10 oraz aktywacji proliferacji i różnicowania limfocytów B [4, 5]. Aktualnie IL-2 jest zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych i w krajach Europy Zachodniej do leczenia raka nerki. Trwają doświadczenia kliniczne nad jej rolą w leczeniu innych nowotworów, takich jak czerniak złośliwy, rak jelita grubego, rak pęcherza moczowego, rak jajnika, chłoniaki złośliwe, ostra białaczka szpikowa [5].



W raku nerki skuteczność IL-2 podawanej drogą dożylną sięga ok. 20 proc. obiektywnych remisji, a średni czas przeżycia wynosi 9–11 mies. [4, 6]. W czerniaku złośliwym obserwujemy ok. 13 proc. obiektywnych remisji, a średni czas przeżycia wynosi 6–11 mies. [5, 7]. Leczenie IL-2 podawaną drogą dożylną obarczone jest licznymi objawami ubocznymi. Śmiertelność zależna od leczenia sięga 4 proc. Poważne objawy uboczne, rzędu G3–4, związane są głównie z zespołem przesączania i dotyczą:

· układu sercowo-naczyniowego (spadek ciśnienia krwi, komorowe zaburzenia rytmu serca, zatrzymanie akcji serca, objawy niedokrwienia mięśnia sercowego) w 15–70 proc.,

· układu oddechowego (duszność, obrzęk płuc) w 2–20 proc.,

· układu moczowego (wzrost poziomu mocznika, kreatyniny, oliguria, anuria) w 5–40 proc.,

· układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, krwawienia) w 20 proc.,

· ośrodkowego układu nerwowego (urojenia, halucynacje, apatia, zaburzania snu, brak łaknienia, osłabienie, śpiączka) w 5–25 proc.,

· skóry i błon śluzowych (rumień, stany zapalne) w 2–5 proc.,

· układu krwiotwórczego (anemia, leukopenia, eozynofilia, limfopenia, trombocytopenia) w 3–20 proc.,

· wątroby (wzrost poziomu bilirubiny, ASPAT, ALAT) w 5–15 proc.,

· objawów paragrypowych (gorączka, dreszcze, bóle mięśniowe) w 5–20 proc.,

· ogólnego osłabienia w 5 proc. [4].



Obecnie kontrowersje dotyczą głównie dawki, drogi i czasu podawania leku oraz sekwencji kojarzenia z chemioterapią.



CEL PRACY


Celem pracy jest ocena toksyczności i skuteczności immunoterapii IL-2 w rozsianym raku nerki oraz chemioimmunoterapii (cisplatyna + lomustyna + dakarbazyna + IL-2) w rozsianym czerniaku złośliwym przy podskórnej drodze podawania IL-2.



MATERIAŁ I METODA


Od 1.01.1998 r. do 31.06.1999 r. w Klinice Chemioterapii Centrum Onkologii, oddział w Krakowie, leczeniu IL-2 poddano 30 chorych na rozsianego raka nerki i czerniaka złośliwego. Charakterystykę kliniczną obu grup chorych przedstawiono w tab. 1. i 2.



Początkowo u 5 chorych stosowano IL-2 zgodnie z powszechnie przyjętym w Europie schematem, tzn.:

· indukcja 18 mln/m, dożylny wlew ciągły w dniach 1–5; 2–6 dni przerwy; ponownie 18 mln/m, dożylny wlew ciągły przez 5 dni,

· podtrzymywanie po 3 tyg. od zakończenia indukcji, 18 mln/m, dożylny wlew ciągły przez 5 dni co 4 tyg.



Jednak ze względu na wystąpienie u wszystkich chorych powikłań rzędu G3 i G4 (głównie spadek ciśnienia tętniczego krwi), jak i nowych danych w piśmiennictwie, postanowiono zmienić drogę podawania IL-2 na podskórną.



W grupie chorych leczonych z powodu rozsianego raka nerki, IL-2 podawano w formie monoterapii. Schemat leczenia przedstawia tab. 3.



Chorych na rozsianego czerniaka złośliwego poddano chemioimmunoterapii. Schemat leczenia przedstawia tab. 4.



Rutynowo, u chorych w trakcie leczenia IL-2, stosowano paracetamol 4 razy 500 mg p.o., clemastin 1 raz 1 mg p.o. W razie spadku ciśnienia krwi podawano wlew dobutaminy, a przy braku jej efektu leczenie przerywano do czasu ustąpienia objawów. Przed przystąpieniem do leczenia oraz w jego trakcie chorzy byli poddani badaniu przedmiotowemu, podmiotowemu, neurologicznemu, badaniom morfologicznym i biochemicznym oraz EKG, celem oceny toksyczności leczenia. Objawy uboczne były oceniane wg skali WHO. Przed leczeniem oraz w jego trakcie u chorych wykonywano badania obrazowe (RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej i ewentualnie KT) celem oceny skuteczności leczenia. W przypadkach z remisją i stabilizacją leczenie kontynuowano do 6 cykli. W przypadkach z progresją leczenie kończono.



WYNIKI LECZENIA


Obserwowane objawy niepożądane przedstawiono w tab. 5.



W sumie, u 3 chorych, tj. 10 proc. w trakcie leczenia IL-2, z powodu ciężkich powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego (spadek ciśnienia krwi) i u 3 chorych, tj. 10 proc. z powodu ciężkich powikłań ze strony układu moczowego (wzrost poziomu mocznika i kreatyniny) wystąpiła konieczność okresowego przerwania leczenia.



Powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego wystąpiły u 2 chorych z rozpoznaniem raka nerki i 1 chorego z rozpoznaniem czerniaka złośliwego, z rozsianym procesem nowotworowym do płuc, będących w dobrym stanie ogólnym (wg WHO – 1). Powikłanie to wystąpiło przy pierwszej serii leczenia. Po zastosowaniu dożylnego wlewu dobutaminy i okresowym przerwaniu leczenia objawy nie powtórzyły się.



Powikłania ze strony układu moczowego wystąpiły u 3 chorych z rozpoznaniem raka nerki, z rozsiewem do płuc, po nefrektomii. Objawy występowały w 3.–4. dniu leczenia IL-2 i samoistnie ustępowały po ukończonym cyklu leczenia.

W tab. 6. przedstawiono wyniki leczenia chorych na rozsianego raka nerki.



U 2 chorych, tj. 11,1 proc. uzyskano częściową remisję procesu nowotworowego trwającą średnio 10 mies., a średni czas przeżycia wynosił 12 mies. (jeden chory żyje ponad 12 mies. i pozostaje pod obserwacją). Byli to chorzy z rozsianym procesem nowotworowym tylko do płuc. U 11 chorych w trakcie leczenia uzyskano stabilizację procesu nowotworowego, trwającą średnio 8,8 mies. Przeżycia w tej grupie chorych wynosiły 12,2 mies. Tylko u 5 chorych, tj. 27,8 proc., w trakcie leczenia stwierdzono progresję procesu nowotworowego, a średni czas przeżycia 4 mies. Średni czas do progresji w całej grupie wynosił 6,6 mies.



W tab. 7. przedstawiono wyniki leczenia chemioimmunoterapią rozsianego czerniaka złośliwego.



W analizowanej grupie chorych, u 3, tj. 25 proc. chorych uzyskano obiektywną remisję trwającą średnio 10,7 mies., a średni czas przeżycia 17 mies. (jeden chory żyje nadal i pozostaje pod obserwacją). Całkowitą remisję uzyskali chorzy z rozsiewem nowotworowym do skóry (1 chory) i węzłów chłonnych (1 chory). Częściową remisję uzyskał chory z rozsiewem do płuc i węzłów chłonnych.



U 3 chorych, tj. 25 proc. uzyskano w trakcie leczenia stabilizację trwającą średnio 5,5 mies., a czas przeżycia 9,5 mies. U pozostałych chorych stwierdzono progresję, a średni czas przeżycia wynosił 4,4 mies. Średni czas do progresji w całej analizowanej grupie chorych wynosił 4,5 mies.



OMÓWIENIE


Rekomendowanym sposobem podawania IL-2 jest droga dożylna. Objawy uboczne, jakie obserwuje się przy leczeniu, są zależne zarówno od dawki, jak i drogi podania. Najgroźniejsze i najczęstsze występują przy wysokich dawkach podanych w bolusie, a mniejsze przy wlewie ciągłym. Związane są głównie z wystąpieniem zespołu przesączania naczyniowego, który prowadzi do zależnych od niego objawów, takich jak niedociśnienie, zatrzymanie płynów, niewydolności serca, płuc czy nerek [4, 5]. Podskórne podawanie IL-2, samodzielnie lub skojarzone z innymi lekami cytostatycznymi czy immunologicznymi pozostaje w fazie badań klinicznych i jakkolwiek staje się coraz częstsze, nie ma aktualnie rekomendowanych dawek i schematu podawania. Dawki wahają się od 2,0 do 20,0 mln IU dziennie, powtarzanych w różnych schematach czasowych. Publikowane efekty takiego leczenia są porównywalne z rekomendowanym leczeniem dożylnym. Jednocześnie wskazują na obniżenie częstości i ciężkości objawów ubocznych [8, 9, 10, 11]. Najczęściej obserwowanym objawem ubocznym są skórne reakcje w miejscu podania leku, występujące u 31 do 100 proc. chorych, w stopniu G2–3. U wszystkich chorych wystąpiły podobne powikłania, jakkolwiek w stopniu G1–2 (rumień, pęcherzykowa i/lub grudkowa wysypka ± świąd). Drugim najczęstszym objawem były objawy ogólne (gorączka, dreszcze), które w badaniu autorów dotyczyły 96 proc. chorych; u 73 proc. w stopniu G1–2 i u 23 proc. w stopniu G3–4 (G4 wystąpiły u 1, tj. 3 proc. chorych). U większości chorych obserwowano słaby efekt po rutynowym leczeniu przeciwgorączkowym paracetamolem. W porównaniu z danymi z literatury nie obserwowano poważnych (G3–4) powikłań ze strony układu oddechowego. Ciężkie objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego wystąpiły u 10 proc. chorych w porównaniu z 15–70 proc. przy podawaniu dożylnym. Podobna redukcja ciężkich objawów ubocznych dotyczyła pozostałych narządów. Badanie autorów potwierdza wyniki innych doniesień o poprawie profilu tolerancji leczenia [8, 9, 11, 12]. Część ośrodków, stosując leczenie podskórną IL-2, uważa za możliwe prowadzenie tej terapii w warunkach ambulatoryjnych. Wg opinii autorów, przy stosowaniu proponowanego schematu leczenia, ze względu na ok. 10-procentowe ryzyko ciężkich powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, chorzy powinni być leczeni w warunkach szpitalnych.



U chorych leczonych z powodu rozsianego raka nerki osiągnięto 11 proc. obiektywnych remisji i 60 proc. stabilizacji procesu nowotworowego. Wg danych z piśmiennictwa, IL-2 podawana drogą dożylną daje ok. 13–20 proc. obiektywnych remisji i 23–41 proc. stabilizacji, a drogą podskórną 18–31 proc. obiektywnych remisji i 44–54 proc. stabilizacji [4]. Chociaż pozytywny efekt leczenia (całkowita i częściowa remisja + stabilizacja) jest porównywalny z danymi z literatury, to ilość obserwowanych remisji jest niezadowalająca. Wynika to prawdopodobnie ze składu klinicznego chorych w szpitalu autorów. W opublikowanych przez Palmera i wsp. danych, istotnym czynnikiem prognostycznym jest: stan ogólny chorych (0 vs. 1, 2, 3, 4), czas od diagnozy do leczenia (<24 mies. vs. >24 mies.) oraz liczba zajętych narządów (1 vs. 2 i więcej) [13]. Grupa chorych nie spełniała tych warunków, stąd prawdopodobnie gorsze wyniki leczenia. Należy zwrócić uwagę na stosunkowo dobry efekt u chorych, u których uzyskano tylko stabilizację. Średni czas przeżycia tych chorych w badaniu autorów nie odbiega od czasu przeżycia chorych z remisją. Dotychczasowe wyniki badań w tym zakresie są niejednoznaczne. Geerstsen oraz von der Maase przy leczeniu dożylną IL-2 nie stwierdzili różnic w przeżyciach chorych z obiektywną remisją i ze stabilizacją [14, 15], podczas gdy Lissoni i Gore, przy leczeniu podskórną IL-2 stwierdzili poprawę przeżyć w grupie z remisją [10, 11].


Proponowany przez autorów sposób dawkowania, który jest modyfikacją metody leczenia opisanej przez Butlera [8], wydaje się mieć porównywalną skuteczność do leczenia dożylnego wysokimi dawkami Interleukiny 2, zarówno w uzyskiwaniu remisji, jak i wpływie na przeżycia. Jest on ponadto mniej toksyczny, co obniża koszty leczenia przez unikanie dodatkowych hospitalizacji.



Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne dotyczące celowości stosowania Interleukiny 2 w raku nerki nie udowodniły jednoznacznie wpływu tego leczenia na przedłużenie czasu przeżycia w całej grupie leczonych chorych [16]. Jednak uzyskane długotrwałe remisje (występujące w niewielkich podgrupach chorych) wpłynęły na zarejestrowanie Interleukiny 2 do leczenia rozsianego raka nerki (aprobata FDA w 1992 r.). Obecnie wielu autorów uważa, że należy wyodrębnić podgrupy pacjentów, które zyskują na leczeniu Interleukiną 2 i terapię prowadzić tylko w tych podgrupach.



U chorych z rozsianym czerniakiem złośliwym obserwowano 25 proc. obiektywnych remisji i 25 proc. stabilizacji procesu nowotworowego. Wg danych z literatury, chemioimmunoterapia z IL-2 pozwala osiągnąć od 4 do 59 proc. obiektywnych remisji i od 11 do 40 proc. stabilizacji [4]. Wyniki autorów, jakkolwiek na małej grupie chorych, potwierdzają te rezultaty. Średni czas remisji wynosił 10,7 mies., co jest porównywalne z danymi z literatury, w których czas remisji wahał się od 4,7 do 11,5 [5]. Podobnie jest w odniesieniu do czasu przeżycia, który wynosił 8,3 mies., a w literaturze szacowany jest na 8,5 do 11 mies. [5].



Nadal trwają badania kliniczne mające udowodnić wpływ Interleukiny 2 (jako składnika chemioimmunoterapii) na przeżycia chorych z rozsianym czerniakiem. Dotychczas nie zakończono jednak badań kontrolowanych o statystycznie znamiennym wpływie na przeżycia. Tym niemniej (analogicznie do sytuacji występującej w raku nerki) nieliczny odsetek całkowitych i długotrwałych remisji wpłynął na zaaprobowanie w 1998 r. przez FDA Interleukiny 2 do leczenia rozsianego czerniaka.



WNIOSKI


· Tolerancja leczenia IL-2, podawaną drogą podskórną, wg proponowanego schematu jest zadowalająca, ale z powodu ok. 10-procentowego ryzyka ciężkich powikłań powinna być podawana w warunkach szpitalnych.

· U ok. 70 proc. chorych z rozsianym rakiem nerki można uzyskać pozytywny efekt leczenia (remisja + stabilizacja).

· Stosowanie IL-2 w rozsianym raku nerki powinno być ograniczone do chorych w dobrym stanie ogólnym z rozsiewem do płuc.

· U ok. 25 proc. chorych z rozsianym czerniakiem złośliwym można uzyskać długotrwałą remisję i przeżycia.

· Leczenie IL-2 powinno być rozważane u chorych na czerniaka złośliwego będących w dobrym stanie ogólnym, z rozsiewem do płuc, skóry lub węzłów chłonnych.


PIŚMIENNICTWO

1. Morgan DA, Ruscetti FW, Gallo RG. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal bone marrows. Science 1976; 193: 1007-8.

2. Robak T. Biologia i farmakologia cytokin. PWN 1995; 73-91.

3. Rosenberg SA, Lotze MT, Mull MN, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med 1985; 313: 1485-92.

4. Jeal W, Goa KL. Aldesleukin (recombinant interleukin-2). BioDrugs 1997; 7 (14): 285-317.

5. Whittington R, Faulds D. Focus of interleukin-2. Drugs 1993; 46 (3): 446-514.

6. Bukowski RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. Cancer 1997; 80 (7): 1198-230.

7. Keilholz U, Conradt Ch, Legha SS, Khayat D, Scheibenbogen C, et al. Results of Interleukin-2-based treatment in advanced melanoma: A case record-based analysis of 631 patients. J Clin Oncol 1998; 16: 2921-9.

8. Butter J, Sleijfer DT, van der Graaf WTA, et al. A progres report on the outpatient treatment of patients with advanced renal cell carcinoma using subcutaneous recombinant interleukin-2. Semin Oncol 1993, 20 (6 Suppl. 9): 16-21.

9. Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, et al. Second line therapy with low-dose subcutaneous interleukin-2 alone in advanced renal cancer patients resistant to interferon – alpha. Eur J Cancer 1992; 28 (1): 92-6.

10. Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, et al. Prognostic factors of the clinical response to subcutaneous immunotherapy with interleukin-2 alone in patients with metastatic renal cell carcinoma. Oncology 1994; 51: 59-62.

11. Tourani JM, Lucas V, Mayeur D, et al. Subcutaneous recombinant interleukin-2 (rIL-2) in outpatients with metastatic renal cell carcinoma. Results of a SCAPP1 trial. Ann Oncol 1996; 7: 525-8.

12. Angevin E, Valteau-Couanet D, Farace F, et al. Phase I study of prolonged low-dose subcutaneous recombinanat interleukin-2 (IL-2) in patients with advanced cancer. J Immunother 1995; 18 (3): 188-95.

13. Palmer PA, Vinke J, Philip T, et al. Prognostic factors for survival in patients with advanced renal cell carcinoma treated with recombinant interleukin-2. Ann Oncol 1992; 3: 475-80.

14. Greetsen PF, Hermann GG, von der MaaseH, et al. Treatment of metastatic renal cell carcinoma by continuous intravenous infusion of recombinant interleukin-2: a single centre phase II study. J Clin Oncol 1992; 10: 753-9.

15. von der Maase H, Geertsen P, Thatcher N, et al. Recombinant interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma: a European multicentre Phase II study. Eur J Cancer 1991; 27 (12): 1583-9.


ADRES DO KORESPONDENCJI

prof. dr hab. n. med. Marek Pawlicki

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

Klinika Chemioterapii

ul. Garncarska 11

31-115 Kraków