Evaluation of late toxicity of the concomitant treatment of locally advanced breast cancer: 5- and 10-year follow-up

CEL PRACY
Chemioterapia indukcyjna stanowi obecnie zasadniczy element skojarzonego leczenia chorych na lokoregionalnego zaawansowanego raka piersi. Jeszcze w 1983 r. opublikowaliśmy w Tumori [1] jedno z pierwszych w światowym piśmiennictwie doniesień o chemioterapii indukcyjnej chorych na zaawansowanego raka piersi, którą zapoczątkowaliśmy w 1976 r. Pierwsze doniesienie dotyczące chorych o podobnym zaawansowaniu opublikował Blumenshain, który zastosował w tych przypadkach immunoterapię. W Instytucie Onkologii w Krakowie, po ocenie wstępnych wyników, w 1980 r. rozpoczęliśmy planowane badania kliniczne tego problemu. Poza oceną wyników leczenia, długoterminowym celem doświadczenia była ocena późnych powikłań związanych przede wszystkim z chemioterapią. Celem pracy jest ocena powikłań wczesnych i późnych skojarzonego leczenia w grupie 430 chorych na zaawansowanego lokoregionalnie raka piersi, obserwowanych przez co najmniej 10 lat.
MATERIAŁ I METODA
Przedmiotem analizy jest grupa 430 kobiet chorych na raka piersi o zaawansowaniu IIIB, leczonych w Centrum Onkologii w Krakowie latach 1980–1992 metodą skojarzoną wg schematu: indukcyjna chemioterapia + chirurgia + pooperacyjna teleradioterapia + chemio- ± hormonoterapia (ryc. 1.).

SKŁAD KLINICZNY CHORYCH
U 350 chorych zastosowano indukcyjną chemioterapię wg schematu FAC: 5 fluorouracyl 500 mg/m² i.v. – 1. i 8. dzień, doksorubicyna 50 mg/m² i.v. – 1. dzień, cyklofosfamid 500 mg/m² i.v. – 1. dzień.
U 80 chorych leczenie rozpoczynano wg schematu CMF: cyklofosfamid 600 mg/m² i.v. – dzień 1. i 8., metotreksat 40 mg/m² i.v. – dzień 1. i 8., 5-fluorouracyl 600 mg/m² i.v. – dzień 1. i 8. z powtarzaniem cykli chemioterapii co 3 tyg.
Po 2–3 cyklach, w zależności od uzyskanego wyniku, przeprowadzono leczenie operacyjne, u 78 proc. chorych sposobem Halsteda, u 22 proc. chorych sposobem Pateya. Pooperacyjne napromienianie przeprowadzono u 64 proc. chorych, tj. 275 chorych. U 250 chorych napromieniano zarówno teren blizny, jak i regionalnych węzłów chłonnych, u 25 chorych napromieniano wyłącznie teren blizny.

W latach 1980–1985 chore napromieniano w warunkach terapii konwencjonalnej 200 kV, w następnych latach teren blizny napromieniano wiązką elektronów o energii 10 MeV, a regionalne węzły chłonne w warunkach telegammaterapii kobaltem 60. Stosowane techniki napromieniania zostały opisane szczegółowo przez Korzeniowskiego i wsp. [2, 3].
Systemowe leczenie adjuwantowe przeprowadzono u wszystkich chorych. Kontynuowano leczenie schematem FAC nie przekraczając łącznej dawki 450 mg/m² adriamycyny. Po osiągnięciu tej dawki u części chorych kontynuowano leczenie systemowe wg schematu CMF. W latach 1980–1984 adjuwantową chemioterapię stosowano przez 12 mies., w latach 1985–1989 przez 6 mies. W sumie 243 chore otrzymały 9 serii chemioterapii wg schematu FAC (3 indukcyjne i 6 serii adjuwantowo). 57 chorych otrzymało 9 serii wg schematu FAC (4 serie indukcyjne i 5 serii adjuwantowo) + 6 serii adjuwantowo chemioterapii wg schematu CMF. 50 chorych otrzymało 2 serie FAC i 6 CMF, 80 chorych otrzymało tylko CMF od 6 do 9 cykli. Chore po menopauzie otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg dziennie przez 2 lata. U chorych napromienianych pooperacyjnie czas od zabiegu operacyjnego do rozpoczęcia adjuwantowego leczenia systemowego wynosił 8 tyg. U chorych tylko operowanych systemowe leczenie adjuwantowe rozpoczynano zazwyczaj w okresie od 14. do 21. dnia po zabiegu, tylko u kilkunastu chorych po 18 tyg.

WYNIKI LECZENIA
W całej badanej grupie 430 chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi w stopniu IIIB, 5 lat przeżyło 34,9 proc., w tym bez objawów raka 29,5 proc. Natomiast 10 lat przeżyło 13,9 proc., w tym bez objawów raka 10 proc.

Powikłania wczesne
Toksyczność indukcyjnej chemioterapii była niewielka i nie stwarzała konieczności przerwy w leczeniu. Leukopenia i trombocytopenia (G1, G2) wystąpiła u 64 (15 proc.) chorych, nudności i wymioty (również G1 i G2) u 82 (19 proc.) chorych. Nie stwierdzono żadnych powikłań kardiologicznych, ostrych infekcji oraz uszkodzeń narządów miąższowych. U 4 chorych wystąpił w miejscu wstrzyknięcia stan zapalny żyły, który ustąpił po leczeniu zachowawczym. Jedynym przykrym objawem ubocznym było wypadanie włosów, które występowało u ponad 85 proc. chorych. Po ukończeniu indukcyjnej chemioterapii u żadnej pacjentki nie nastąpiło pogorszenie stanu sprawności wg Karnofskiego. Nie stwierdzono żadnych poważniejszych powikłań leczenia operacyjnego (G3, G4). U 36 chorych (8 proc.) rana operacyjna zagoiła się przez ziarninowanie. W trakcie pooperacyjnej teleradioterapii u 11 chorych (11/275) wystąpiła leuko- i trombocytopenia (G2). U 7 chorych zaobserwowano stan zapalny wokół rany operacyjnej z następowym ropieniem. Tolerancja leczenia systemowego adjuwantowego również była dobra, choć nieco gorsza niż indukcyjnej chemioterapii. U 120 (28 proc.) chorych wystąpiła leukopenia i trombocytopenia, w tym u 60 (13,9 proc.) w stopniu G3, u pozostałych G1 i G2. Objawy niedokrwistości (G2 i G3) stwierdzono u 15 (3,5 proc.) chorych. Nudności i wymioty wystąpiły u 280 (65,1 proc.) chorych, ale tylko u 18 (4,2 proc.) chorych osiągnęły nasilenie G3. U 47 (10,9 proc.) chorych stwierdzono przejściowe podwyższenie poziomu bilirubiny, transaminaz, fosfatazy alkalicznej (G1, G2). U 10 (2,3 proc.) wystąpiły stany zapalne w obrębie płuc z gorączką do 40^oC. Nie stwierdzono powikłań kardiologicznych. U prawie wszystkich chorych doszło do wyłysienia (G2, G3). Stan sprawności 67 chorych (15,6 proc.) pod koniec leczenia adjuwantowego uległ pogorszeniu o 10 punktów wg skali Karnofskiego. Należy podkreślić, że wszystkie powikłania w stopniu G3 wystąpiły tylko u chorych, które otrzymywały przedłużone leczenie adjuwantowe. Nie stwierdzono żadnych powikłań w hormonoterapii tamoksyfenem.

Powikłania odległe
Odległe powikłania leczenia skojarzonego stwierdzono u 93 (21,6 proc.) chorych. Najczęstszym z nich był znacznie nasilony obrzęk kończyny górnej, który wystąpił u 50 (11,6 proc.) chorych, w tym 45/275 napromienianych pooperacyjnie i 5/155 nienapromienianych. Objawy uszkodzenia splotu barkowego stwierdzono u 4 pacjentek napromienianych pooperacyjnie, u 5 pacjentek stwierdzono objawy przewlekłej polineuropatii. U chorych tych leczenie adjuwantowe prowadzone było przez 12 mies. U 14 na 275 chorych stwierdzono radiologiczne cechy popromiennego zwłóknienia dolnych płatów płuc, ale bez związanych z tym objawów klinicznych z wyjątkiem 1 pacjentki, u której doszło do zgonu z powodu niewydolności oddechowej – sekcyjnie stwierdzono zwłóknienie tkanki płucnej, co wiązano z przebytym leczeniem napromienianiem. U 4 chorych stwierdzono przewlekłą leukopenię (G2). Trwałą utratę włosów obserwowano u 11 chorych. Po 10-letniej obserwacji chore zmarły z powodu powikłań po leczeniu: 2 z powodu wystąpienia późnej kardiomiopatii po zastosowaniu antracyklin i równocześnie prowadzonym pooperacyjnym napromienianiu blizny po stronie lewej, a 1 chora z powodu zwłóknienia tkanki płucnej.

OMÓWIENIE
Skojarzone leczenie miejscowo zaawansowanego raka piersi oparte na chemioterapii indukcyjnej daje ok. 20–35 proc. przeżyć 5-letnich i 10–15 proc. przeżyć 10-letnich. Jeszcze wyższe odsetki uzyskuje się, stosując tę taktykę leczenia u chorych we wcześniejszych okresach zaawansowania. Stosunkowo duży odsetek przeżyć wieloletnich zmusza do kalkulowania korzyści i strat w perspektywie wieloletniej obserwacji, z uwzględnieniem jakości życia, kosztów leczenia, wydolności fizycznej chorych itp. W piśmiennictwie dotychczas brak znaczących opracowań, zwłaszcza opartych o wyniki kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych w jednym ośrodku. W badanej grupie wszyscy chorzy mają co najmniej 5-letnią obserwację przy medianie czasu obserwacji 7,8 lat. Natomiast trudności w analizie spowodowała zmiana taktyki leczenia napromienianiem i leczenia chirurgicznego, co mogło mieć wpływ na rodzaj i częstość powikłań. Ponieważ jednak nadal żyją ludzie leczeni tymi sposobami, pozostają pod kontrolą lekarską, konieczne jest również określenie ich zagrożenia różnymi powikłaniami.
Stosunkowo wysoki odsetek powikłań późnych wydaje się być związany przede wszystkim ze znacznym zaawansowaniem choroby, wymagającym zastosowania agresywnych metod leczenia. Bezpośrednie powikłania nie spowodowały przerwania leczenia u żadnej chorej, jedynie w kilku przypadkach wpłynęły na modyfikację taktyki postępowania.

Indukcyjna chemioterapia nie wpłynęła u żadnej chorej na gojenie się rany operacyjnej. Obrzęk pooperacyjny kończyny narastał i utrwalał się, niekiedy dopiero kilka lat po przeprowadzonym leczeniu i dotyczył przede wszystkim chorych operowanych metodą Halstead i napromienianych pooperacyjnie [4]. Podobnie jak w innych doniesieniach, u 4 chorych [5, 6] stwierdzono poważne uszkodzenie splotu barkowego, pogłębiające się w trakcie obserwacji mimo stosowanej rehabilitacji. U 2 chorych otrzymujących antracykliny (9 cykli) i pooperacyjną radioterapię blizny po stronie lewej, stwierdzono zgon z powodu kardiomiopatii [7], u 1 chorej stwierdzono zgon z powodu zwłóknienia tkanki płucnej po radioterapii pooperacyjnej. Wbrew oczekiwaniom nie obserwowano objawów depresji układu krwiotwórczego, jedynie u jednej chorej przewlekłą leukopenię poniżej 3 tys./mm³, u 8 chorych niedokrwistość Hb <10, u 2 chorych trombocytopenię miernego stopnia <150 tys./mm³.
U części chorych podejrzanych o zespoły niedoborów immunologicznych nie potwierdzano tego badaniami laboratoryjnymi. Tylko 22 proc. chorych wróciło do pracy, co stanowi 36 proc. chorych w wieku przedemerytalnym. U 42 proc. chorych stwierdzono zmiany o charakterze przewlekłej nerwicy. Żadna z leczonych chorych ze wspomnianymi objawami, poza rehabilitacją bezpośrednio po zabiegu, nie była objęta programem wczesnego wykrywania powikłań lub ich zapobiegania i leczenia.
WNIOSKI
Ze względu na możliwość wystąpienia późnych powikłań u ok. 21,6 proc. chorych na lokoregionalnie zaawansowanego raka piersi po leczeniu skojarzonym, wydaje się celowe objęcie tej grupy chorych szczegółową kontrolą, celem wczesnego rozpoznawania i leczenia powikłań.
PIŚMIENNICTWO
1. Pawlicki M, Skołyszewski J, Brandys A. Results of combined treatment of patients with locally advanced breast cancer. Tumori 1983; 69: 249-53.
2. Korzeniowski S. Technika pooperacyjnego napromieniania chorych na raka sutka wiązkami promieni gamma – kobaltu 60. Nowotwory 1978; 28: 269-74.
3. Polak B, Korzeniowski S. Techniczne i dozymetryczne aspekty pooperacyjnego napromieniania chorych na raka sutka wiązką elektronów. Nowotwory 1984; 34: 143-9.
4. Swedborg I, Walgren A. The effect of pre-and postmastectomy radiotherapy the degree of oedema, shoulder-joint mobility, and pripping force. Cancer 1981; 47: 877-81.
5. Perez CA, Graham ML, Taylor ME, et al. Management of locally advanced carcinoma of the breast. Cancer 1994; 74: 453-65.
6. Piccart MJ, de Valeriola D, Paridaens R, et al. Six year results of multimodality treatment strategy for locally advanced breast cancer. Cancer 1988; 62: 2501-6.
7. Rutquist LE, Lax J, Fornander R, et al. Cardiovascular mortality in a randomized trial of adjuvant radiation therapy versus surgery alone in primary breast cancer. Int J Radiat Ocol Biol Phys 1992; 22: 887.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Anna Brandys
Klinika Chemioterapii
Centrum Onkologii – Instytut
im. M. Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie
ul. Garncarska 11
31-115 Kraków