Evaluation of photosensitivity based on phototesting in rosacea patients – a retrospective study

Wprowadzenie

Trądzik różowaty jest przewlekłą i postępującą dermatozą dotyczącą głównie centralnej części twarzy. Charakteryzuje się występowaniem przejściowego lub utrwalonego rumienia, grudek, krostek oraz teleangiektazji. Zmianom skórnym często towarzyszy uczucie pieczenia lub kłucia skóry.

Etiologia i patogeneza choroby nie są do końca poznane. Wśród czynników mogących zaostrzać bądź wywoływać zmiany skórne wymienia się promieniowanie ultrafioletowe (UV), zmiany hormonalne, stres, alkohol, a także zakażenia Demodex folliculorum i Helicobacter pylori [1, 2]. Istnieje konsensus co

do tego, że rosacea jest dermatozą przynajmniej zaostrzaną przez ekspozycję na słońce [2, 3], a nawet według Fimmela i wsp. [1] chorobą naczyń związaną z działaniem słońca (ang. actinic vasculopathy). Badań potwierdzających, że światło słoneczne jest przyczyną rosacea, jest jednak niewiele. W pojedynczym badaniu zaobserwowano zaostrzenie zmian skórnych u 73% pacjentów po ekspozycji na promieniowanie świetlne [4], jednak w nielicznych badaniach w warunkach laboratoryjnych nie stwierdzono u pacjentów z trądzikiem różowatym nieprawidłowych reakcji na promieniowanie UV [1, 5].

Cel pracy

Celem badania była retrospektywna analiza wyników prób świetlnych u pacjentów z trądzikiem różowatym.

Materiał i metodyka

Materiał



Badanie polegało na retrospektywnej analizie wyników prób świetlnych u pacjentów z trądzikiem różowatym (fototypy skóry I–III) wykonanych w Pracowni Fotobiologii Kliniki Dermatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w latach 2005–2010. Grupę badaną stanowiło 102 pacjentów z fototypami skóry I–III z rozpoznanym trądzikiem różowatym. W analizowanej grupie było 80 kobiet i 22 mężczyzn, a średnia wieku wynosiła 49,9 ±2,5 roku. Grupę kontrolną stanowiło 56 zdrowych osobników z fototypami skóry I–III (30 kobiet i 26 mężczyzn, średnia wieku 30 lat), od których uzyskano wyniki prób świetlnych.



Metodyka



Źródła światła



Źródłem promieniowania ultrafioletowego typu B (UVB) był zestaw 5 fluorescen-cyjnych lamp, FS-20, Westinghouse Light Co. (290–320 nm, maks. 310 nm), o natężeniu 0,8 mW/cm² w odległości 15 cm AIRAM UV-meter, UVM-8BC sensor), a UVA – zestaw 5 fluorescencyjnych lamp, F20-T12-BL, Sylvania Light Co. (320–400 nm, maks. 360 nm), o natężeniu 1,5 mW/ cm² w odległości 15 cm (AIRAM UV-meter, UVM-8A sensor). Próby świetlne wykonywano na zdrowej skórze dolnej części pleców. Osiem pól o powierzchni 1 cm² naświetlano zwiększającymi się dawkami UVB (0,023–0,24 J/cm²). Minimalną dawkę rumieniową (ang. minimal erythema dose – MED) stanowiła najmniejsza dawka dająca rumień pokrywający całe naświetlane pole widzialny po 24 godzinach. Jedno pole o powierzchni 50 cm² naświetlano dawką 10 J/ cm² UVA. Naświetlane pola obserwowano co drugi dzień przez 2 tygodnie.



Analiza statystyczna



Do analizy statystycznej użyto programu Statistica 8.0. Wartości p poniżej 0,05 przyjęto za istotne statystycznie. Testy U Manna-Whitneya oraz 2-sided Fisher zostały zastosowane odpowiednio według wskazań. Wartości średnie przedstawiono z odchyleniem standardowym (SD).

Wyniki

Grupa kontrolna



U zdrowych osób MED mieściły się między wartościami 0,047 J/cm² a 0,24 J/cm². Jedynie w 3 przypadkach z 56 (5,35%) stwierdzono MED poniżej 0,047 J/cm². Wartość ta była określana jako zmniejszona MED. Nie stwierdzono nieprawidłowych reakcji na promieniowanie UVB (w dawkach  2 MED) w postaci żywego rumienia bądź obrzęku.



Pacjenci z trądzikiem różowatym



W badanej grupie MED mieściły się między 0,023 J/cm² a 0,119 J/cm². Zmniejszoną MED ( 0,047 J/cm²) stwierdzono u 34 pacjentów (33,3%) z trądzikiem różowatym w porównaniu z 3 (5,35%) z grupy kontrolnej (ryc. 1.). U pacjentów z rosacea zaobserwowano przesunięcie krzywej MED w kierunku mniejszych wartości w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,0001) (ryc. 2.). Nieprawidłową reakcję na UVB (w dawce  2 MED) w postaci żywego rumienia bądź obrzęku w obrębie naświetlanych pól stwierdzono u 20 pacjentów (19,6%) (95% CI ±7,8%). Nieprawidłowe reakcje na UVB zaobserwowano u 16 z 34 pacjentów (47,05%) ze zmniejszoną MED w porównaniu z 4 pacjentami z 68 (5,88%) z prawidłową MED (p < 0,0001) (ryc. 3.). Nieprawidłową reakcję na UVA (rumień po 24 godzinach) stwierdzono u jednego pacjenta.

Omówienie

Wydaje się, że rola promieniowania UV w patogenezie trądziku różowatego jest poznana. Istnieje wiele koncepcji na temat tego, jak czynniki środowiskowe, takie jak promieniowanie UV, mogą indukować zmiany skórne u osób predysponowanych genetycznie. W 2004 roku Murphy [3] przedstawiła rolę promieniowania UV w trądziku różowatym, skupiając się głównie na obserwowanych w tej chorobie zmianach w obrębie włókien kolagenowych, indukowanych przede wszystkim przez promieniowanie UVA. Promieniowanie to zwiększa ekspresję metaloproteinazy 1 (MMP-1), która powoduje degenerację macierzy skórnej [6]. Poza tym promieniowanie UV zwiększa produkcję reaktywnych form tlenu (ang. reactive oxygen species – ROS) [7]. Ich zwiększoną aktywność stwierdzono w skórze pacjentów z trądzikiem różowatym [6–8]. Wolne rodniki tlenowe pobudzają syntezę cytokin w keratynocytach i chemokin w monocytach [9–11], zwiększają ekspresję metaloproteinaz oraz zmniejszają ekspresję ich tkankowych inhibitorów [6]. W rezultacie u pacjentów z trądzikiem różowatym nadmierna aktywność ROS wzmaga proces zapalny, a także degenerację kolagenu i macierzy w skórze [6].

Ostatnio pojawiły się nowe dane dotyczące patogenezy trądziku różowatego, które mogą pomóc w zrozumieniu roli promieniowania słonecznego w tej chorobie. Jedna z hipotez zakłada, że u podłoża choroby leży zaburzenie wrodzonego systemu immunologicznego [12]. Rodziny receptorów Toll-podobnych (ang. Toll-like receptors – TLR) oraz NLR (ang. nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat-containing), należące do systemu rozpoznawania wzorców, odpowiadają na takie bodźce, jak infekcje przez mikroorganizmy, uszkodzenie skóry przez promieniowanie UV, czynniki fizyczne i chemiczne [12]. W rezultacie uwalniane są cytokiny i czynniki antybakteryjne, takie jak katelicydyny [13]. U pacjentów z trądzikiem różowatym stężenie katelicydyn jest duże i różni się od stężenia u zdrowych osobników [14]. Nadmierna odpowiedź wrodzonego systemu immunologicznego zwiększa ekspresję nieprawidłowych katelicydyn. W niedawno przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że u pacjentów z trądzikiem różowatym w obrębie zmian skórnych występuje zwiększona ekspresja TLR2. Wykazano ponadto, że zwiększenie ekspresji TLR powoduje zwiększoną produkcję i aktywność kalikreiny 5 – enzymu, który powoduje przejście katelicydyn w aktywne formy, stymulujące procesy zapalne [15]. W efekcie zakłada się, że nadmierna odpowiedź wrodzonego systemu immunologicznego powoduje, że skóra jest bardziej wrażliwa na czynniki zewnętrzne, a pacjenci z trądzikiem różowatym są bardziej wrażliwi na bodźce, które u zdrowych osobników nie wywołują reakcji zapalnych [15]. Potwierdzeniem roli kalikreiny 5 i katelicydyn w trądziku różowatym może być poprawa zmian skórnych po zastosowaniu kwasu azelainowego, który zmniejsza ich ekspresję [16].

Także witamina 1,25-D3, której synteza jest pobudzana przez promieniowanie UV, stymuluje ekspresję białek przeciwbakteryjnych, takich jak katelicydyny czy -defensyny [17].

Trądzik różowaty zwykle rozpoczyna się jako actinic lymphatic vasculopathy [1]. Identyczne zmiany w naczyniach limfatycznych obserwuje się w pobliżu raków podstawno- i kolczystokomórkowych u pacjentów bez wywiadu w kierunku trądziku różowatego. Być może elastoza posłoneczna i zmiany w naczyniach limfatycznych są konsekwencją działania promieniowania UV i nie są charakterystyczne dla rosacea [1].

Promieniowanie UVB zwiększa produkcję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF) i czynnika wzrostu fibroblastów 2 (ang. fibroblast growth factor 2 – FGF2) w keratynocytach, stymuluje angiogenezę i obniża ekspresję trombospondyny I (inhibitor angiotensyny) [18, 19]. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego zwiększa przepuszczalność naczyń i migrację mediatorów zapalnych. Zmieniona chorobowo skóra u pacjentów z trądzikiem różowatym wykazuje nasilone barwienie immunohistochemiczne dla VEGF w porównaniu ze skórą zdrową, co wskazuje na jego zwiększoną ekspresję [20]. Promieniowanie UV wpływa na funkcjonowanie naczyń limfatycznych, przygotowując je na dalsze uszkodzenia. Nowo utworzone naczynia krwionośne i limfatyczne ułatwiają napływ do skóry komórek zapalnych [12].

Przedstawione retrospektywne badanie własne ma kilka ograniczeń. Nie można określić podtypu trądziku różowatego w grupie badanej i korelacji pomiędzy wynikami prób świetlnych a reakcją skóry na słońce w warunkach naturalnych. Niższy fototyp skóry może prowadzić do mniejszej MED i w konsekwencji zwiększonej wrażliwości na słońce. Co więcej, być może pacjenci z podtypami rumieniowym i grudkowo-krostkowym reagują w różny sposób na ekspozycję na promieniowanie UV, co zostało ostatnio zasugerowane [21, 22]. Zaostrzenie zmian skórnych u pacjentów z podtypem rumieniowym było związane z czasem ekspozycji słonecznej, natomiast u pacjentów z podtypem grudkowo-krostkowym nie zaobserwowano takiej korelacji [21].

Niemniej jednak wyniki naszego badania potwierdzają znaczącą rolę promieniowania UV w patogenezie trądziku różowatego. Kolejne, prospektywne badania powinny wyłonić grupę pacjentów najbardziej wrażliwych na promieniowanie UV.

Piśmiennictwo

 1. Fimmel S., Abdel-Naser M.B., Kutzner H., Kligman A., Zouboulis C.C.: New aspects of the pathogenesis of rosacea. Drug Discov Today: Disease Mechanism 2008, 1, e103-e111.

 2. Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D.: Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification. J Am Acad Dermatol 2004, 51, 327-341.

 3. Murphy G.: Ultraviolet light and rosacea. Cutis 2004, 74 (Suppl 3), 13-16, 32-34.

 4. Lazaridou E., Apalla Z., Sotiraki S., Ziakas N.G., Fotia-dou C., Ioannides D.: Clinical and laboratory study of rosacea in northern Greece. JEADV 2010, 24, 410-414.

 5. Murphy A., Powell F.C., Murphy G.M.: Assessment of ultraviolet thresholds in rosacea. J Invest Dermatol 1997, 108, 389.

 6. Kawaguchi Y., Tanaka H., Okada T., Konishi H., Takahashi M., Ito M. i inni: The effects of ultraviolet A and reactive oxygen species on the mRNA expression of 72-kDa type IV collagenase and its tissue inhibitor in cultured human dermal fibroblasts. Arch Dermatol Res 1996, 288, 39-44.

 7. Peus D., Vasa R.A., Beyerle A., Meves A., Krautmacher C., Pittelkow M.R.: UVB activates ERK1/2 and p38 signaling pathways via reactive oxygen species in cultured keratinocytes. J Invest Dermatol 1999, 112, 751-756.

 8. Bakar O., Yuksel Z.D.M., Haklar G., Sanisoglu Y.: The effect of azithromycin on reactive oxygen species in rosacea. Clin Exp Dermatol 2007, 32, 197-200.

 9. Young C.N., Koepke J.I., Terlecky L.J., Borkin M.S., Boyd S.L., Terlecky S.R.: Reactive oxygen species in tumor necrosis factor-alpha-activated primary human keratinocytes: implications for psoriasis and inflammatory skin disease. J Invest Dermatol 2008, 128, 2606-2614.

10. Lee H.M., Shin D.M., Kim K.K., Lee J.S., Paik T.H.,

Jo E.K.: Roles of reactive oxygen species in CXCL8 and CCL2 expression in response to the 30-kDa antigen of Mycobacterium tuberculosis. J Clin Immunol 2009, 29, 46-56.

11. Yang C.S., Shin D.M., Lee H.M., Son J.W., Lee S.J., Aki-

ra S. i inni: ASK1-p38 APKp47phox activation is essential for inflammatory responses during tuberculosis via TLR2-ROS signalling. Cell Microbiol 2008, 10, 741-754.

12. Yamasaki K., Gallo R.L.: The molecular pathology of rosacea. J Dermatol Sci 2009, 55, 77-81.

13. Dorschner R.A., Pestonjamasp V.K., Tamakuwala S., Ohtake T., Rudisill J., Nizet V. i inni: Cutaneous injury induces the release of cathelicidin anti-microbial peptides active against group A Streptococcus. J Invest Dermatol 2001, 117, 91-97.

14. Yamasaki K., Di Nardo A., Bardan A., Murakami M., Ohtake T., Coda A. i inni: Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med 2007, 13, 975-980.

15. Yamasaki K., Kanada K., Macleod D.T., Borkowski A.W., Morizane S., Nakatsuji T. i inni: TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes. J Invest Dermatol 2011, 131, 688-697.

16. Gallo R., Yamasaki K.: Azelaic acid gel alters kallikrein 5 and cathelicidin expression in epidermal keratinocytes, critical elements in the pathogenesis of rosacea. J Am Acad Dermatol 2010, 62 (Suppl 1), AB1.

17. Bartley J.: Vitamin D: emerging roles in infection and immunity. Expert Rev Anti Infect Ther 2010, 8, 1359-1369.

18. Brauchle M., Funk J.O., Kind P., Werner S.: Ultraviolet B and H₂O2 are potent inducers of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes. J Biol Chem 1996, 271, 21793-21797.

19. Bielenberg D.R., Bucana C.D., Sanchez R., Donawho C.K., Kripke M.L., Fidler I.J.: Molecular regulation of UVB-induced cutaneous angiogenesis. J Invest Dermatol 1998, 111, 864-872.

20. Gomaa A.H.A., Yaar M., Eyada M.M.K., Bhawan J.: Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea. J Cutan Pathol 2007, 34, 748-753.

21. Bae Y.I., Yun S.J., Lee J.B., Kim S.J., Won Y.H., Lee S.C.: Clinical evaluation of 168 Korean patients with rosacea: the sun exposure correlates with the erythematotelangiectatic subtype. Ann Dermatol 2009, 21, 243-249.

22. McAleer M.A., Fitzpatrick P., Powell F.C.: Papulopustular rosacea: prevalence and relationship to photodamage. J Am Acad Dermatol 2010, 63, 33-39.



Otrzymano: 21 V 2012 r.

Zaakceptowano: 20 VI 2012 r.