Evaluation of tolerance and efficacy of palliative irinotecan chemotherapy in patients with colorectal cancer

WSTĘP


Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych. Polska należy do krajów o średnich współczynnikach zachorowalności i umieralności, lecz liczba zachorowań i zgonów stale rośnie. W roku 2000 wystąpiło ok. 11 tys. zachorowań na raka jelita grubego. W 1989 r. zmarło z tego powodu 3 134 mężczyzn i 2 952 kobiety, a w 2000 r. – 3 903 mężczyzn i 3 754 kobiety [1]. Wskaźnik śmiertelności w Polsce na rok 2000 wynosi 0,83, co oznacza, że mniej niż 20 proc. chorych pozostaje wyleczonych. Dla porównania, w krajach Europy Zachodniej i USA odsetek wyleczeń sięga 60 proc. [2]. U chorych bez cech rozsiewu postępowaniem z wyboru jest leczenie operacyjne. Jeszcze kilka lat temu wartość terapii uzupełniającej nie była zbyt dobrze dokumentowana, obecnie należy do standardów [3].
U ok. 50 proc. chorych dochodzi do rozsiewu nowotworu, w tym u ok. 25 proc. chorych stwierdzane są synchroniczne przerzuty do wątroby, u kolejnych 25 proc. pojawiają się one metachronicznie [4, 5].
Jedyną potencjalną szansą na wyleczenie chorych w fazie rozsiewu jest resekcja chirurgiczna przerzutów, ale tylko u ok. 10–20 proc. chorych jest to możliwe [6, 7]. Chirurgia jako samodzielna metoda leczenia najprawdopodobniej osiągnęła kres wydolności, u 2/3 operowanych należy się spodziewać nawrotu [8].
Jak dotychczas nie ma przekonywujących danych o skuteczności okołooperacyjnej chemioterapii, która mogłaby zapobiec ponownemu rozsiewowi nowotworu.
Celowość ogólnoustrojowego leczenia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami do niedawna była poddawana w głęboką wątpliwość [9]. Dzisiaj jego wartość jest dokumentowana wynikami licznych kontrolowanych badań klinicznych.
Od 30 lat wiodącą rolę, zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i paliatywnym, odgrywa chemioterapia oparta na różnych kombinacjach i drogach podawania 5-Fluorouracylu (5-FU), od kilkunastu lat modulowanego Leukoworyną (LV). Zwiększa on cytotoksyczne działanie 5-FU poprzez nasilanie inhibicji syntetazy tymidylowej [10], co przynosi zysk w postaci zwiększenia odsetka odpowiedzi (23 proc. vs 11 proc.) [11–13].
Obiektywne odpowiedzi na paliatywną chemioterapię opartą na 5-FU, zależnie od schematu, wynoszą 7–30 proc., co niemal 2-krotnie wydłuża średni czas przeżycia oraz poprawia jakość życia [14–17]. Jakkolwiek prognozy dla chorych, u których nie ma odpowiedzi na leczenie 5-FU są złe, stosowanie II rzutu również z 5-FU, ale w innych schematach daje szansę na odpowiedź nawet do 24 proc. [10, 18, 12].

Od wielu lat prowadzone są liczne badania nad nowymi lekami, które poprawiłyby rokowanie tych chorych. Obiecujące są doniesienia o skuteczności irinotekanu, co doprowadziło do jego coraz częstszego stosowania u chorych, u których doszło do progresji nowotworu w trakcie stosowania 5-FU.
Irinotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny, której aktywność przeciwnowotworowa polega na specyficznej blokadzie jądrowego enzymu topoizomerazy I, poprzez aktywny metabolit SN-38, który powoduje powstawanie jednoniciowego DNA, uniemożliwiając jego replikację, a co za tym idzie – podział komórkowy. Jest to więc lek fazospecyficzny – blokuje fazę S cyklu komórkowego [19, 20].
Poziom topoizomerazy I jest 14–16 razy wyższy w komórkach raka niż w tkankach zdrowych, co sugeruje potencjalnie ważny punkt uchwytu dla leków systemowych. W badaniach przedklinicznych wykazano aktywność irinotekanu w przypadkach raka jelita grubego, płuca, szyjki macicy, jajnika. Wykazano również jego aktywność w komórkach wykazujących nadekspresję genu oporności wielolekowej (mdr), co również jest obiecujące w przypadku raka jelita grubego, którego komórki często wykazują nadekspresję mdr [21].
Ze względu na odmienny mechanizm działania irinotekanu, niezależny od syntetazy tymidylowej, bywa on stosowany w polichemioterapii z 5-FU [22]. Comella i wsp., jak również pierwsze wyniki wieloośrodkowych badań FOLFIRI3, sugerują ich synergistyczne działanie, niezależnie od kolejności podawania, co uzasadnia ich łączne stosowanie nawet u chorych, u których doszło do progresji w trakcie chemioterapii opartej na 5-FU [23–26].

Prezentowany materiał dotyczy chorych na raka jelita grubego w stadium rozsiewu, którzy zostali poddani chemioterapii opartej na irinotekanie. Celem opracowania była ocena skuteczności i tolerancji leczenia tym preparatem.



MATERIAŁ I METODY


Analizie poddano grupę 37 chorych, których w latach 2000–2002 leczono irinotekanem w Centrum Onkologii – Instytucie w Gliwicach z powodu gruczołowego raka jelita grubego w stadium rozsiewu. W chwili kwalifikacji do leczenia chorzy byli w bardzo dobrym lub dobrym stanie ogólnym, mieli mierzalne zmiany przerzutowe, prawidłowe wartości morfotyczne krwi i prób wątrobowych.
Zakres wieku chorych wynosił 31–75 lat (mediana 53). U 11 chorych guz pierwotny był zlokalizowany w okrężnicy, u 13 w esicy, u 13 w odbytnicy (tab. 1.).
U 35 chorych przeprowadzono zabieg operacyjny, w tym u 22 (62,8 proc.) była to operacja radykalna z następową terapią uzupełniającą. W przypadku lokalizacji guza w odbytnicy leczenie ogólnoustrojowe było skojarzone z radioterapią. Rozsiew nowotworu wystąpił średnio po 13 mies.
Najczęstszą lokalizacją przerzutów była wątroba – u 33 chorych, co stanowi 89 proc., u jednego chorego stwierdzono zmiany w zaotrzewnowych węzłach chłonnych, u jednego w węzłach nadobojczykowych, u dwóch przerzuty do płuc, którym towarzyszył nawrót miejscowy.
U 31 chorych stosowano irinotekan jako leczenie paliatywne II rzutu po stwierdzonym niepowodzeniu 5-FU+LV, 6 leczono paliatywnie w I rzucie.
U 34 chorych stosowano monoterapię (irinotekan w dawce 350 mg/m², rytm 21 dni), u 3 polichemioterapię w połączeniu ze schematem de Gramonta (irinotekan w dawce 160 mg/m², rytm 14 dni). Podano łącznie 168 cykli (od 1 do 9, średnio 4,5). Wszyscy chorzy w profilaktyce przeciwwymiotnej otrzymywali blokery 5-HT3, wszystkim przepisywano leki przeciwbiegunkowe.



WYNIKI


Objawy niepożądane oceniano wg skali WHO. Nie zaobserwowano żadnych poważnych powikłań (WHO-4). Objawy uboczne nie były przyczyną przerwania leczenia u żadnego chorego. U 10 chorych (27 proc.) zanotowano biegunki, w tym tylko u 1 w stopniu 3. wg WHO. 2 chorych skarżyło się na zaparcia wymagające wlewek. U 2 wystąpiły trudne do opanowania blokerami 5-HT3 wymioty. U 5 chorych (13,5 proc.) zanotowano osłabienie wg WHO 1–2, u 2 zakrzepicę żył kończyn dolnych. U 1 chorej wystąpił ostry zespół cholinergiczny.
Odpowiedzi na leczenie oceniano przy pomocy skali RECIST [27] – tab. 1. Ocenę przeprowadzano co 2 cykle.
U 18 chorych (48,6 proc.) odnotowano obiektywne odpowiedzi na leczenie, w tym u 7 (19 proc.) częściową regresję zmian mierzalnych. W grupie otrzymującej irinotekan w I rzucie najlepszą odpowiedzią była stagnacja nowotworu, zaobserwowano ją u 2 z 6 w ten sposób leczonych chorych. W grupie 32 chorych leczonych irinotekanem w II rzucie odpowiedzi zaobserwowano u 16 osób (50 proc.), w tym u 9 stagnację, a u 7 częściową regresję. U żadnego chorego nie doszło do całkowitej regresji zmian mierzalnych.
Czas trwania odpowiedzi wynosił od 2 do 27 tyg. (średnio 13,6; mediana 12). Szybką progresję – po pierwszym cyklu – zaobserwowano u 4 chorych.



DYSKUSJA


Wystąpienie nieresekcyjnych przerzutów odległych u chorych na raka jelita grubego jest czynnikiem wybitnie niekorzystnym rokowniczo i wiąże się z krótkim przeżyciem. Chorzy nieleczeni żyją średnio 4–10 mies., 3-letnie przeżycia rzadko przekraczają 3 proc. [28].
Standardowym leczeniem systemowym u tych chorych jest 5-FU modulowany leukoworyną, którego stosowanie powoduje wydłużenie przeżycia średnio o 5–12 mies. w porównaniu z chorymi leczonymi objawowo [9, 15, 18].
Średni czas przeżycia chorych na raka jelita grubego w stadium rozsiewu, u których doszło do nawrotu lub progresji po leczeniu 5-FU wynosi ok. 9 mies. [29].
Czynnikami pogarszającymi rokowanie są: pojawienie się klinicznych objawów nowotworu (tumor related symptom), a w badaniach laboratoryjnych podwyższenie LDH i fosfatazy zasadowej.
U chorych, którzy doświadczają niepowodzenia chemioterapii standardowej podejmowane są próby leczenia II rzutu. Odsetek odpowiedzi na leczenie II rzutu wynosi 10–39 proc. i jest wyższy u chorych, którzy odpowiedzieli na chemioterapię I rzutu [19, 23, 30]. Pojawienie się nowych leków, takich jak irinotekan czy oksaliplatyna, których mechanizm działania jest niezależny od inhibicji syntetazy tymidylowej, i które nie wykazują oporności krzyżowej z 5-FU, pozwoliło na opracowanie nowych schematów chemioterapii, możliwych do stosowania po niepowodzeniu chemioterapii opartej na 5-FU.

Irinotekan jest stosowany w różnych schematach. W monoterapii w Europie podaje się 350 mg/m² co 3 tyg., w USA i Japonii 100–125 mg/m² co tydzień; w polichemioterapii natomiast najczęściej 180–200 mg/m² z 5-FU lub innymi lekami [31].
W latach 90. zaczęły ukazywać się wyniki badań I i II fazy oceniające skuteczność leczenia irinotekanem. Shimada i wsp. [32] stosowali irinotekan w badaniu II fazy u 67 chorych na rozsianego raka jelita grubego w większości uprzednio leczonych ogólnoustrojowo. Zaobserwowali 27 proc. odpowiedzi, przy średnim czasie trwania 7 mies. Rougier odnotował 5 proc. powikłań uniemożliwiających kontynuację chemioterapii irinotekanem oraz 1,9 proc. zgonów spowodowanych toksycznością leczenia. Innymi powikłaniami były nudności i wymioty możliwe do opanowania przy pomocy dostępnych leków przeciwwymiotnych. Odsetek odpowiedzi wynosił ok. 18 proc. U 34 proc. chorych długość trwania odpowiedzi wyniosła ponad 9 mies. [12].
Badania kliniczne III fazy [15, 16, 18, 33] potwierdziły wnioski płynące z badań pilotażowych, wykazując jednoznacznie, że irinotekan wykazuje skuteczność w grupach chorych na raka jelita grubego leczonych paliatywnie z powodu rozsiewu.
Duillard i wsp. [16] oraz Saltz i wsp. [33] oceniali skuteczność paliatywnego leczenia irinotekanem, 5-FU i LV w porównaniu do chemioterapii standardowej (5-FU i LV), wykazując znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi i przeżyć w grupie leczonej irinotekanem.
Cunningham i wsp. [15] wykazali, że po niepowodzeniu paliatywnego leczenia 5-FU można uzyskać znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi i przeżyć całkowitych w grupie chorych leczonych irinotekanem w porównaniu z chorymi leczonymi objawowo.
Rougier i wsp. [18] oceniali skuteczność leczenia irinotekanem w porównaniu do 5-FU we wlewie ciągłym u chorych, u których doszło do progresji po leczeniu 5-FU podawanym w bolusie. Irinotekan stosowany w leczeniu II rzutu wykazał w tym badaniu wyższą skuteczność, niż 5-FU we wlewie ciągłym.

Decydując się na podjęcie leczenia irinotekanem należy pamiętać o jego stosunkowo dużej toksyczności. Najczęstsze objawy uboczne to ostry zespół cholinergiczny, pojawiający się już w czasie wlewu i objawiający się biegunkami, wzmożonym poceniem, kurczowymi bólami brzucha, jak również biegunka o opóźnionym początku, pojawiająca się między 5. a 12. dniem cyklu oraz neutropenia, aczkolwiek gorączka neutropeniczna występuje rzadko [31].
Neutropenia i biegunka to najważniejsze objawy uboczne limitujące dawkę irinotekanu [34, 35]. Biegunkę stosunkowo skutecznie można kontrolować przy użyciu wysokich dawek loperamidu, co nawet pozwala na eskalowanie dawek irinotekanu. Inne objawy uboczne, jak wymioty czy zapalenie jamy ustnej występują rzadziej.

W aktualnym badaniu u 19 proc. chorych odnotowano częściową regresję zmian mierzalnych, tj. odsetek porównywalny z innymi doniesieniami. Stwierdzono jednak stosunkowo krótki czas trwania odpowiedzi, średnio 3–4 mies. Jest to związane najpewniej z wcześnie wykonywaną oceną odpowiedzi i szybką dyskwalifikacją chorych z kontynuowania terapii nawet przy nieznacznej progresji, a być może również ze stosowaniem irinotekanu najczęściej w monoterapii, a nie w połączeniu z 5-Fluorouracylem. Sądzimy jednak, że stosowanie nowych leków o dobrze udokumentowanej skuteczności i akceptowalnej toksyczności może przynieść zysk chorym i powinno być brane pod uwagę w wybranych grupach chorych.



WNIOSKI


U chorych na raka jelita grubego w stadium rozsiewu, w dobrym stanie ogólnym, w pełnej wydolności narządowej warto podejmować leczenie ogólnoustrojowe. Po niepowodzeniu leczenia 5-Fluorouracylem podjęcie terapii II linii daje możliwość uzyskania obiektywnych odpowiedzi.


PIŚMIENNICTWO


1. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 1999 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów Centrum Onkologii, Warszawa 2002.
2. Nowacki MP. Rak jelita grubego. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M. Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2001.
3. Dencausse Y, Hartung G, Sturm J, et al. Adjuvant chemotherapy in stage III colon cancer with 5-fluorouracil and levamisole versus 5-fluorouracil and leucovorin. Onkologie 2002; 25: 426-30.
4. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997; 15: 938-46.
5. Siedlecki P. Chemioterapia raka jelita grubego. W: Nowacki MP (red.), Nowotwory jelita grubego. Warszawa: Wiedza i Życie, 1996; 307.
6. Fong Y, Blumgart LH. Hepatic colorectal metastases: Current status of surgical therapy. Oncology 1998; 12: 1489-98.
7. Cady B, Jenkins RL, Steele GD, et al. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis: A critical and improvable determinant of outcome. Ann Surg 1998; 227: 566-71.
8. Isbister WH. Czynniki wpływające na wynik odległy leczenia operacyjnego raków okrężnicy i odbytnicy. Nowotwory 1996; 46: 4.
9. Sobrero A, Kerr D, Glimelius B, et al. New directions in the treatment of colorectal cancer: a look to the future. European Journal of Cancer 2000; 36: 559-66.
10. Meta-analysis Group In Cancer Efficacy of Intravenous Continous Infusion of Fluorouracil Compared With Bolus Administration in Advanced Colorectal Cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 301-8.
11. Rougier P, Lepille D, Bennouna J, Marre A, et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomized, multicentre phase II study. Annals of Oncology 2002; 13: 1558-67.
12. Rougier P, Bugat R, Douillard JY, et al. Phase II Study of Irinotecan in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer in Chemotherapy-Naive Patients and Patients Preatreated With Fluorouracil-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: 251-60.
13. Advanced colorectal Cancer Meta-Analysis project: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: Evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992; 10: 896-903.
14. Hobday TJ, Kuger JW, Mahoney MR, et al. Efficacy and quality-of-life data are related in a phase II trial of oral chemotherapy in previously untreated patients with metastatic colorectal carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2002; No 23: 4574-80.
15. Cunningham D, Pyrhonen S, James R. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. The Lancet 1998; 352, Oct: 1413-18.
16. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. The Lancet 2000; 355, Mar: 1041-47.
17. Hobday TJ, Kugler JW, Mahoney MR, et al. Efficacy and qquality-of-life data arerelated in phase II trial of oral chemotherapy in previously untreated patients with metastatic colorectal carcinona. J of Clin Oncol Vol 2002; 20: 4574-80.
18. Rougier P, Cutsem E, Bajetta E. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion flourouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. The Lancet 1998; Vol. 352: 1407-12.
19. Saltz L, Douillard JY, Pirotta N. Irinotecanplus fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer: a new survival standard. The Oncologist 2001; 6: 81-91.
20. Xu Y, Villalona-Calero MA. Irinotecan: mechanisms of tumor resistance and novel strategies for modulating its activity. Ann Oncol 2002 Dec; 13: 18411-51.
21. Noonan KE, Beck C, Holzmayer TA, et al. Quantitative analysis of MDRI (multidrug resistance) gene expression in human tumors by polimerase chain reaction. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 7160-4.
22. Aschele C, Debernadis D, Bandelloni R, et al. Thymidylate synthase protein expression in colorectal cancer metastases predicts for clinical outcome to leucovorin-modulated bolus or infusional 5-fluorouracil but not methotrexate-modulated bolus 5-fluorouracil. Ann of Oncol 2002; 13: 1882-92.
23. Commella P, Casaretti R, De Rosa V, et al. Oxaliplatin plus irinotecan and leucovorin-modulated 5-fluorouracil triplet regimen every other week: a dose-finding study in patients with advavced gastrointestinal malignancies. Ann of Oncol 2002; 13: 1874-81.
24. Mabro M, Artru P, Flesch M, et al. Irinotecan, 5-fluorouracil infusion and leucovorin (FOLFIRI-3) in preated patients with metastatic colorectal cancer: Results of a multicenter phase II study. Meeting proceedings ASCO 2003; Vol. 22: 280.
25. Van Cutsem E, Cunningham D, et al. Clinical activity and benefit of irinotecan (CPT-11) in patients with colorectal cancer truly resistant to 5-fluorouracil (5-FU). Eur J Cancer 1999 Jan; 35 (1): 54-9.
26. Kohne CH, Van Cutsem A, Wils JA, et al. Irinotecan improves the activity of AIO regimen in metastatic colorectal cancer: Results of EORTC GI Group study 40986. Meeting proceedings ASCO 2003; Vol. 22: 254.
27. Therasse P, Arbuck S, Eisenhauer EA, et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. Journal of the National Cancer Institute 2000; 92: 205-16.
28. Bengtsson G, Carlsson G, Hafstrom L. Natural history of patients with untreated liver metastases from colorectal cancer. Am J Surg 1981; 141: 586-9.
29. Van Hoff DD, Rothenberg ML, Pitot HC, et al. Irinotekan (CPT-11) therapy for patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CRC): overall results of FDA-reviewed pivotal US clinical trials. Proc ASCO 1997; 16: 251-60.
30. Cohen AH, Minsky BD, Schilsky RL. Colon cancer, Principles and Practice of Oncology. Philadelfia, PA, Lippincott 2001; 7: 1216-70.
31. Nowacki MP, Jaskóła K, Olędzki J i wsp. Współczesne zasady leczenia skojarzonego raków okrężnicy, odbytnicy i odbytu. Nowotwory 1998; 48: 1011-30.
32. Shimada Y, Yoshino M, Wakui A, et al. Phase II study of CPT-11, a new camptothecin derivative, in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 909-13.
33. Saltz L, Cox J, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. The New England of Medicine 2000; Sept 28, 905-14.
34. De Forni M, Bugat R, Chabot GG, et al. Phase I and pharmacokinetic study of the camptothecin derivate irinotecan, administreted on a weekly schedule in cancer patients. Cancer Res 1994; 54: 4347-54.
35. Abigerges D, Chabot GG, Armand J, et al. Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analogue irinotecan administered every 3 weeks in cancer patients. J Clin Oncol 1995; 13: 210-21.


ADRES DO KORESPONDENCJI


lek. med. Elżbieta Nowara
Klinika Onkologii Klinicznej
Centrum Onkologii – Instytut w Gliwicach
ul. Wybrzeże AK 15
44-100 Gliwice
tel. 0 (prefiks) 32 278 87 28
faks 0 (prefiks) 32 278 87 16
e-mail: enowara@io.gliwice.pl