Ewerolimus w terapii zaawansowanych neuroendokrynnych guzów trzustki
Kategorie:
Gruczoły wydzielania wewnętrznego
Prewalencja oraz zapadalność na neuroendokrynne guzy trzustki rośnie, stanowią one obecnie 1.3% wszystkich przypadków guzów trzustki (biorąc pod uwagę zapadalność) oraz 10% tychże, kierując się prewalencją. Neuroendokrynne guzy trzustki rozpoznawane są często w zaawansowanym stadium – u 65% pacjentów diagnozowany jest nowotwór nieoperacyjny lub przerzuty do narządów odległych. Rokowanie dla tych pacjentów nie jest korzystne – mediana czasu przeżycia chorych z przerzutami odległymi wynosi 24 miesiące.
Jedynym lekiem zatwierdzonym w Stanach Zjednoczonych w terapii neuroendokrynnych guzów trzustki jest streptozocyna. Rola chemioterapii w zaawansowanych stadiach guzów neuroendokrynnych nadal jest jednak przedmiotem dyskusji.
Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin) - kluczowej kinazy serynowo-treoninowej, która stymuluje wzrost i proliferację komórek oraz angiogenezę. Autokrynna aktywacja kinazy mTOR przez insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), skutkuje proliferacją komórek guzów neuroendokrynnych trzustki. Konsekwentnie, hamowanie kinazy mTOR wiąże się z zahamowaniem proliferacji komórek guzów neuroendokrynnych trzustki. Badanie RADIANT-3 (RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors) miało na celu wykazanie skuteczności ewerolimusu w dawce 10 mg na dzień, w wydłużeniu czasu życia wolnego od progresji choroby w grupie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki.
Pacjenci
Kryteria kwalifikacji do badania obejmowały : ukończony 18 rok życia oraz dobrze lub średnio zróżnicowany (nieoperacyjny lub przerzutowy) neuroendokrynny nowotwór trzustki, z potwierdzoną radiologicznie progresją w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa nie stanowiła kryterium wykluczenia. Dodatkowe kryteria włączenia stanowiły: zmiana mierzalna wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych); stopień sprawności ≤2 wg skali WHO; prawidłowa funkcja szpiku kostnego, wątroby, nerek; odpowiednio kontrolowany poziom lipidów i glukozy. Kryteria wyłączenia stanowiły : embolizacja tętnic wątrobowych w okresie 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania (w okresie 1 miesiąca przed włączeniem do badania w przypadku obecności zmian mierzalnych w innych lokalizacjach); ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub krioablacja przerzutów do wątroby w okresie 2 miesięcy przed włączeniem do badania; jakakolwiek ciężka lub niekontrolowana choroba współistniejąca; wcześniejsze leczenie inhibitorami mTOR; przyjmowanie glukokortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych przez długi czas.
Przebieg badania
W tym międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup. Pierwsza z nich otrzymywała doustny preparat ewerolimusu w dawce 10 mg na dzień, a druga placebo. Obu grupom zapewniono ponadto najlepsze leczenie objawowe (wspomagające; ang. best supportive care - bsc). Określono status każdego pacjenta względem otrzymywanej poprzednio chemioterapii oraz stopień sprawności wg skali WHO. Terapię kontynuowano do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych, zaprzestania stosowania leku na co najmniej 3 tygodnie lub wycofania zgody pacjenta. Należy podkreślić, iż pacjenci z grupy przyjmującej placebo, u których nastąpiła potwierdzona kryteriami RECIST progresja choroby, mieli możliwość rozpoczęcia terapii ewerolimusem (cross-over). Ten sposób zaprojektowania badania RADIANT-3 (możliwość cross-over dla pacjentów otrzymujących placebo) utrudnia ocenę przeżycia całkowitego. Dopuszczano opóźnienia w podawaniu leku i redukcję dawek w przypadku wystąpienia istotnych klinicznie działań niepożądanych, podejrzewanych o związek z leczeniem. Dozwolone było dwukrotne zmniejszenie dawki leku: do 5mg dziennie lub 5mg 1x/2dni.
Skuteczność i bezpieczeństwo
Pierwotny punkt końcowy badania stanowił czas przeżycia wolny od progresji. W przypadku niewystąpienia progresji lub zgonu do daty przyjętej za punkt odcięcia analizy, dane były cenzorowane do daty ostatniej prawidłowej oceny guza lub daty rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej. Drugorzędowe punkty końcowe stanowiły: obiektywna ocena odpowiedzi klinicznej na zastosowane leczenie (opierając się na kryteriach RECIST), czas trwania odpowiedzi, ogólne przeżycie oraz bezpieczeństwo stosowanego leku.
Zakwalifikowanych pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności zastosowanego leczenia. Pomiar wielkości guza za pomocą tomografii komputerowej lub tomografii jądrowego rezonansu magnetycznego przeprowadzony został przy zakwalifikowaniu pacjenta do badania i był powtarzany co 12 tygodni.
Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali ≥1 dawkę leku i u których dokonano ≥1 oceny, byli obserwowani pod kątem bezpieczeństwa stosowanego leczenia. Polegało to na monitorowaniu i odnotowywaniu wszelkich działań niepożądanych, monitorowaniu parametrów biochemicznych i hematologicznych, ocenie funkcji życiowych oraz przeprowadzaniu badania fizykalnego co 4 tygodnie.
Wyniki
Pomiędzy lipcem 2007 roku, a majem 2009 roku w badaniu wzięło udział 410 pacjentów z 82 ośrodków w 18 krajach z całego świata, u których uprzednio zdiagnozowano zaawansowany neuroendokrynny guz trzustki. Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy. Pierwsza z nich licząca 207 pacjentów otrzymywała w ramach badania ewerolimus, natomiast druga – licząca 203 pacjentów – otrzymywała placebo. Charakterystyka kliniczna i demograficzna pacjentów w obydwu grupach została zbalansowana, przez co nie różniły się one pod tym względem znamiennie. U Ponad 80% pacjentów zdiagnozowano nowotwór wysoko zróżnicowany, ponad 90% posiadało przerzuty w wątrobie, a około 60% pacjentów miało rozpoznaną chorobę ponad 2 lata przed przystąpieniem do badania klinicznego. 24% ogółu stanowili pacjenci z guzami typu: gastrinoma, glukagonoma, VIPoma, insulinoma, somatostatinoma. Obie grupy nie różniły się istotnie pod względem otrzymywanej wcześniej radioterapii, chemioterapii oraz terapii z wykorzystaniem analogów somatostatyny. Najlepsze leczenie objawowe polegało na włączeniu analogów somatostatyny u około 40% pacjentów.
Okres obserwacji wyniósł 17 miesięcy. Mediana czasu trwania terapii w grupie otrzymującej ewerolimus wyniosła 8,79 miesiąca w porównaniu do 3,74 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo. 31% pacjentów z grupy otrzymującej ewerolimus oraz 11% pacjentów z grupy otrzymującej placebo było leczonych przez co najmniej 12 miesięcy. Zmiana dawkowania konieczna była u 59% pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz u 28% pacjentów otrzymujących placebo. W momencie przygotowywania tej analizy leczenie kontynuowano u 32% pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz u 13% pacjentów z grupy placebo. Główne powody przerwania terapii stanowiły: progresja choroby (44% w grupie otrzymującej ewerolimus oraz 80% w grupie otrzymującej placebo), działania niepożądane (odpowiednio 17% oraz 3%), wycofanie zgody na badanie (2% w każdej z grup) oraz zgon (odpowiednio 2% i 1%).
Skuteczność
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła 11 miesięcy (95% CI; 8,4 - 13,9) w grupie otrzymującej ewerolimus w porównaniu do 4,6 miesięcy (95% CI; 3,1 – 5,4) w grupie otrzymującej placebo. Odpowiadało to obniżeniu szacowanego ryzyka progresji lub zgonu o 65% (HR 0,35; 95% CI; 0,27 – 0,45; P<0,001). Po 18 miesiącach obserwacji odsetek chorych bez progresji wyniósł odpowiednio 34% (95% CI; 26 - 43) w grupie leczonych ewerolimusem w porównaniu do 9% (95% CI; 4 - 16) w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wykazano skuteczność ewerolimusu w obrębie poszczególnych podgrup. Korzyści wynikające z przyjmowania ewerolimusu widoczne były niezależnie od wcześniejszego stosowania chemioterapii i terapii z użyciem analogów somatostatyny, oceny uzyskanej w skali sprawności wg WHO, wieku, płci, rasy, strefy geograficznej oraz stopnia złośliwości histologicznej guza. Korzyści z przyjmowania ewerolimusu w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji, polegały przede wszystkim na stabilizacji choroby, zmniejszeniu masy guza oraz zmniejszeniu częstotliwości występowania postępującej formy choroby. Stabilizację uzyskano u 73% pacjentów otrzymujących ewerolimus w porównaniu do 51% pacjentów otrzymujących placebo. Progresja choroby wystąpiła u 14% pacjentów otrzymujących ewerolimus i u 42% z grupy placebo. W tym samych grupach odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie masy guza wyniósł odpowiednio 64% oraz 21%. 73% pacjentów przyjmujących wcześniej placebo otrzymało ewerolimus (cross-over), przy czym terapię ewerolimusem kontynuowano bez zaślepienia.
Bezpieczeństwo
Wyniki badania okazały się zgodne z dotychczasową wiedzą na temat bezpieczeństwa stosowania ewerolimusu. Stwierdzono zgon 12 pacjentów (6%) z grupy otrzymującej ewerolimus oraz 4 pacjentów (2%) z grupy otrzymującej placebo. Osiem spośród 16 zgonów było spowodowanych chorobą podstawową lub progresją choroby (odpowiednio 5 pacjentów w grupie otrzymującej ewerolimus oraz 3 pacjentów otrzymujących placebo). Zgony pozostałych ośmiorga pacjentów związane były z objawami niepożądanymi (7 pacjentów z grupy otrzymującej ewerolimus oraz 1 pacjentów z grupy otrzymującej placebo).
Najczęstszymi objawami niepożądanymi były: zapalenie jamy ustnej (u 64% chorych w grupie leczonej ewerolimusem w porównaniu do 17% wśród otrzymujących placebo), wysypka (49% vs. 10%), biegunka (34% vs. 10%), zmęczenie (31% vs. 14%) oraz zakażenia (23% vs. 6%); były to głównie objawy niepożądane 1. i 2. stopnia nasilenia. Najczęstszymi objawami niepożądanymi 3. i 4. stopnia nasilenia były: anemia, hiperglikemia, zapalenie jamy ustnej, trombocytopenia, biegunka, hipofosfatemia oraz neutropenia. Jeden pacjent leczony ewerolimusem z powodu guza typu insulinoma, zmarł na skutek zespołu ostrej niewydolności oddechowej powiązanego ze stosowanym leczeniem. Działania niepożądane zastosowanej terapii skutkowały przerwaniem leczenia u 13% pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz u 2% pacjentów otrzymujących placebo. Natomiast działaniami niepożądanymi najczęściej skutkującymi koniecznością zmiany dawkowania były zapalenie jamy ustnej, zapalenie płuc, trombocytopenia, biegunka oraz niedokrwistość.
Dyskusja
Przeprowadzone badanie polegało na porównaniu ewerolimusu z placebo, w grupie pacjentów z zaawansowanym guzem neuroendokrynnym trzustki i potwierdzoną radiologicznie progresją w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Większość pacjentów korzystała wcześniej z innych form leczenia, takich jak: chemioterapia, radioterapia, terapia z wykorzystaniem analogów somatostatyny lub też kombinacja powyższych. Stosowanie ewerolimusu w porównaniu z placebo, wiązało się z wydłużeniem mediany czasu przeżycia wolnego od progresji o 6,4 miesięcy. U pacjentów kwalifikujących się do badania z prognostycznie złym rokowaniem, uzyskano redukcję o 65% względnego ryzyka progresji choroby w przypadku stosowania ewerolimusu w porównaniu z placebo (P<0.001). Potwierdzono uzyskany w poprzednich dwóch fazach badania efekt wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji.
Patogeneza molekularna sporadycznych neuroendokrynnych guzów trzustki nie jest znana. Niektóre zespoły nowotworowe genetycznie uwarunkowane, związane ze szlakiem kinazy mTOR (np. stwardnienie guzowate, neurofibromatoza, zespół von Hippla-Lindau) wiążą się z rozwojem neuroendokrynnych guzów trzustki. W sporadycznych guzach neuroendokrynnych trzustki regulacja w dół (down-regulation) tuberyny (TSC2), homologu fosfatazy i tensyny (PTEN), skutkuje dysregulacją szlaku mTOR. Skutkuje to progresją guza, zwiększonym indeksem proliferacji komórek, skróceniem czasu przeżycia wolnego od progresji oraz ogólnego czasu przeżycia. W badaniu wykazano związek pomiędzy stosowaniem ewerolimusu, a redukcją proliferacji komórek guzów neuroendokrynnych trzustki, którą potwierdzono zmniejszonym indeksem proliferacyjnym komórek. Mnogość korzyści klinicznych obserwowanych w czasie badania potwierdza istotną rolę szlaku mTOR w patogenezie guzów neuroendokrynnych trzustki.
Sunitinib, doustny inhibitor kinaz tyrozynowych (ale nie inhibitor szlaku mTOR) również wykazuje aktywność w stosunku do zaawansowanych guzów neuroendokrynnych trzustki. Obecnie nie ustalono jednak czy możliwa jest terapia łączona z zastosowaniem ewerolimusu i sunitinibu. Nie wiadomo również, czy taka terapia łączona przyniosłaby wzrost aktywności przeciwnowotworowej.
Bezpieczny profil ewerolimusu wykazany w obecnym badaniu jest zgodny z wynikami poprzednich dwóch faz. Pomimo znacznie dłuższej ekspozycji na lek w porównaniu z badaniami 3 fazy dotyczącymi zastosowania ewerolimusu w terapii raka nerki, odsetek działań niepożądanych był podobny. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem ewerolimusu okazały się zapalenie jamy ustnej oraz owrzodzenia aftowe. Dodatkowo terapia z zastosowaniem ewerolimusu może wiązać się z limfopenią i neutropenią oraz częstszą zachorowalnością na łagodne infekcje górnych dróg oddechowych.
Podsumowując, w badaniu wykazano, że ewerolimus w porównaniu z placebo wydłuża czas przeżycia wolny od progresji wśród pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki. Działania niepożądane występujące podczas leczenia najczęściej kwalifikowane były jako zdarzenia łagodne 1. i 2. stopnia.
Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin) - kluczowej kinazy serynowo-treoninowej, która stymuluje wzrost i proliferację komórek oraz angiogenezę. Autokrynna aktywacja kinazy mTOR przez insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), skutkuje proliferacją komórek guzów neuroendokrynnych trzustki. Konsekwentnie, hamowanie kinazy mTOR wiąże się z zahamowaniem proliferacji komórek guzów neuroendokrynnych trzustki. Badanie RADIANT-3 (RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors) miało na celu wykazanie skuteczności ewerolimusu w dawce 10 mg na dzień, w wydłużeniu czasu życia wolnego od progresji choroby w grupie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki.
Pacjenci
Kryteria kwalifikacji do badania obejmowały : ukończony 18 rok życia oraz dobrze lub średnio zróżnicowany (nieoperacyjny lub przerzutowy) neuroendokrynny nowotwór trzustki, z potwierdzoną radiologicznie progresją w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa nie stanowiła kryterium wykluczenia. Dodatkowe kryteria włączenia stanowiły: zmiana mierzalna wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych); stopień sprawności ≤2 wg skali WHO; prawidłowa funkcja szpiku kostnego, wątroby, nerek; odpowiednio kontrolowany poziom lipidów i glukozy. Kryteria wyłączenia stanowiły : embolizacja tętnic wątrobowych w okresie 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania (w okresie 1 miesiąca przed włączeniem do badania w przypadku obecności zmian mierzalnych w innych lokalizacjach); ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub krioablacja przerzutów do wątroby w okresie 2 miesięcy przed włączeniem do badania; jakakolwiek ciężka lub niekontrolowana choroba współistniejąca; wcześniejsze leczenie inhibitorami mTOR; przyjmowanie glukokortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych przez długi czas.
Przebieg badania
W tym międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup. Pierwsza z nich otrzymywała doustny preparat ewerolimusu w dawce 10 mg na dzień, a druga placebo. Obu grupom zapewniono ponadto najlepsze leczenie objawowe (wspomagające; ang. best supportive care - bsc). Określono status każdego pacjenta względem otrzymywanej poprzednio chemioterapii oraz stopień sprawności wg skali WHO. Terapię kontynuowano do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych, zaprzestania stosowania leku na co najmniej 3 tygodnie lub wycofania zgody pacjenta. Należy podkreślić, iż pacjenci z grupy przyjmującej placebo, u których nastąpiła potwierdzona kryteriami RECIST progresja choroby, mieli możliwość rozpoczęcia terapii ewerolimusem (cross-over). Ten sposób zaprojektowania badania RADIANT-3 (możliwość cross-over dla pacjentów otrzymujących placebo) utrudnia ocenę przeżycia całkowitego. Dopuszczano opóźnienia w podawaniu leku i redukcję dawek w przypadku wystąpienia istotnych klinicznie działań niepożądanych, podejrzewanych o związek z leczeniem. Dozwolone było dwukrotne zmniejszenie dawki leku: do 5mg dziennie lub 5mg 1x/2dni.
Skuteczność i bezpieczeństwo
Pierwotny punkt końcowy badania stanowił czas przeżycia wolny od progresji. W przypadku niewystąpienia progresji lub zgonu do daty przyjętej za punkt odcięcia analizy, dane były cenzorowane do daty ostatniej prawidłowej oceny guza lub daty rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej. Drugorzędowe punkty końcowe stanowiły: obiektywna ocena odpowiedzi klinicznej na zastosowane leczenie (opierając się na kryteriach RECIST), czas trwania odpowiedzi, ogólne przeżycie oraz bezpieczeństwo stosowanego leku.
Zakwalifikowanych pacjentów obserwowano pod kątem skuteczności zastosowanego leczenia. Pomiar wielkości guza za pomocą tomografii komputerowej lub tomografii jądrowego rezonansu magnetycznego przeprowadzony został przy zakwalifikowaniu pacjenta do badania i był powtarzany co 12 tygodni.
Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali ≥1 dawkę leku i u których dokonano ≥1 oceny, byli obserwowani pod kątem bezpieczeństwa stosowanego leczenia. Polegało to na monitorowaniu i odnotowywaniu wszelkich działań niepożądanych, monitorowaniu parametrów biochemicznych i hematologicznych, ocenie funkcji życiowych oraz przeprowadzaniu badania fizykalnego co 4 tygodnie.
Wyniki
Pomiędzy lipcem 2007 roku, a majem 2009 roku w badaniu wzięło udział 410 pacjentów z 82 ośrodków w 18 krajach z całego świata, u których uprzednio zdiagnozowano zaawansowany neuroendokrynny guz trzustki. Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy. Pierwsza z nich licząca 207 pacjentów otrzymywała w ramach badania ewerolimus, natomiast druga – licząca 203 pacjentów – otrzymywała placebo. Charakterystyka kliniczna i demograficzna pacjentów w obydwu grupach została zbalansowana, przez co nie różniły się one pod tym względem znamiennie. U Ponad 80% pacjentów zdiagnozowano nowotwór wysoko zróżnicowany, ponad 90% posiadało przerzuty w wątrobie, a około 60% pacjentów miało rozpoznaną chorobę ponad 2 lata przed przystąpieniem do badania klinicznego. 24% ogółu stanowili pacjenci z guzami typu: gastrinoma, glukagonoma, VIPoma, insulinoma, somatostatinoma. Obie grupy nie różniły się istotnie pod względem otrzymywanej wcześniej radioterapii, chemioterapii oraz terapii z wykorzystaniem analogów somatostatyny. Najlepsze leczenie objawowe polegało na włączeniu analogów somatostatyny u około 40% pacjentów.
Okres obserwacji wyniósł 17 miesięcy. Mediana czasu trwania terapii w grupie otrzymującej ewerolimus wyniosła 8,79 miesiąca w porównaniu do 3,74 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo. 31% pacjentów z grupy otrzymującej ewerolimus oraz 11% pacjentów z grupy otrzymującej placebo było leczonych przez co najmniej 12 miesięcy. Zmiana dawkowania konieczna była u 59% pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz u 28% pacjentów otrzymujących placebo. W momencie przygotowywania tej analizy leczenie kontynuowano u 32% pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz u 13% pacjentów z grupy placebo. Główne powody przerwania terapii stanowiły: progresja choroby (44% w grupie otrzymującej ewerolimus oraz 80% w grupie otrzymującej placebo), działania niepożądane (odpowiednio 17% oraz 3%), wycofanie zgody na badanie (2% w każdej z grup) oraz zgon (odpowiednio 2% i 1%).
Skuteczność
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła 11 miesięcy (95% CI; 8,4 - 13,9) w grupie otrzymującej ewerolimus w porównaniu do 4,6 miesięcy (95% CI; 3,1 – 5,4) w grupie otrzymującej placebo. Odpowiadało to obniżeniu szacowanego ryzyka progresji lub zgonu o 65% (HR 0,35; 95% CI; 0,27 – 0,45; P<0,001). Po 18 miesiącach obserwacji odsetek chorych bez progresji wyniósł odpowiednio 34% (95% CI; 26 - 43) w grupie leczonych ewerolimusem w porównaniu do 9% (95% CI; 4 - 16) w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wykazano skuteczność ewerolimusu w obrębie poszczególnych podgrup. Korzyści wynikające z przyjmowania ewerolimusu widoczne były niezależnie od wcześniejszego stosowania chemioterapii i terapii z użyciem analogów somatostatyny, oceny uzyskanej w skali sprawności wg WHO, wieku, płci, rasy, strefy geograficznej oraz stopnia złośliwości histologicznej guza. Korzyści z przyjmowania ewerolimusu w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji, polegały przede wszystkim na stabilizacji choroby, zmniejszeniu masy guza oraz zmniejszeniu częstotliwości występowania postępującej formy choroby. Stabilizację uzyskano u 73% pacjentów otrzymujących ewerolimus w porównaniu do 51% pacjentów otrzymujących placebo. Progresja choroby wystąpiła u 14% pacjentów otrzymujących ewerolimus i u 42% z grupy placebo. W tym samych grupach odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie masy guza wyniósł odpowiednio 64% oraz 21%. 73% pacjentów przyjmujących wcześniej placebo otrzymało ewerolimus (cross-over), przy czym terapię ewerolimusem kontynuowano bez zaślepienia.
Bezpieczeństwo
Wyniki badania okazały się zgodne z dotychczasową wiedzą na temat bezpieczeństwa stosowania ewerolimusu. Stwierdzono zgon 12 pacjentów (6%) z grupy otrzymującej ewerolimus oraz 4 pacjentów (2%) z grupy otrzymującej placebo. Osiem spośród 16 zgonów było spowodowanych chorobą podstawową lub progresją choroby (odpowiednio 5 pacjentów w grupie otrzymującej ewerolimus oraz 3 pacjentów otrzymujących placebo). Zgony pozostałych ośmiorga pacjentów związane były z objawami niepożądanymi (7 pacjentów z grupy otrzymującej ewerolimus oraz 1 pacjentów z grupy otrzymującej placebo).
Najczęstszymi objawami niepożądanymi były: zapalenie jamy ustnej (u 64% chorych w grupie leczonej ewerolimusem w porównaniu do 17% wśród otrzymujących placebo), wysypka (49% vs. 10%), biegunka (34% vs. 10%), zmęczenie (31% vs. 14%) oraz zakażenia (23% vs. 6%); były to głównie objawy niepożądane 1. i 2. stopnia nasilenia. Najczęstszymi objawami niepożądanymi 3. i 4. stopnia nasilenia były: anemia, hiperglikemia, zapalenie jamy ustnej, trombocytopenia, biegunka, hipofosfatemia oraz neutropenia. Jeden pacjent leczony ewerolimusem z powodu guza typu insulinoma, zmarł na skutek zespołu ostrej niewydolności oddechowej powiązanego ze stosowanym leczeniem. Działania niepożądane zastosowanej terapii skutkowały przerwaniem leczenia u 13% pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz u 2% pacjentów otrzymujących placebo. Natomiast działaniami niepożądanymi najczęściej skutkującymi koniecznością zmiany dawkowania były zapalenie jamy ustnej, zapalenie płuc, trombocytopenia, biegunka oraz niedokrwistość.
Dyskusja
Przeprowadzone badanie polegało na porównaniu ewerolimusu z placebo, w grupie pacjentów z zaawansowanym guzem neuroendokrynnym trzustki i potwierdzoną radiologicznie progresją w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Większość pacjentów korzystała wcześniej z innych form leczenia, takich jak: chemioterapia, radioterapia, terapia z wykorzystaniem analogów somatostatyny lub też kombinacja powyższych. Stosowanie ewerolimusu w porównaniu z placebo, wiązało się z wydłużeniem mediany czasu przeżycia wolnego od progresji o 6,4 miesięcy. U pacjentów kwalifikujących się do badania z prognostycznie złym rokowaniem, uzyskano redukcję o 65% względnego ryzyka progresji choroby w przypadku stosowania ewerolimusu w porównaniu z placebo (P<0.001). Potwierdzono uzyskany w poprzednich dwóch fazach badania efekt wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji.
Patogeneza molekularna sporadycznych neuroendokrynnych guzów trzustki nie jest znana. Niektóre zespoły nowotworowe genetycznie uwarunkowane, związane ze szlakiem kinazy mTOR (np. stwardnienie guzowate, neurofibromatoza, zespół von Hippla-Lindau) wiążą się z rozwojem neuroendokrynnych guzów trzustki. W sporadycznych guzach neuroendokrynnych trzustki regulacja w dół (down-regulation) tuberyny (TSC2), homologu fosfatazy i tensyny (PTEN), skutkuje dysregulacją szlaku mTOR. Skutkuje to progresją guza, zwiększonym indeksem proliferacji komórek, skróceniem czasu przeżycia wolnego od progresji oraz ogólnego czasu przeżycia. W badaniu wykazano związek pomiędzy stosowaniem ewerolimusu, a redukcją proliferacji komórek guzów neuroendokrynnych trzustki, którą potwierdzono zmniejszonym indeksem proliferacyjnym komórek. Mnogość korzyści klinicznych obserwowanych w czasie badania potwierdza istotną rolę szlaku mTOR w patogenezie guzów neuroendokrynnych trzustki.
Sunitinib, doustny inhibitor kinaz tyrozynowych (ale nie inhibitor szlaku mTOR) również wykazuje aktywność w stosunku do zaawansowanych guzów neuroendokrynnych trzustki. Obecnie nie ustalono jednak czy możliwa jest terapia łączona z zastosowaniem ewerolimusu i sunitinibu. Nie wiadomo również, czy taka terapia łączona przyniosłaby wzrost aktywności przeciwnowotworowej.
Bezpieczny profil ewerolimusu wykazany w obecnym badaniu jest zgodny z wynikami poprzednich dwóch faz. Pomimo znacznie dłuższej ekspozycji na lek w porównaniu z badaniami 3 fazy dotyczącymi zastosowania ewerolimusu w terapii raka nerki, odsetek działań niepożądanych był podobny. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem ewerolimusu okazały się zapalenie jamy ustnej oraz owrzodzenia aftowe. Dodatkowo terapia z zastosowaniem ewerolimusu może wiązać się z limfopenią i neutropenią oraz częstszą zachorowalnością na łagodne infekcje górnych dróg oddechowych.
Podsumowując, w badaniu wykazano, że ewerolimus w porównaniu z placebo wydłuża czas przeżycia wolny od progresji wśród pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki. Działania niepożądane występujące podczas leczenia najczęściej kwalifikowane były jako zdarzenia łagodne 1. i 2. stopnia.
