Extensive vegetative lesions as a side effect of the treatment of severe acne with systemic isotretinoin

Wprowadzenie

Trądzik zwykły jest powszechną chorobą wieku młodzieńczego i najczęstszą przyczyną konsultacji dermatologicznych [1]. Nasilone objawy trądziku mogą być przyczyną depresji, frustracji, lęków i gniewu, a ciężkie postacie znacząco obniżają jakość życia pacjentów [2]. Włączenie odpowiedniego leczenia nie tylko eliminuje objawy skórne, lecz także pozytywnie wpływa na stan emocjonalny chorych. Wprowadzenie retinoidów doustnych zrewolucjonizowało terapię ciężkiego trądziku, jednak stosowanie tych leków obarczone jest znaczną liczbą działań niepożądanych i wymaga stałej kontroli lekarskiej.

Cel pracy

Przedstawienie nietypowych zmian skórnych jako powikłania niekontrolowanego leczenia izotretynoiną doustnie.

Opis przypadku

Mężczyzna 21-letni, z zawodu operator koparki, zgłosił się do ambulatorium przyklinicznego w maju 2008 roku z nasilonymi, bolesnymi zmianami pokrytymi grubym, nawarstwionym strupem, zlokalizowanymi na klatce piersiowej, górnej części pleców i ramion oraz w kątach żuchwy, utrzymującymi się od około 7 miesięcy. Pacjent zabezpieczał chore okolice pancerzem własnej konstrukcji (ryc. 1.). Obok nasilonych zmian skórnych uwagę zwracały także suchość i ścieńczenie naskórka oraz liczne blizny zanikowe na policzkach. W wywiadzie mężczyzna podawał, że od września 2007 roku przyjmował izotretynoinę doustnie w dawce 40 mg/dobę. Całkowita dawka leku, jaką przyjął, wynosiła około 150 mg/ kg m.c. W ostatnim roku nie stosował innych leków. Nie podawał również innych schorzeń ogólnych i dermatologicznych, nie leczył się psychiatrycznie. W trakcie terapii retinoidami obserwował ustępowanie drobnych zmian zapalnych w przebiegu trądziku oraz ewolucję większych wykwitów w kierunku bujających ognisk. Mimo pojawienia się zmian bujających pacjent kontynuował przyjmowanie leku i nie konsultował powstających zmian z lekarzem. Zaprzeczał samouszkodzeniom skóry.

W trakcie hospitalizacji po delikatnym usunięciu strupów stwierdzono obecność bujających, żywoczerwonych, rozległych ognisk (ryc. 2., 3.). Ze zmian pobrano wymazy bakteriologiczne. W posiewach wyhodowano gronkowca złocistego metycylinowrażliwego. W badaniach dodatkowych stwierdzono podwyższony poziom parametrów stanu zapalnego (odczyn Biernackiego 26, białko C-reaktywne 41,8 mg/l) przy prawidłowym obrazie krwi obwodowej. Nie stwierdzono odchyleń w badaniach biochemicznych. W celu wykluczenia naczyniakowatości bakteryjnej (ang. baccillary angiomatosis) zlecono badania w kierunku zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności, wirusem zapalenia wątroby typu B i C, które dały wynik ujemny, oraz badanie ultrasonograficzne serca, w którym nie wykazano zmian. Wykonano także badanie metodą pośredniej immunofluorescencji, nie stwierdzając w surowicy pacjenta przeciwciał typu pemphigus/pemphigoid. W obrazie histopatologicznym zmiany skórnej (badanie nr 32031/2008) stwierdzono elementy bogato unaczynionej skóry właściwej i tkanki łącznej z wylewami krwawymi i obfitym, rozproszonym naciekiem zapalnym, wykazującym tendencję do gromadzenia się wokół naczyń. Naciek zapalny składający się głównie z granulocytów obojętnochłonnych obficie infiltrował ścianę większości naczyń. Łącznie z obrazem klinicznym obraz histopatologiczny mógł odpowiadać angiitis chronica activa massiva (ryc. 4.).

W leczeniu zastosowano przymoczki z 0,25-procentowym roztworem azotanu srebra, kąpiele w roztworze nadmanganianu potasu, a po usunięciu strupów – argosulfan w kremie. Doustnie pacjent przyjmował początkowo doksycyklinę 2 × 100 mg/dobę, a następnie zgodnie z antybiogramem erytromycynę w dawce 0,75 g co 12 godzin z osłoną przeciwgrzybiczą. W badaniu kontrolnym 2 tygodnie po zastosowanym leczeniu obserwowano znaczące spłaszczenie zmian (ryc. 5.). Do kolejnej kontroli pacjent się nie zgłosił.

Omówienie

Retinoidy, pochodne witaminy A, są szeroko stosowane w medycynie. W dermatologii wykorzystuje się je w leczeniu ciężkiego trądziku, łuszczycy, łupieżu czerwonego mieszkowego, choroby Dariera, rybiej łuski i innych zaburzeń rogowacenia, pierwotnie skórnych chłoniaków T-komórkowych, a także w trądziku różowatym i łojotoku [3–6]. W piśmiennictwie światowym opisywano wiele działań niepożądanych leczenia doustnymi retinoidami. W bazie piśmiennictwa medycznego PubMed opublikowano 1492 doniesienia na temat działań niepożądanych leczenia izotretynoiną doustnie (http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed). Wśród skutków ubocznych tego leku wymienia się efekty teratogenne, zaburzenia czynności wątroby i gospodarki lipidowej, zaburzenia psychiczne (od niewielkiego obniżenia nastroju po psychozy, myśli i próby samobójcze), bóle mięśniowe, zmiany kostne, hiperostozę, zaburzenia oczne (suchość i zapalenie spojówek, rogówki i powiek, światłowstręt), rzadziej zaburzenia hematologiczne o charakterze neutropenii i trombocytopenii [7]. Do kazuistyki należą przypadki wywołania lub zaostrzenia nieswoistego zapalenia jelit [8, 9].

W badaniach obejmujących grupę ponad 1500 pacjentów przyjmujących izotretynoinę najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zmiany skórne, zwłaszcza zapalenie czerwieni wargowej, którego obecność często utożsamiana jest ze skutecznością leczenia, ponieważ nasilenie tego objawu zależy od dawki leku [10]. Wśród objawów skórnych wymienia się ponadto wyprysk, rumień, suchość, łuszczenie się, nadmierną urażalność i świąd skóry, kruchość paznokci, łysienie, suchość błony śluzowej i krwawienie z nosa oraz suchość i podrażnienie spojówek oczu. Przez zmianę mikrośrodowiska izotretynoina wpływa także na florę bakteryjną skóry i ogranicza kolonizację przez Propionibacterium acnes, co wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń gronkowcem złocistym [11, 12] oraz przerostem flory komensalnej, mogącym skutkować zmianami skórnymi przypominającymi łojotokowe zapalenie skóry [13]. Zmiany takie – o charakterze wykwitów rumieniowych, pokrytych żółtą łuską, zlokalizowane na policzkach – opisywano u 5 chorych w trakcie terapii retinoidami lub po jej zakończeniu [13]. Istnieją doniesienia o wystąpieniu ziarniniaka ropotwórczego i zmian przypominających ziarniniaka ropotwórczego (granuloma pyogenicum like lesions) po zastosowaniu retinoidów zarówno doustnie, jak i miejscowo [14, 15]. Pierwszy przypadek u pacjenta z trądzikiem guzkowo-torbielowatym i sześcioma zmianami o charakterze granuloma pyogenicum na klatce piersiowej po leczeniu witaminą A i tetracykliną doustnie opisali Hagedorn i Kirchner w 1979 roku [14]. Podobne zmiany wykazano u kolejnych 3 mężczyzn z trądzikiem piorunującym, u których w miejscu występowania wykwitów trądzikowych na plecach i klatce piersiowej 6–9 tygodni po włączeniu leczenia izotretynoiną wystąpiły zmiany przypominające granuloma pyogenicum, które ulegały regresji po zaprzestaniu leczenia [15]. Autorzy wiązali pojawienie się wykwitów z nadmierną urażalnością skóry i indukcją nowotworzenia naczyń przez retinoidy [15]. Analizując opisywane przypadki, Lehucher Ceyrac i wsp. zauważyli, że czynnikami ryzyka rozwoju podobnych zmian są płeć męska, młody wiek, ciężka postać trądziku i dawka leku 0,5 mg/kg m.c. [16]. W dostępnym piśmiennictwie nie opisywano dotąd wystąpienia zmian bujających po zastosowaniu izotretynoiny ogólnie. Obserwowany związek czasowy między przyjmowaniem leku a ewolucją zmian skórnych oraz brak innych czynników mogących się przyczyniać do rozwoju wykwitów wskazują na rozpoznanie nowego powikłania po omawianym środku terapeutycznym. U przedstawionego pacjenta szczególną uwagę w obrazie klinicznym zwracała wielkość i rozległość wykwitów oraz ich rozpad, a także lokalizacja typowa dla ciężkiego trądziku, a w obrazie histopatologicznym masywny naciek zapalny wokół naczyń. Nasilony charakter zmian można tłumaczyć przedłużonym stosowaniem leku, mimo pojawiania się ognisk chorobowych, oraz nadmierną suchością i urażalnością skóry. Dodatkowo rolę stymulującą stan zapalny mogło odgrywać zakażenie gronkowcem złocistym, często obserwowane u chorych leczonych izotretynoiną doustnie.

Piśmiennictwo

 1. Ertam I., Babur Y., Unal I., Alper S.: The frequency of skin diseases among students in a university clinic. Skinmed 2010, 8, 261-263.  

2. Misery L.: Consequences of psychological distress in adolescents with acne. J Invest Dermatol 2011, 131, 290-292.  

3. Szepietowski J.C., Białynicki-Birula R.: Zasady leczenia ogólnego. [w:] Leczenie chorób skóry i chorób przenoszonych drogą płciową. J. Szepietowski, A. Reich (red.), Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008, 46-60.  

4. Sbidian E., Maza A., Montaudié H., Gallini A., Aractingi S., Aubin F. i inni: Efficacy and safety of oral retinoids in different psoriasis subtypes: a systematic literature review. JEADV 2011, 25 Suppl 2, 28-33.  

5. Hartman R., Mandal R., Sanchez M., Stein J.A.: Porokeratosis plantaris, palmaris, et disseminata. Dermatol Online J 2010, 16, 22.  

6. Geissler S.E., Michelsen S., Plewig G.: Very low dose isotretinoin is effective in controlling seborrhea. J Dtsch Dermatol Ges 2003, 1, 952-958.  

7. Brelsford M., Clarke Beute T.: Preventing and managing the side effects of isotretinoin. Semin Cutan Med Surg 2008, 27, 197-206.  

8. Godfrey K.M., James M.P.: Treatment of severe acne with isotretinoin in patients with inflammatory bowel disease. Br J Dermatol 1990, 123, 693-695.  

9. Reddy D., Siegel C.A., Sands B.E.: Possible association between isotretinoin and inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2006, 101, 1569-1573.

10. Rademaker M.: Adverse effects of isotretinoin: a retrospective review of 1743 patients started on isotretinoin. Australas Dermatol 2010, 51, 248-253.

11. Leyden J.J., James W.D.: Staphylococcus aureus infection as a complication of isotretinoin therapy. Arch Dermatol 1987, 123, 606-608.

12. Türel A., Oztürkcan S., Sahin M.T., Türkdogan P.: Pyogenic granulomas following topical application of tretinoin. JEADV 2004, 18, 337-339.

13. Teknetzis A., Ioannides D., Vakali G., Lefaki I., Minas A.: A rare side-effect of systemic isotretinoin treatment: pyogenic granuloma. JEADV 2003, 17, 609-611.

14. Hagedorn M., Kirchner S.: Multiple granulomata pyogenica in a patient with acne vulgaris. Dermatologica 1979, 158, 93-98.

15. Exner J.H., Dahod S., Pochi P.E.: Pyogenic granuloma-like acne lesions during isotretinoin therapy. Arch Dermatol 1983, 119, 808-811.

16. Lehucher Ceyrac D., Chaspoux C., Sulimovic L., Morel P., Lefrancq H.: Aggravation of acne by isotretinoin: 6 cases, predictive factors. Ann Dermatol Venereol 1998, 125, 496-499.