Extreme hyponatremia due to the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) in a patient with small cell lung cancer – a case report and literature review

Wstęp
Hiponatremia jest jednym z częstszych zaburzeń elektrolitowych, szacuje się, że dotyczy ok. 15 proc. pacjentów szpitalnych [1]. Współistniejąc z chorobą nowotworową budzi podejrzenie zespołu paranowotworowego, jakim jest zespół niedostosowanego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate secretion of antydiuretic hormone – SIADH). Kryteria diagnostyczne zespołu SIADH obejmują:
1) niedobór sodu we krwi (<135 mmol/l) z odpowiadającą mu hipoosmolarnością osocza (<280 mosm/kg),
2) nieprawidłowo zagęszczony mocz (>100 mosm/kg),
3) normowolemię (przy braku zastoinowej niewydolności serca, marskości wątroby, zespołu nerczycowego),
4) wydolną czynność nerek, nadnerczy, tarczycy. Do rozpoznania nie jest konieczne przeprowadzenie testów dynamicznych i oznaczenie stężenia hormonu antydiuretycznego w osoczu [2].

Kliniczne i biochemiczne objawy zespołu SIADH są następstwem nadmiernej aktywności hormonu antydiuretycznego (ADH) w osoczu. W warunkach prawidłowych ADH (zwany też wazopresyną argininową lub antydiuretyną) wytwarzany jest w podwzgórzu, skąd jest transportowany i magazynowany w tylnym płacie przysadki mózgowej. Do krążenia systemowego uwalniany zostaje w odpowiedzi na wzrost osmolarności osocza i hipowolemię. Hipoosmolarność i hiperwolemia w prawidłowych warunkach hamują wydzielanie hormonu. Działanie ADH polega na pobudzaniu resorpcji wody w cewkach zbiorczych nerek. Nadmierna aktywność ADH prowadzi do zmniejszenia klirensu wolnej wody, wywołując hiponatremię i hipotonię oraz objawy zatrucia wodnego. Zwiększenie pozakomórkowej przestrzeni wodnej zwiększa przesączanie kłębuszkowe oraz hamuje resorpcję sodu w kanalikach proksymalnych.
Nasilenie objawów klinicznych uzależnione jest od stopnia i czasu trwania hiponatremii [3, 4]. Łagodna postać zespołu SIADH przebiega bezobjawowo lub objawy ograniczone są do braku łaknienia, nudności, wymiotów. Występuje przy stężeniu sodu powyżej 120 mmol/l, lub gdy hiponatremia rozwija się stopniowo w ciągu tygodni. W zakresie stężeń sodu w osoczu w granicach 110–120 mmol/l występują nudności, wymioty, nadpobudliwość nerwowa, zaburzenia orientacji i osobowości, senność. W warunkach hiponatremii poniżej 110 mmol/l stwierdza się zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych oraz odruchów ścięgnistych, pojawia się dodatni objaw Babińskiego oraz cechy porażenia opuszkowego lub rzekomoopuszkowego. Chory może umrzeć wśród objawów uogólnionych drgawek i śpiączki. W ciężkiej postaci zespołu lub w przypadku jego ostrego początku dominują objawy obrzęku mózgu, obejmujące niepokój, dezorientację, śpiączkę oraz drgawki.

Prezentowany przypadek dotyczy wystąpienia pełnoobjawowego zespołu SIADH ze skrajną hiponatremią u chorego na drobnokomórkowego raka płuca w początkowym etapie leczenia cytostatykami.

Opis przypadku
64-letni mężczyzna został przyjęty do Kliniki Radioterapii Instytutu Onkologii w Krakowie 2.11.2004 r. z rozpoznanym na podstawie tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej i bronchofiberoskopii z pobraniem wycinków (wynik badania histopatologicznego Infiltratio carcinomatosa. Carcinoma microcellulare) rakiem drobnokomórkowym lewego płuca. W chwili przyjęcia do Kliniki chory podawał kłujące bóle klatki piersiowej, okresowo kaszel, gorszą tolerancję pozycji leżącej. W wieloletnim wywiadzie nadciśnienie tętnicze.
Przyjęty w stanie ogólnym dobrym (wg skali Karnofsky’ego 70 proc.). Osłuchowo nad polami płucnymi pojedyncze furczenia, ściszenie szmeru pęcherzykowego w górnym polu płuca lewego. Poza tym bez odchyleń od stanu prawidłowego. W badaniach laboratoryjnych: Na 138,5 mmol/l, K 5,0 mmol/l, Cl 97,9 mmol/l, mocznik 5,37 mmol/l, kreatynina 95,2 umol/l, LDH-L 308,1 IU/l, kwas moczowy 317,2 umol/l, inne parametry biochemiczne (stężenie glukozy, wapnia, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, transaminaz, GGTP, białka całkowitego, hormonów tarczycy i TSH, wartości morfologii) również w granicach normy.
W badaniu radiologicznym klatki piersiowej w płucu lewym widoczny guz łączący się z węzłami wnęki i śródpiersia o łącznych wymiarach 7 x 9 x 9 cm, w górnych partiach obu płuc słabo wysycone smugowato-plamiste zacienienia i nawarstwienia opłucnej (raczej pogruźlicze) oraz pogrubienie rysunku zrębu. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej i miednicy mniejszej, scyntygrafii kośćca i tomografii komputerowej mózgowia nie uwidoczniono istotnych odchyleń od stanu prawidłowego. Ustalono stopień zaawansowania LD (ang. limited disease – postać ograniczona).

8.11.2004 r. rozpoczęto chemioterapię wg schematu obejmującego cisplatynę i etopozyd (w dawkach 30 mg/m² i 120 mg/m²). W 4. dniu chemioterapii (po otrzymaniu łącznie 150 mg cisplatyny i 400 mg etopozydu) chory zgłosił osłabienie, brak apetytu, nudności, pojawiły się wymioty. W nocy 11/12.11.2004 r. wystąpiły 3 epizody drgawek z utratą przytomności. Po każdym napadzie odzyskiwał przytomność. Kontakt z chorym osłabiony, brak reakcji na polecenia słowne. 12.11.2004 r. w stanie ogólnym ciężkim, zdezorientowany co do miejsca i czasu, w utrudnionym kontakcie słownym, okresowo pobudzony. W badaniu neurologicznym: chory przytomny, w kontakcie słownym logicznym, polecenia spełnia po ich wzmocnieniu głosem lub kilkakrotnym powtórzeniu, na dnie oczu bez zmian zastoinowych, siła mięśniowa globalnie osłabiona w czterech kończynach, spowolniały psychoruchowo, senny, krztusi się przy połykaniu płynów. Wykonane badania tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego mózgowia nie uwidoczniły zmian ogniskowych, cech świeżego krwawienia ani objawów nadciśnienia czaszkowego. W badaniach laboratoryjnych: Na 107,0 mmol/l, K 4,37 mmol/l, Cl 72,0 mmol/l, glukoza 6,2 mmol/l, mocznik 7,67 mmol/l, kreatynina 101,9 umol/l.
Wobec nadal ciężkiego stanu klinicznego pacjenta, po wykluczeniu obecności przerzutów i przy braku cech zaburzeń ukrwienia w strukturach mózgowia w badaniach obrazowych, poszerzono diagnostykę nieprawidłowości poziomów elektrolitów. Stwierdzono w surowicy: Na 106,0 mmol/l, K 4,37 mmol/l, Cl 69,0 mmol/l, w moczu: Na 72,5 mmol/l, K 31,5 mmol/l, Cl 76,5 mmol/l. Na podstawie skrajnej hiponatremii (Na 106,0 mmol/l), hipoosmolarności osocza (211 mosm/kg), hiperosmolarności moczu w następstwie hipernatriurii (72,5 mmol/l), klinicznej euwolemii, przy braku cech niewydolności narządów, rozpoznano zespół SIADH. Rozpoczęto dożylne infuzje 3-proc. roztworu chlorku sodu podawanego w wolnym wlewie w ilości 500 ml co 12 godz., utrzymując lekko ujemny dobowy bilans płynów. Włączono leczenie przeciwdrgawkowe (Relanium 10 mg i.m.) i przeciwobrzękowe (Dexaven 3 razy 8 mg i.v., Furosemid 20 mg i.v.).
Uzyskano stopniową poprawę stanu klinicznego i parametrów biochemicznych. Po 5 dniach leczenia hipertonicznym roztworem chlorku sodu chory w kontakcie słownym, siada, samodzielnie przyjmuje pokarmy; poziom Na w surowicy 112,5 mmol/l, K 3,84 mmol/l, Cl 76,0 mmol/l. Po 10 dniach leczenia uzyskano w surowicy: Na 120,0 mmol/l, K 4,37 mmol/l, Cl 84,5 mmol/l, mocznik 7,56 mmol/l, kreatynina 79,2 umol/l, w moczu: Na 214,0 mmol/l, K 22,5 mmol/l, Cl 201,0 mmol/l. Chorego wypisano z Kliniki w stanie ogólnym dość dobrym, pełnym kontakcie logicznym, chodzącego. Został przeniesiony na oddział chorób wewnętrznych, celem kontynuacji leczenia internistycznego i wyrównania zaburzeń elektrolitowych. Aktualnie (20.05.2005 r.) w stanie ogólnym dobrym, kontynuuje leczenie onkologiczne.

Dyskusja
Wśród przyczyn występowania zespołu SIADH wymienia się:
– autonomiczne, ektopowe, nadmierne wydzielanie ADH w przebiegu nowotworów lub chorób tkanki płucnej (gruźlicy płuc, grzybicy kropidlakowej);
– nadmierne pobudzenie ortotopowego wydzielania ADH w przebiegu chorób płuc, ośrodkowego układu nerwowego, narządów wewnątrzwydzielniczych lub na skutek działania leków;
– substancje zwiększające nerkowe działanie ADH (niektóre leki, niedobór glikokortykosteroidów i hormonów tarczycy),
– działanie pochodnych ADH,
– endogenne związki o działaniu antydiuretycznym [3].

Nowotworem odpowiedzialnym najczęściej za ektopowe wydzielanie ADH jest drobnokomórkowy rak płuc (ang. small cell lung cancer – SCLC) [2]. Szacuje się, że zespół SIADH występuje u 8–11% chorych na SCLC, rzadziej współistnieje z rakiem prostaty, głowy i szyi, piersi, jajnika, szyjki macicy, jelita grubego. Pomiar stężenia ADH u chorych z rozpoznanym SCLC wykazuje podwyższoną wartość tego hormonu w surowicy u ponad 60 proc. badanych [4]. Współistnienie zespołu SIADH nie wpływa na rokowanie chorych na SCLC [5]. Nie wykazano korelacji pomiędzy występowaniem zespołu SIADH a stopniem zaawansowania raka płuca, podtypem histologicznym i obecnością przerzutów [6]. Średnia opisywana wartość stężenia sodu w surowicy w następstwie zespołu SIADH wynosi 116±7 mEq/l [5].
Wśród leków wywołujących zespół SIADH na drodze nadmiernej stymulacji ortotopowego wydzielania ADH istotną grupę stanowią cytostatyki. Najczęściej wymienianymi w literaturze są: winkrystyna, winblastyna, cyklofosfamid, melfalan, docetaxel, tiotepa, winorelbina. Kilku autorów wskazuje cisplatynę, niezależnie od drogi podania cytostatyku [7–9].
Kolejną przyczyną wystąpienia zespołu SIADH może być nadprodukcja przez tkankę guza innej substancji czynnej o podobnym do ADH działaniu, np. ANP (ang. atrial natriuretic peptide) [10, 11]. O przypadkach takich donoszą: Kamoi i wsp., Gross i wsp., Camping i wsp. [12–14]. ANP jest peptydem prawidłowo uwalnianym z komórek przedsionków serca w odpowiedzi na rozciąganie wskutek zwiększonej objętości osocza. Jego działanie polega na stymulacji natriurezy i filtracji kłębuszkowej oraz hamowaniu reabsorpcji sodu w proksymalnej cewce kanalików zbiorczych [12].
Do innych cytowanych w literaturze przyczyn zespołu SIADH związanych z chorobą nowotworową należą nowotworowy naciek opon mózgowych w przebiegu raka i obecność przerzutów do mózgu w przebiegu raka [15, 16].
Dynamika narastania objawów klinicznych i biochemicznych u omawianego chorego oraz ich szczególne natężenie świadczyć mogą o nagłym charakterze nadprodukcji substancji czynnej (uwolnienie ADH z komórek nowotworowych po ich rozpadzie w odpowiedzi na leczenie lub ortotopowy wyrzut ADH wskutek stymulacji cytostatykami) [6, 17].
Jako przyczynę niezwiązaną z chorobą nowotworową i jej leczeniem uwzględnić należy: nadmierną produkcję ortotopowego ADH w odpowiedzi na zaburzenia ukrwienia struktur ośrodkowego układu nerwowego (na zmiany o takim charakterze wskazuje opis rezonansu magnetycznego mózgowia) lub przez tkankę płucną objętą zmianami poswoistymi, podejrzenie istnienia których postawiono w opisie radiogramu klatki piersiowej.
Wśród nieonkologicznych leków wywołujących zespół SIADH wymienia się stosowane w terapii nadciśnienia tętniczego inhibitory konwertazy angiotensyny [18]. Przypuszczać można, iż w ciągu kilku lat leczenia hipotensyjnego omawiany chory mógł stosować jeden z preparatów należących do tej grupy, nawet jeśli w chwili przyjęcia leków tych nie zażywał.
Przeciwko wymienionym wyżej przyczynom zespołu SIADH, niezwiązanym z nowotworem i jego leczeniem przemawia normonatremia w chwili przyjęcia. Nie można wykluczyć jednak możliwości występowania zespołu SIADH przed hospitalizacją, zwłaszcza w mniej nasilonej postaci.
Leczenie zespołu SIADH polega na wyeliminowaniu jego ewentualnej przyczyny, uzupełnianiu niedoboru sodu i ograniczeniu przyjmowania płynów do 800–1 000 ml/dobę. Często efektywne okazuje się leczenie choroby podstawowej (nowotworu, gruźlicy, innych zapaleń płuc, zapalenia opon mózgowych) lub odstawienie leków wywołujących SIADH [2–4]. Uzupełnianie niewielkiego niedoboru sodu polegać może na podaży doustnej chlorku sodu (dosalanie pokarmów) oraz dożylnych wlewach izotonicznego roztworu NaCl. W zespołach o ciężkim przebiegu (Na w surowicy poniżej 120 mmol/l) zaleca się stosowanie 3-proc. roztworu chlorku sodu dożylnie w powolnym wlewie (zalecana dawka 0,1 ml/kg/min). Gwałtowne podwyższanie stężenia sodu w surowicy spowodować może nieodwracalne uszkodzenie mózgu w postaci centralnej demielinizacji mostu.
Farmakologiczne hamowanie aktywności hormonu jest rzadko skuteczne w paranowotworowym zespole SIADH [4]. Leki mogące mieć zastosowanie w terapii SIADH z uwagi na swoją toksyczność wymagają monitorowania funkcji nerek, a w przypadku litu – stężenia leku w surowicy. Fenytoina hamuje uwalnianie ADH przez przysadkę mózgową, demeklocyklina (w dawce 1–2 g/dobę) i sole litu blokują działanie ADH w kanalikach nerkowych, wywołując odwracalną formę nerkopochodnej moczówki prostej. Diuretyki pętlowe, np. furosemid, zmniejszają skuteczność ADH przez ograniczenie wytwarzania wolnej wody w pętli Henlego [2, 4].
Objawy zespołu SIADH w początkowym okresie są niecharakterystyczne. Mogą być interpretowane jako część obrazu choroby podstawowej, reakcja na stosowane leczenie, cechy rozsiewu do CSN. Wystąpienie zespołu SIADH w trakcie terapii stanowić może zarówno o powodzeniu leczenia (rozpad komórek nowotworowych), jak i o jego nieskuteczności (wydzielanie ADH przez wciąż aktywne komórki nowotworowe, progresja procesu nowotworowego).
Możliwość wystąpienia skrajnej hiponatremii nakazuje zachowanie szczególnej ostrożności, tj. ścisłego monitorowania stanu klinicznego i poziomu elektrolitów u chorych w początkowym etapie leczenia przeciwnowotworowego, zwłaszcza chemioterapii. Nierozpoznanie zespołu SIADH prowadzić może do rozwinięcia się w krótkim czasie jego najcięższej postaci. Chory może umrzeć wśród objawów obrzęku mózgu, uogólnionych drgawek i śpiączki.
Piśmiennictwo
1. Gill G, Leese G. Hyponatraemia: biochemical and clinical perspectives. Postgrad Med J 1998; 74 (875): 516-23.
2. Aron DC. Podwzgórze i przysadka. W: Endokrynologia ogólna i kliniczna. Greenspam FS, Gardner DG [red.]. Wyd. I pol. Wyd. Czelej, Lublin 2004; 172-3.
3. Kokot F. Choroby wewnętrzne. Wyd. VII. PZWL, Warszawa 2002; 812-6.
4. Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ. Interna Harrisona. Wyd. XVI pol. Wyd. Czelej, Lublin 2004; 3384-7.
5. Hainsworth JD, Workman R, Greco FA. Management of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in small cell lung cancer. Cancer 1983; 51 (1): 161-5.
6. Vanhees SL, Paridaens R, Vansteenkiste JF. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone associated with chemotherapy-induced tumour lysis in small-cell lung cancer: case report and literature review. Ann Oncol 2000; 11 (8): 1061-5.
7. Kagawa K, Fujitaka K, Isobe T, Yamasaki M, Miyazaki M, Oguri T, Kohno N. Syndrome of inappropriate secretion of ADH (SIADH) following cisplatin administration in a pulmonary adenocarcinoma patient with a malignant pleural effusion. Intern Med 2001; 40 (10): 1020-3.
8. Ishii K, Aoki Y, Sasaki M, Tanaka K. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone induced by intraarterial cisplatin chemotherapy. Gynecol Oncol 2002; 87 (1): 150-1.
9. Otsuka F, Hayashi Y, Ogura T, Hayakawa N, Ikeda S, Makino H, Ota Z. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone following intra-thoracic cisplatin. Intern Med 1996; 35 (4): 290-4.
10. Bliss DP Jr, Battey JF, Linnoila RI, Birrer MJ, Gazdar AF, Johnson BE. Expression of the atrial natriuretic factor gene in small cell lung cancer tumors and tumor cell lines. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 305-10.
11. Shimizu K, Nakano S, Nakano Y, Ando M, Seki K, Kameda N. Ectopic natrial natriuretic peptide production in small cell lung cancer with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Cancer 1991; 68 (10): 2284-8.
12. Kamoi K, Ebe T, Hasegawa A, Sato F, Takato H, Iwamoto H, Kaneko H, Ishibashi M, Yamaji T. Hyponatremia in small cell lung cancer. Mechanisms not involving inappropriate ADH secretion. Cancer 1987; 60: 1089-93.
13. Gross AJ, Steinberg SM, Reilly JG, Bliss DP Jr, Brennan J, Le PT, Simmons A, Phelps R, Mulshine JL, Ihde DC, et al. Atrial natriuretic factor and arginine vasopressin production in tumor cell lines from patients with lung cancer and their relationship to serum sodium. Cancer Res 1993; 53 (1): 67-74.
14. Campling BG, Sarda IR, Baer KA, Pang SC, Baker HM, Lofters WS, Flynn TG. Secretion of atrial natriuretic peptide and vasopressin by small cell lung cancer. Cancer 1995; 75 (10): 2442-51.
15. Mouallem M, Ela N, Segal-Lieberman G. Meningeal carcinomatosis and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone in a patient with metastatic carcinoma of the stomach. South Med J 1998; 91 (11): 1076-8.
16. Khansur TK, Routh A, Mihas TA, Underwood JA, Smith GF, Mihas AA. Syndrome of inappropriate ADH secretion and diplopia: oat cell (small cell) rectal carcinoma metastatic to the central nervous system. Am J Gastroenterol 1995; 90 (7): 1173-4.
17. Abeloff MD, Trump DL, Baylin SB. Ectopic adrenocorticotrophic (ACTH) syndrome and small cell carcinoma of the lung-assessment of clinical implications in patients on combination chemotherapy. Cancer 1981; 48 (5): 1082-7.
18. Izzedine H, Fardet L, Launay-Vacher V, Dorent R, Petitclerc T, Deray G. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone: case report and review of the literature. Clin Pharmacol Ther 2002; 71 (6): 503-7.
Adres do korespondencji
lek. Magdalena Ząbek
Klinika Radioterapii
Centrum Onkologii
Oddział w Krakowie
ul. Garncarska 11
31-115 Kraków
tel. +48 12 422 99 00 wew. 302
faks +48 12 422 66 80
e-mail: mzabek@wp.pl