Ezetymib – jeden z kluczowych leków w terapii hipercholesterolemii

Wstęp

Hipercholesterolemia jest obok nadciśnienia tętniczego, palenia tytoniu, otyłości oraz zaburzeń gospodarki węglowodanowej (cukrzycy) jednym z głównych modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Za nieprawidłowe, zbyt wysokie stężenie aterogennej (miażdżycorodnej) frakcji cholesterolu związanej z lipoproteinami o niskiej gęstości (low-density lipoproteins – LDL) uznaje się u zdrowych osób wartość ≥ 3,0 mmol/l. Docelowe stężenie cholesterolu frakcji LDL jest uzależnione od oszacowanej kategorii ryzyka sercowo-naczyniowego danego pacjenta. W zależności od charakterystyki klinicznej ryzyko można określić jako niskie, umiarkowane, wysokie lub bardzo wysokie [1–6].
Podstawą terapii hipercholesterolemii w każdym przypadku powinna być zmiana stylu życia na bardziej prozdrowotny. Należy wprowadzić dietę z niską zawartością większości tłuszczów zwierzęcych, unikać palenia wyrobów tytoniowych i korzystania z innych szkodliwych używek oraz wdrożyć regularną, dopasowaną do możliwości danego pacjenta aktywność fizyczną. Jeśli są ku temu wskazania, powinno się włączyć farmakoterapię, najczęściej inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), czyli statynami, i/lub ezetymibem [1–6].
Na podstawie samego badania fizykalnego pacjenta zazwyczaj rzadko można wysunąć podejrzenie hipercholesterolemii. Typowe objawy przedmiotowe, takie jak żółtaki (łac. xanthoma) ścięgien, w tym ścięgien Achillesa i prostowników palców ręki, okolic powiek czy obecność rąbka starczego rogówki w młodym wieku, są obecne w hipercholesterolemii rodzinnej (familial hypercholesterolemia – FH), charakteryzującej się bardzo wysokimi stężeniami cholesterolu frakcji LDL [1–6].
Hipercholesterolemię można podzielić na:
• pierwotną:
» wielogenową, która jest jej najczęstsza postacią – w jej rozwoju biorą udział czynniki środowiskowe (styl życia) oraz predyspozycje genetyczne,
» monogenową (FH), heterozygotyczną (HeFH) lub homozygotyczną (HoFH) – w przypadku FH występuje wysokie stężenie cholesterolu frakcji LDL u pacjenta i najbliższych krewnych, przedwczesny rozwój schorzeń o etiologii miażdżycowej u pacjenta i najbliższych krewnych (I stopnia, < 55. roku życia u mężczyzn i < 60. roku życia u kobiet);
• wtórną – zależną od ściśle określonych przyczyn, których wyeliminowanie może pozwolić na szybką i efektywną terapię hiperlipidemii, np.:
» niedoczynność tarczycy,
» zespół nerczycowy,
» przewlekła niewydolność nerek,
» choroby wątroby przebiegające z cholestazą (ze zwiększeniem stężenia kwasów żółciowych we krwi i tkankach),
» zespół Cushinga (zespół objawów związanych z występowaniem podwyższonego stężenia kortyzolu lub innych steroidów nadnerczowych w surowicy krwi),
» stosowanie niektórych leków (między innymi glikokortykosteroidów, progestagenów, diuretyków tiazydowych, β-adrenolityków) [1–6].
W pracy omówiono mechanizm działania, wskazania do zastosowania, przeciwwskazania oraz zasady leczenia przy użyciu jednego z kluczowych leków w terapii hipercholesterolemii – ezetymibu.

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib należy do nowoczesnych i bardzo skutecznych leków hipolipemizujących. Mechanizm jego działania polega na wiązaniu się z białkiem typu 1 podobnym do białka Niemanna i Picka C1 (Niemann-Pick C1 like 1 – NPC1L1) rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego. Dzięki temu dochodzi do wybiórczego hamowania wchłaniania cholesterolu oraz pochodnych steroli roślinnych z jelit. W efekcie mniejsza ilość cholesterolu jest transportowana do wątroby i wzrasta ekspresja receptorów dla LDL.
Wpływ ezetymibu stosowanego w monoterapii na profil lipidowy pacjenta obejmuje istotne obniżenie w surowicy krwi stężenia:
• cholesterolu całkowitego (o ok. 13%),
• cholesterolu frakcji LDL (o ok. 18,5%),
• trójglicerydów (o ok. 8%) [7–12].
Dochodzi także do istotnego zwiększenia stężenia frakcji cholesterolu o wysokiej gęstości (high-density lipoprotein – HDL), wykazującej działanie przeciwmiażdżycowe (o ok. 3%). Zastosowanie leku nie wpływa na wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach ani nie powoduje zaburzenia syntezy hormonów steroidowych w nadnerczach [7–12].
W leczeniu skojarzonym ze statyną zastosowanie ezetymibu prowadzi do dalszego obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL o 14–25% w porównaniu z samym inhibitorem reduktazy HMG-CoA oraz trójglicerydów o 7,5–14% [7–12].

Wskazania do stosowania ezetymibu

Wskazaniem do zastosowania ezetymibu jest pierwotna hipercholesterolemia w postaci wielogenowej. Jest on wykorzystywany jako lek hipolipemizujący w skojarzeniu ze statyną, jako leczenie wspomagające dietę u chorych, u których inhibitory reduktazy HMG-CoA w monoterapii nie spowodowały oczekiwanej redukcji stężenia lipidów w surowicy krwi. Ezetymib może być także stosowany w monoterapii jako leczenie wspomagające dietę u osób, u których statyny są przeciwwskazane lub źle tolerowane.
Ezetymib jest także zalecany w FH, w postaci HoFH lub HeFH, jako leczenie wspomagające dietę, najlepiej w skojarzeniu z jedną z silnie działających statyn.
Kolejnym wskazaniem do zastosowania ezetymibu jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z określonych grup, np. wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. W tym wskazaniu jest on stosowany w terapii skojarzonej ze statyną lub w monoterapii, jako leczenie wspomagające dietę, gdy stosowanie statyn jest przeciwwskazane lub źle tolerowane [7–10].
Należy podkreślić, że według obowiązujących wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) i Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (European Atherosclerosis Society – EAS) dotyczących terapii dyslipidemii w pierwszym rzucie leczenia hipercholesterolemii powinny być stosowane statyny. Zaleca się ich podawanie w dużych dawkach, aż do największej dawki tolerowanej przez pacjenta, aby osiągnąć cel leczenia określony dla danego poziomu ryzyka (klasa zaleceń i poziom wiarygodności danych: I A). Statyny w większym stopniu obniżają stężenie cholesterolu frakcji LDL niż ezetymib i wykazują liczne korzystne działania plejotropowe [3, 4].
Ezetymib jest natomiast lekiem dołączanym do statyny stosowanej w największej tolerowanej dawce w przypadku nieosiągnięcia docelowego stężenia cholesterolu frakcji LDL (klasa zaleceń i poziom wiarygodności danych: I B). Połączenie w farmakoterapii wysokiej dawki statyny o dużej sile działania z ezetymibem powoduje łączny spadek stężenia aterogennej frakcji cholesterolu LDL o ok. 65% [3, 4].
Jeśli natomiast schemat leczenia oparty na statynach nie jest tolerowany w żadnej dawce (nawet po próbie ich ponownego włączenia), należy rozważyć zastosowanie ezetymibu (klasa zaleceń i poziom wiarygodności danych: IIa C) [3, 4].
Innymi lekami znajdującymi zastosowanie w terapii hipercholesterolemii są inhibitory konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 – PCSK9): ewolokumab i alirokumab. Są to przeciwciała monoklonalne podawane we wstrzyknięciach podskórnych, o dużej sile działania [3, 4].

Przeciwwskazania do stosowania ezetymibu

Przeciwwskazania do stosowania ezetymibu obejmują:
• nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu,
• umiarkowaną lub ciężką niewydolność wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ezetymib jest metabolizowany w wątrobie),
• okres karmienia piersią – badania na zwierzętach wykazały, że lek jest wydzielany do mleka,
• okres ciąży – ezetymib można podawać kobietom w ciąży jedynie wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne (brakuje danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu w czasie ciąży u ludzi, badania na zwierzętach nie wykazały jego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka) [7–10].
W opracowaniach dotyczących prowadzenia farmakoterapii ezetymibem podkreśla się, że należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tego leku w skojarzeniu z fibratami, ponieważ możliwe jest wówczas zwiększenie ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej. Ostrożność należy zachować także u chorych leczonych cyklosporyną z uwagi na możliwość znacznego zwiększenia stężenia obu leków w surowicy krwi. Brakuje danych dotyczących stosowania preparatu u dzieci do 6. roku życia [7–10].
Bardzo ważne dla klinicystów jest to, że nie stwierdzono znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statynami [7–10].

Zasady terapii hipercholesterolemii ezetymibem

W terapii hipolipemizującej w pierwszej kolejności zaleca się zmianę stylu życia. Jeśli jest to konieczne, włącza się odpowiednie leki hipolipemizujące [7–18]. Zalecane leczenie dietetyczne obejmuje ograniczenie spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych (tłuszczów zwierzęcych, oleju palmowego oraz kokosowego), tak aby pokrywały one poniżej 7% całkowitego zapotrzebowania energetycznego. Powinny być zastąpione wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi omega-6 i jednonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (tłuszczami z roślin). Należy także ograniczyć spożycie izomerów trans nienasyconych kwasów tłuszczowych, które najczęściej są zawarte w wyrobach cukierniczych [7–18].
W przypadku leczenia farmakologicznego osiąg­nięta redukcja stężenia cholesterolu frakcji LDL zależy głównie od jego intensywności i wyboru monoterapii lub leczenia skojarzonego (uzyskuje się wtedy efekt addycyjny, jeśli chodzi o działanie hipolipemizujące) [7–18].
Ezetymib z przewodu pokarmowego wchłania się szybko, w znacznym stopniu jest sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu ezetymibu. Na jego dostępność biologiczną nie ma wpływu przyjmowanie go razem z posiłkami. Ezetymib i jego aktywny metabolit – glukuronian ezetymibu – wiążą się z białkami osocza w ponad 90%. Lek jest metabolizowany w jelicie cienkim i w wątrobie, a następnie wydalany z żółcią. W osoczu 80–90% całkowitego stężenia leku stanowi glukuronian ezetymibu, a 10–20% – ezetymib. Wydalanie następuje głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają istotnej zmianie u dzieci powyżej 6. roku życia oraz u chorych z niewydolnością nerek, nawet ciężką, lub z łagodną niewydolnością wątroby [7–18].
Możliwe działania niepożądane są zazwyczaj niewielkie i w przypadku monoterapii obejmują głównie dolegliwości żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, biegunka, wzdęcia) i zmęczenie. U pacjentów stosujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną mogą wystąpić bóle mięśniowe i zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Objawy te wynikają jednak głównie stricte z mechanizmu działania statyn i są bardzo typowe dla tej grupy leków [7–18]. Ezetymib przyjmuje się doustnie w dawce 10 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków, o dowolnej porze dnia. W przypadku równoległego stosowania leków wiążących kwasy żółciowe (kolesewelam, kolestypol lub cholestyramina) ezetymib należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed podaniem substancji z tej grupy lub 4 godziny po jej zażyciu [7–18]. W Polsce dostępne są zarówno preparaty zawierające sam ezetymib, jak i produkty złożone – ezetymib w połączeniu z atorwastatyną lub rosuwastatyną. Wykazano, że pacjenci przyjmujący kombinację statyny i ezetymibu w jednej tabletce (single pill combination – SPC) częściej przestrzegali zaleceń terapeutyczne niż ci, którym przepisano te leki w postaci dwóch oddzielnych tabletek [7, 19, 20].

Podsumowanie

Redukcja zachorowalności i śmiertelności z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych jest możliwa dzięki właściwej kontroli modyfikowalnych czynników ryzyka. Jednym z głównych takich czynników są zaburzenia lipidowe, w tym hipercholesterolemia – zbyt wysokie stężenie cholesterolu frakcji LDL. Po ocenie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego u danego pacjenta (niskie, umiarkowane, wysokie lub bardzo wysokie) wybiera się cel terapeutyczny i wdraża stosowne leczenie.
Lekami pierwszego rzutu w przypadku większości zaburzeń lipidowych są statyny, jednak często mimo ich zastosowania nie udaje się osiągnąć założonego celu terapeutycznego. Wynika to między innymi z faktu, że podążając za wynikami badań, w kolejnych wytycznych ESC dotyczących terapii dyslipidemii progi stężenia cholesterolu frakcji LDL obniżano. W razie nieosiągnięcia założonego celu terapeutycznego konieczne jest wdrożenie leczenia skojarzonego, np. statyny i ezetymibu.
Ezetymib dołączony do statyny obniża całkowite stężenie cholesterolu dodatkowo o ok. 14–25% w porównaniu ze statyną stosowaną w monoterapii. Dzięki temu u chorych przyjmujących terapię łączoną można osiągnąć niższe stężenia cholesterolu frakcji LDL. W efekcie uzyskuje się istotne statystycznie obniżenie ryzyka wystąpienia niekorzystnych incydentów sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego oraz udarów niedokrwiennych mózgu. Ezetymib jest lekiem bardzo dobrze tolerowanym.

Piśmiennictwo