Fatal infectious mononucleosis in a 19-year old woman with myelodysplastic syndrome – a case report

Wstęp
Mononukleoza zakaźna jest chorobą infekcyjną wywoływaną przez wirusa Epsteina-Barra (EBV). EBV, który należy do rodziny Herpesviridae jest wirusem bardzo powszechnym w populacji europejskiej. Infekcja EBV w dzieciństwie przebiega zwykle asymptomatycznie lub z niewielkimi objawami. W społeczeństwach uprzemysłowiowych zakażenie wirusem EBV dotyczy najczęściej młodzieży i młodych dorosłych i przebiega jako zespół objawów klinicznych określanych jako mononukleoza zakaźna, czyli gorączka gruczołowa. Jest to schorzenie samoograniczające się i związane ze znikomą śmiertelnością, bardzo rzadko prowadzi do ciężkich, zagrażających życiu powikłań.
Opis przypadku
Dziewiętnastoletnia kobieta została skierowana do Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego w Poznaniu ze szpitala rejonowego, do którego zgłosiła się 6 dni wcześniej z powodu dużego osłabienia, bólu gardła, gorączki, kaszlu z odkrztuszaniem zielonkawo-żółtej wydzieliny, bólów brzucha i żółtaczki. Objawy pojawiły się ok. 3 tyg. wcześniej i pomimo antybiotykoterapii nie ustąpiły. W wywiadzie u chorej doszło w 1994 r. do zapalenia wątroby o nieznanej etiologii. Chora była leczona objawowo od początku 2003 r. z powodu zespołu mielodysplastycznego RARS, rozpoznanego na podstawie biopsji aspiracyjnej szpiku. W badaniu przedmiotowym w chwili przyjęcia stwierdzono stan ogólny średnio ciężki, z okresowo utrudnionym kontaktem, zażółcenie powłok skórnych oraz śluzówek. Stwierdzono także zaczerwienienie gardła, obrzęk łuków podniebienno-gardłowych i migdałków podniebiennych, które były pokryte biało-szarym nalotem. W badaniu palpacyjnym zaobserwowano powiększenie węzłów chłonych szyjnych (2–4 cm) obustronnie. Temperatura ciała mierzona pod pachą wynosiła 39°C. Czynność serca była regularna, miarowa, 90 uderzeń na minutę; ciśnienie tętnicze wynosiło 100/50 mmHg. Osłuchowo stwierdzono trzeszczenia oraz szmer oskrzelowy u podstawy prawego płuca. Brzuch był miękki z leniwą perystaltyką, bez oporów patologicznych; wątroba tkliwa, wyczuwalna poniżej łuku żebrowego na 1–2 cm, podobnie jak śledziona, która była wyczuwalna na ok. 6 cm. W morfologii krwi obwodowej stwierdzono leukopenię (L 1,82 G/l), niedokrwistość normocytarną, normochromiczną (Hb 4,64 mmol/l; MCV, MCHC, MCH w zakresie wartości referencyjnych) oraz umiarkowaną małopłytkowość (Pt 54 G/l). Odsetek retykulocytów wynosił 0,8. W badaniach biochemicznych obserwowano podwyższone stężenie bilirubiny (142 µmol/l) z przewagą bilirubiny bezpośredniej (120 µmol/l). Podwyższone były także aktywności transaminaz (AlAT 123 U/l i AspAT 140 U/l), podobnie jak gammaglutaminotranspeptydazy, fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej (GGTP – 884 U/l, AP 630 U/l, LDH 592 U/l). Obserwowano także podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (138 mg/l). Elektroforeza białek surowicy wykazała hipoalbuminemię (stężenie albumin wynosiło 27,3 g/l), a immunoelektroforeza białek surowicy – gammapatię poliklonalną. Badanie układu krzepnięcia ujawniło istotne zaburzenia krzepnięcia: wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT 61,9’’) i podwyższoną wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR 2,2) oraz zwiększenie stężenia produktów rozpadu fibrynogenu (FDP 10–40 µg/ml). Stężenie żelaza, całkowita zdolność wiązania żelaza znajdowały się w zakresie wartości referencyjnych (Fe 23,48 µmol/l, TIBC 41,3 µmol/l), podobnie jak stężenie witaminy B12 oraz kwasu foliowego (B12 – 275 pg/ml, kwas foliowy – 3,9 ng/ml), natomiast stężenie ferrytyny było istotnie podwyższone (>1000 µg/l). Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej ujawniło zagęszczenia zapalne w dolnych polach płucnych, zwłaszcza w okolicy przysercowej prawej oraz zatarty kąt przeponowo-żebrowy po stronie prawej. W badaniu ultrasonograficznym stwierdzono jednorodnie powiększoną wątrobę, pogrubiałą ścianę pęcherzyka żółciowego, a także powiększoną śledzionę (wymiar podłużny wynosił 19 cm). W rozmazie krwi obwodowej 79% komórek stanowiły neutrofile (w tym podzielone 54%, a pałkowate 25%), limfocyty – 13%, a monocyty 8% (w tym 5% komórek wielkości monocyta z luźną chromatyną). W biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego o bogatej komórkowatości 4% komórek stanowiły mieloblasty, czemu towarzyszyła dysplazja trójukładowa. Sideroblasty pierścieniowate stanowiły 63%, prawidłowe – 5%. W trepanobiopsji stwierdzono obecności pojedynczych komórek z niedojrzałą strukturą chromatyny w okolicach międzybeleczkowych (Abnormal Localization of Immature Precursors – ALIP). Badanie cytogenetyczne nie zostało przeprowadzone z powodów technicznych. Badanie immunofenotypu limfocytów krwi obwodowej wykazywało odsetek komórek odpowiednio: CD3+ 77%, CD4+ 38%, CD8+ 35%, CD19+ 20% i CD16+ 0,5%. Metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) stwierdzono w krwi obecność DNA wirusa Ebsteina-Barra. Badanie serologiczne wykazało obecność w surowicy przeciwciał klasy IgM przeciw antygenowi kapsydowemu wirusa EBV w stężeniu 40 AU/ml (za wynik ujemny uznaje się stężenie poniżej 20 AU/ml). Wykluczono także obecność innych, potencjalnie hepatotoksycznych wirusów zarówno metodami serologicznymi (CMV, HIV, HSV), jak i metodą PCR (HBV, HCV, HGV, CMV, HSV). Wykluczono także metodą serologiczną infekcję Toxoplasma gondii. Kilkakrotnie powtarzane posiewy krwi oraz moczu były jałowe. Jedynie posiew plwociny wykazał obecność gronkowca złocistego koagulazoujemnego z opornością na metycylinę oraz z wrażliwością na wankomycynę. Wykluczono także obecność autoprzeciwciał: SS A/Ro, SS B/La, Sm, Sm/RNP, Jo-1, Scl-70, anty MPO ANCA, anty Pr-3c ANCA, ANA, AMA, LKM-1, LC-1, SLA/LP. U chorej z zespołem mielodysplastycznym ze zwiększonym odsetkiem pierścieniowatych sideroblastów (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts – RARS) rozpoznano mononukleozę zakaźną powikłaną: uszkodzeniem wątroby, pancytopenią z limfopenią oraz zapaleniem płuc. Pomino stosowania różnorodnych antybiotyków (amikacyna, wancomycyna, ceftriakson) oraz glikokortykosteroidów utrzymywały się stany gorączkowe o torze septycznym i z maksymalnymi temperaturami do 40°C. Stosowano także acyklowir, filgrastim oraz leczenie objawowe. Z powodu zaburzeń krzepnięcia, pogłębiającej się niedokrwistości (Hg 4,2 mmol/l) oraz małopłytkowości (Pt 14 G/l) toczono koncentraty krwinek czerwonych, krwinek płytkowych oraz świeżo mrożone osocze. W 3. dniu hospitalizacji doszło do niewydolności oddechowej wymagającej tlenoterapii oraz niewydolności krążenia (niskie ciśnienie tętnicze oraz tachykardia). Pomino ciągłego wlewu katecholamin oraz włączenia meropenemu dochodziło do pogorszenia stanu ogólnego chorej oraz parametrów hemodynamicznych i oddechowych. Chora zmarła w 5. dniu hospitalizacji.
Dyskusja
Wirus Epsteina-Barra należy do rodziny Herpesviridae, zawiera podwójną helisę DNA oraz ikozahedralny nukleokapsyd zbudowany ze 162 kapsomerów, glikoproteinową otoczkę podobną do innych przedstawicieli tej rodziny [1–3]. Wirus został po raz pierwszy wyizolowany w 1964 r. z hodowli komórek chłoniaka Burkitta [1]. Jak do tej pory wyodrębniono 2 podtypy wirusa: typ A oraz B (spotykane jest także określanie podtypów wirusa jako typ 1 lub 2). Oba podtypy wirusa wykazują daleko idącą homologię z wyjątkiem regionów genomu kodujących antygen jądrowy (Ebstein-Barr Nuclear Antigen – EBNA) oraz małych poliadenylowanych cząstek RNA (small polyadenylated RNAs) znajdowanych w zainfekowanych komórkach [4, 5]. Istnieją doniesienia, że podtyp B związany jest z gorszym przebiegiem klinicznym [6]. W zależności od stopnia rozwoju społeczno-ekonomicznego, infekcje EBV obserwuje się w różnych grupach wiekowych: w społeczeństwach ubogich największą częstość zakażeń EBV obserwuje się w dzieciństwie (nawet u 100% populacji w wieku 3–6 lat dochodzi do serokonwersji), podczas gdy w społeczeństwach zamożnych – w wieku 16–18 lat [7, 8]. Roczna zachorowalność w krajach Unii Europejskiej wynosi 345–671/100 000 [3]. Do zakażenia dochodzi zwykle drogą kropelkową, ale istnieje także możliwość zakażenia krwiopochodnego. U dzieci oraz osób starszych zakażenie wirusem przebiega zwykle bezobjawowo, natomiast u najczęściej chorujących w krajach europejskich, tj. młodych dorosłych i nastolatków wywołuje zespół objawów klinicznych, określanych jako mononukleoza zakaźna (MZ) [3, 7, 8]. Wirus EBV poprzez komórki nabłonka jamy nosowo-gardłowej infekuje limfocyty B. Przechodzenie cząstek wirusa jest inicjowane przez interakcję między białkiem na powierzchni wirusa – gp350 oraz CD21 na powierzchni limfocytów B (receptora cząstki C3d układu dopełniacza) [9]. Zakażenie limfocytów B wywołuje transformację blastyczną inicjując ich proliferację, co jest widoczne także w hodowlach komórkowych (tzw. immortalizacja) [10]. Zainfekowane komórki produkują, w określonej kolejności, antygeny: antygen jądrowy (Epstein-Barr Nuclear Antigen – EBNA), antygen błonowy (Lymphocyte-Detected Membrane Antigen –LYDMA) [11, 12]. Jeśli wirus przejdzie do fazy latentnej nie są produkowane żadne inne antygeny, jeśli dochodzi do produkcji wirionów potomnych (faza lityczna) produkowane są: wczesny antygen w postaci ograniczonej i rozsianej (Eearly Antigens Diffuse and Restricted EA-D, EA-R), antygen otoczkowy (Viral Capsid Antygen – VCA) oraz późne antygeny błonowe (Late Membrane Antigens) [11, 13]. Tylko niewielki odsetek zakażonych limfocytów B produkuje wirusy potomne. W większości zakażone komórki wytwarzają przeciwciała, wywołując gammapatię poliklonalną [11, 14]. Przeciwciała te są m.in. odpowiedzialne za aglutynację erytrocytów barana (test Paula-Bunnela-Davidsohna) oraz za charakterystyczną dla mononukleozy zakaźnej wysypkę po podaniu ampicyliny [8]. Podczas infekcji EBV często dochodzi do wzrostu liczby limfocytów T CD8+ skojarzonego ze spadkiem liczby limfocytów T CD4+, co prowadzi do odwrócenia wskaźnika CD4+/CD8+ [15]. Obserwuje się także wzrost stężenia w surowicy: interleukiny 10 (IL-10) oraz interferonu g przy obniżeniu stężenia czynnika martwicy guza (Tumor Necrosis Factor – TNFα) [16]. Okres wylęgania choroby wynosi od 4 do 6 tyg. Objawy prodromalne, takie jak spadek wydolności fizycznej, zmęczenie, złe samopoczucie poprzedzają triadę typowych dla MZ objawów: gorączkę, skojarzony z anginą ból gardła oraz niebolesne powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, zwłaszcza w okolicy szyi [17, 18]. Zwykle obserwuje się także hepatosplenomegalię, brak apetytu, bóle głowy. Rzadziej stwierdza się bóle stawowe, obrzęk oczodołów, wysypkę zlokalizowaną najczęściej na ramionach i tułowiu, rumień guzowaty lub wielopostaciowy. Objawy trwają zwykle ok. 3 tyg. Zmęczenie może utrzymywać się nawet do 6 mies. lub dłużej [8, 11, 17, 18]. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się leukocytozę (10–20 G/l) z limfocytozą oraz wykładniki uszkodzenia wątroby. W rozmazie krwi obwodowej limfocyty stanowią 50 do 70% komórek jądrzastych. Wśród krążących limfocytów 30% stanowią komórki atypowe o morfologii zbliżonej do monocyta z nieregularnym jądrem, luźną chromatyną i obfitą cytoplazmą. Są to stymulowane komórki T (CD8+) [19, 20]. Badania serologiczne należą do rutynowych metod diagnostycznych, pomocnych w rozpoznaniu MZ. Obecne w 85% przypadków przeciwciała heterofilne będące przeciwciałami IgM są produkowane w ostrej fazie choroby. Pojawiają się one w pierwszym tygodniu choroby i są wykrywane testami aglutynacyjnymi (aglutynacja erytrocytów barana po wcześniejszej inkubacji surowicy z komórkami nerki świnki morskiej – test Paula-Bunnela-Davidsohna bądź aglutynacja końskich erytrocytów – Monospot test) [3, 8]. Istnieją także dokładniejsze metody diagnostyki serologicznej pomocne w rozpoznawaniu MZ. Są to metody immunofluorescencyjne wykrywające: przeciwciała anty-VCA, anty-EA oraz anty-EBNA [3, 7]. Wykorzystuje się także metody molekularne (PCR), wykrywające obecność DNA EBV [3, 21]. MZ może prowadzić do wielu powikłań, takich jak niedokrwistość autoimmunohemolityczna, małopłytkowość (zależna od hipersplenizmu i/lub obecności przeciwciał przeciwpłytkowych), zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność wątroby, wtórne infekcje bakteryjne [3, 7, 21]. Pierwotna infekcja EBV może wywołać, choć znacznie rzadziej, cholestatyczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych i mózgu [21, 22]. Śmierć w przebiegu MZ występuje niezwykle rzadko (1/3000 przypadków) [23]. Najczęstszą przyczyną śmierci jest pęknięcie śledziony bądź wtórna do zapalenia gardła obturacja górnych dróg oddechowych. Wykazano także, że infekcja EBV jest skojarzona z endemicznym chłoniakiem Burkitta i innymi schorzeniami limfoproliferacyjnymi (zwłaszcza u osób cierpiących na zaburzenia odporności), rakiem jamy nosogardłowej oraz leukoplakią [3]. MZ wymaga zwykle postępowania objawowego; acyklowir zmniejsza wiremię, ale zwykle nie skraca przebiegu choroby. Glikokortykosteroidy nie są zalecane rutynowo. Stosuje się je jedynie w sytuacjach ciężkiej niedokrwistości autoimmunohemolitycznej, małopłytkowości lub zagrożenia obturacją górnych dróg oddechowych [24]. W opisywanym przypadku stwierdzono typowe dla MZ objawy kliniczne. Typowy w naszej szerokości geograficznej wiek chorej oraz stwierdzenie obecności przeciwciał przeciw antygenom wirusowym badaniami serologicznymi oraz materiału genetycznego wirusa potwierdzały rozpoznanie. Zarówno objawy kliniczne, jak i laboratoryjne wykluczały udział w patogenezie choroby innych potencjalnie hepatotoksycznych wirusów i/lub schorzeń o podłożu autoimmunologicznym, które mogłyby doprowadzić do uszkodzenia wątroby. Najczęściej podczas MZ obserwuje się limfocytarne nacieki przestrzeni wrotnych oraz nieznaczne balonowate uszkodzenie hepatocytów. Zwykle nie stwierdza się zajęcia dróg żółciowych, tętniczek wątrobowych oraz żył wrotnych [25]. W rzadkich przypadkach MZ o ciężkim przebiegu dochodzi do ciężkiego uszkodzenia wątroby, prowadzącego do jej niewydolności. W tych przypadkach w badaniach histopatologicznych stwierdza się nacieki limfocytarne w obrębie przestrzeni wrotnych oraz okołowrotnych, a także uszkodzenie przewodów żółciowych objawiające się obrzękiem komórek nabłonkowych przewodów żółciowych z towarzyszącym naciekiem limfocytarnym. Komórki nacieku to w 80% limfocyty B, zaś w 20% limfocyty T. Obok martwicy hepatocytów przestrzeni okołowrotnych obserwuje się także martwicę pojedynczych hepatocytów (ciałka Councilmana). W przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby zależnej od infekcji EBV uszkodzenie hepatocytów może być wywołane przez aktywowane limfocyty CD8+ a nie przez bezpośredni wpływ wirusa. Obserwuje się bowiem DNA EBV w komórkach T i B nacieków limofocytarnych. W przypadkach zapalenia watroby związanego z EBV komórki CD8+ zainfekowane przez EBV prawdopodobnie aktywują niezainfekowane komórki CD4+, które produkują interferon g [26, 27], co może być pośrednią przyczyną uszkodzenia hepatocytów [28, 29]. W takich przypadkach badania laboratoryjne wykazują podwyższony poziom aminotransferaz, podwyższone stężenie bilirubiny, koagulopatię, wykładniki uszkodzenia przewodów żółciowych. Badania laboratoryjne w opisywanym przypadku sugerowały takie ciężkie uszkodzenie wątroby. Pancytopenia u opisywanej pacjentki mogła być manifestacją zespołu mielodysplastycznego, z powodu którego chora była leczona przez kilkanaście miesięcy. Jednak dane ze szpitala powiatowego, z którego przekazana była chora, wskazywały jedynie na niewielkie zaburzenia morfologii krwi obwodowej (Hg 6,1 mmol/l, WBC 3,2 G/l, Pt 100 G/l). Mielogram oraz trepanobiopsja wykluczyły transformację MDS w ostrą białaczkę. Dane laboratoryjne przemawiały także przeciw rozpoznaniu niedokrwistości megaloblastycznej (MCV, poziom witaminy B12 i kwasu foliowego w normie, brak objawów neurologicznych). Istnieją dane w piśmiennictwie o przypadkach czystej agranulocytozy w przebiegu infekcji EBV. Niektórzy autorzy podkreślają znaczenie przeciwciał antyneutrofilowych jako czynnika sprawczego agranulocytozy [30, 31]. Obserwowana była także anemia aplastyczna w pierwszym miesiącu trwania MZ [32, 33]. Innym prawdopodobnym wyjaśnieniem pancytopenii jest niezwykle rzadki zespół hemofagocytarny (ZH), wtórny do infekcji EBV. Objawami tego zespołu są: podwyższona temperatura ciała, uszkodzenie wątroby z koagulopatią, pancytopenia (niekiedy limfopenia), wzrost odsetka histiocytów w szpiku, wykładniki hemofagocytozy (obecność erytrocytów i innych elementów morfotycznych w cytoplazmie histiocytów). ZH jest często związany z ciężką infekcją EBV towarzyszącą innym chorobom, takim jak ziarnica złośliwa. Inne wirusy mogą jednak także, choć znacznie rzadziej, prowadzić do ZH (HSV, HBS, HCV, CMV) [34]. Patogeneza ZH nie jest jasna. Prawdopodobnie nieprawidłowa aktywacja limfocytów T prowokuje aktywację makrofagów, podobnie jak w przypadku uszkodzenia wątroby związanego z infekcją EBV. Prognoza jest zwykle bardzo poważna, szczególnie jeśli obecne jest inne poważne schorzenie nowotworowe. Postępowanie terapeutyczne obejmuje podawanie kortykosteroidów, etopozydu (z wyjątkiem przypadków poważnej neutropenii), dożylne podawanie immunoglobulin i – przede wszystkim – leczenie przyczynowe choroby podstawowej [34, 35]. U opisywanej pacjentki nie stwierdzono jednak wykładników hemofagocytozy zarówno w badaniu cytologicznym, jak i histologicznym szpiku. Podwyższone stężenie ferrytyny – inna cecha ZH – mogła być wynikiem MDS. Nie można jednak jednoznacznie wykluczyć ZH – literatura dysponuje opisami przypadków ZH bez cech hemofagocytozy w szpiku z jednoczesną jej obecnością w śledzionie [36]. W opisywanym przypadku pacjentka nie została poddana biopsji śledziony z powodu dużego ryzyka krwawienia i ciężkiego stanu ogólnego. Patogeneza pancytopenii w tym przypadku pozostaje nieznana, lecz jej wyjaśnienie ZH wydaje się być prawdopodobne. Warto ponadto zauważyć, że podanie filgrastimu spowodowało istotny wzrost liczby granulocytów. W badaniach laboratoryjnych obecna była niecharakterystyczna dla mononukleozy limfopenia. Doniesienia na temat limfopenii współistniejącej z infekcją EBV są wyjątkowo skąpe. Niektórzy autorzy sugerują, że limfopenia w przebiegu MZ może wynikać z zaawansowania infekcji EBV lub bardziej agresywnego typu EBV. Jak wspomniano powyżej limfopenia była obserwowana także w przebiegu ZH [34, 37, 38]. Prawdopodobnie u opisywanej chorej istniały zaburzenia odpowiedzi przeciwwirusowej (w wywiadzie zapalenie wątroby o nieznanej etiologii), co spowodowało tak istotne powikłania mononukleozy (zaburzenia funkcji wątroby, limfopenia, agranulocytoza, zespół hemofagocytarny?). W skojarzeniu z zespołem mielodysplastycznym doprowadziło to do wtórnej infekcji bakteryjnej i rozwinięcia wstrząsu septycznego opornego na leczenie.
Wnioski
Należy brać pod uwagę infekcję EBV mimo braku limfocytozy. U osób z zespołem mielodysplastycznym, u których doszło do infekcji EBV mogą wystąpić ciężkie, nawet śmiertelne powikłania w postaci uszkodzenia wątroby oraz pancytopenii, której podłożem może być rzadki zespół hemofagocytarny.
Piśmiennictwo
1. Epstein MA, Achong BG, Barr M. Virus particles in cultured lymphoblast from Burkitt’s lymphoma. Lancet 1964; i: 702-703. 2. Dolyniuk M, Prichet R, Kieff ED. Proteins of Esptein-Barr virus II. Electrophoretic analysis of the polypeptides of the nucleocapsid and the glucosamine- and polysacharide-containing components of enveloped virus. J Virol 1976; 18: 289-97. 3. Linde A. Diagnosis of Ebstein-Barr virus related diseases. Scand J Infect Dis 1996; 100 supl.: 83-8. 4. Allday MJ, Crawford DH, Griffin BE. Epstein-Barr virus latent gene expression during the initiation of B cell immortalisation. J Gen Virol 1989; 70: 1755-64. 5. Allday MJ, Kundu D, Finerty S, Griffin BE. CpG methylation of viral DNA in EBV – associated tumors. Int J Cancer 1990; 45: 1125-30. 6. Rickinson AB, Young S, Rowe M. Influence of the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus transformed B cells. J Virol 1987; 102: 99-112. 7. Peter J, Ray CG. Infectious mononucleosis. Pediatr Rev 1998; 19: 276-9. 8. Cohen JI. Bening and Malignant Epstein-Barr Virus Associated B-cell Lymphoproliferative Diseases. Semin Hematol 2003; 40: 116-23. 9. Jondal M, Klein G, Oldstone M, Bokish V, Vefenof E. Surface markers on human B and T lymphocytes VIII: association between complement and EBV receptors on human lymphoid cells. Scand J Immunol 1976; 5: 401-10. 10. Cannel E, Farrel P, Sinclair AJ. Epstein-Barr exploits the normal cell pathway to regulate Rb activity during the immortalisation of primary B-cells. Oncogene 1996; 13: 1413-21. 11. Collier L, Oxford J. Human Virology – A text for students of medicine, dentistry and microbiology. Oxford University Press 1993. 12. Murray RJ, Kurilla MG, Brooks JM, Thomas WA, Rowe M, Kieff M, Rickinson AB. Identification of target antigensfor humancytotoxic T cell response to Epstein-Barr virus (EBV): implications for the immune control of EBV-positive malignancies. J Exp Med 1992; 176: 157-68. 13. Henle W, Henle G, Zajac A, Pearson G, Waubke R, Scriba M. Differential reactivity of human serums with early antigens induced by Epstein-Barr virus. Science 1970; 169: 188-90. 14. Tosato G, Magrath I, Koski I, et al. Activation of supressor T cell during Epstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis. N Engl J Med 1979; 301: 1133-7. 15. Haynes BF, Schooley RT, Payling-Wright CR, et al. Emergence of supressor cells of immunoglobullin synthesis during acute Epstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis. J Immunol 1979; 123: 2095-101. 16. Setsuda J, Teruya-Feldstein J, Harris NL, et al. Interleukin 18, interferon g, IP10 and Mig expression in Epstein-Barr virus-induced infectious mononuleosis and posttransplant lymphoproliferative disease. Am J Pathol 1999; 155: 257-65. 17. Auwaerter PG. Infectious mononucleosis in middle age. JAMA 1999; 281: 454-9. 18. Straus SE, Cohen JI, Tosato G, Meier J. NIH conference Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis and management. Ann Intern Med 1993; 118: 45-58. 19. Tomkinson BE, Wagner DK, Nelson DL, et al. Activated lymphocytes during acute Epstein-Barr virus infection. J Immunol 1987; 162: 1825-35. 20. Sulivan JL. Hematologic consequences of Epstein-Barr virus infection. Hematol Oncol Clin North Am 1987; 1: 397-417. 21. Andersson JP. Clinical aspects on Epstein Barr virus infection. Scand J Infect Dis 1991; suppl 80: 94-104. 22. Andersson JP. Clinical and immunological considerations in Epstein-Barr virus asociated diseases. Scand J Inf Dis 1996; 100 suppl: 72-82. 23. Penman HG. Fatal infectious mononucleosis: a critical review. J Clin Pathol 1970; 23: 765-71. 24. Tynell E, Aurelius E, Brandell A, et al. Aciclovir and prednisone treatment of acute infectious mononucleosis: a multicenter, double blind, placebo-controlled study. J Infect Dis 1996; 174: 324-31. 25. Markin RS. Manifestations of Epstein-Barr wirus-associated disorders in liver. Liver 1994; 14: 1-13. 26. Kusters S, Gantner F, Kunstle G, et al. Interferon gamma plays a critical role in T cell-dependent liver injury in mice-initiated by concanavalin A. Gastroenterology 1996; 111: 462-71. 27. Bradham CA, Plumpe J, Manns MP, et al. Mechanisms of hepatic toxicity. TNF-induced liver injury. Am J Physiol 1998; 275: G387-G392. 28. Baumgarten E, Herbst H, Schmitt M. Life-threating infectious mononucleosis: Is it correlated with virus induced T cell proliferation? Clin Infect Dis 1994; 19: 152-6. 29. Kimura H, Nagasaka T, Hoshimo Y, et al. Severe hepatitis caused by Epstein-Barr virus without infection of hepatocytes. Hum Pathol 2001; 32: 757-62. 30. Brkic S, Aleksic-Dordevic M, Belic A, et al. Agranulocytosis as a complication of acute infectoius mononucleosis. Med Pregl 1998; 51: 355-8. 31. Schooley RT, Densen P, Harmon D, et al. Antineutrophil antibodies in infectious mononocleosis. Am J Med 1984; 76: 85-90. 32. Lazarus KH, Baehner RL. Aplastic anemia complication infectious mononucleosis: A case report and rewiev of literature. Pediatrics 1981; 67: 907-10. 33. Levy M, Kelly JP, Kaufmann DW. Risk of agranulocytosis and aplastic anemia in relation to history of infectious mononucleosis: a report from the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Ann Hematol 1993; 67: 187-90. 34. Hasselblom S, Linde A, Ridell B. Hodgkin’s lymphoma, Epstein-Barr virus reactivation and fatal haemophagocytic syndrome. J Int Med 2004; 255: 289-93. 35. Imashuku S, Tabata Y, Teramura T, Hibi S. Treatment strategies for Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistocytosis. Leuk Lymphoma 2000; 39: 37-49. 36. Albrecht H, Schafer H, Stellbrink HJ, Greten H. Epstein-Barr virus associated haemophagocytic syndrome, A cause of fever of unknow origin in human immunodeficiency virus infection. Arch Pathol Lab Med 1997; 121: 853-8. 37. Bar RS, Adlard J, Thomas FB. Lymphopenic infectious mononucleosis. Arch Intern Med 1975; 135: 334-7. 38. Sumaya C, Keightley R. B lymphocytopenia in infectious mononucleosis. Clin Exp Immunol 1981; 43: 298-301.