Fatty liver disease and diabetes

Wstęp

Choroba stłuszczeniowa wątroby (NAFLD) jest coraz częściej podejrzewanym schorzeniem, co więcej – jest ona dominującym rozpoznaniem w poradniach chorób wątroby, a także ważnym wskazaniem do przeszczepienia wątroby. Choroba dotyczy ponad 30% (20–40%) osób dorosłych w krajach rozwiniętych oraz ponad 10% dzieci. W USA NAFLD występuje 3–5 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet [1], co wynika z ich wyższej masy ciała i większego spożycia alkoholu. Stłuszczenie dominuje u osób rasy latynoskiej i azjatyckiej. Wśród otyłych chłopców w USA ponad połowa cierpi na NAFLD. Bez wątpienia stłuszczenie wątroby ma związek z rozwojem cywilizacji oraz jego konsekwencjami: siedzącym trybem życia, spadkiem aktywności fizycznej [2], łatwym dostępem do żywności o każdej porze dnia i nocy.
Schorzenie rozpoczyna się od kumulacji w cytoplazmie kropel lipidów powyżej 5% oraz charakteryzuje się wzrostem triglicerydów powyżej 95. centyla w surowicy. Pojawienie się ziaren tłuszczu jest związane z rozwojem insulinooporności i cukrzycy [3]. Na tle choroby stłuszczeniowej u części pacjentów rozwija się niealkoholowe zapalenie i włóknienie wątroby (NASH). Stłuszczenie jest składową zespołu metabolicznego, dlatego często współistnieje z cukrzycą. Te dwie choroby się przenikają i wzajemnie wpływają na swój przebieg.
W artykule przedstawiono naturalną historię stłuszczenia, możliwe związki między stłuszczeniem a cukrzycą, diagnostykę oraz leczenie choroby stłuszczeniowej.

Historia naturalna NAFLD

Wątroba nie jest zdolna do magazynowania tłuszczu, dlatego jego nadmierna kumulacja skutkuje rozwojem choroby stłuszczeniowej. Choroba stłuszczeniowa wątroby ma kilka postaci – od prostego stłuszczenia wątroby (NAFL) poprzez zapalenie (NASH), włóknienie miąższu z możliwością przebudowy marskiej wątroby aż po rozwój raka wątrobowokomórkowego (HCC) [4].
Stłuszczenie wątroby zazwyczaj charakteryzuje bardzo wolna progresja, niemniej u ok. 20% pacjentów przebiega ono burzliwie. U chorych z NAFLD postęp włóknienia o 1 stopień zajmuje ok. 14 lat, natomiast u pacjentów z NASH o połowę mniej – 7 lat [5]. Do progresji choroby wątroby dochodzi szybciej przy współistnieniu u pacjenta nadciśnienia tętniczego.
Ryzyko rozwoju marskości u pacjentów z NASH szacuje się na 11–20% w ciągu 10–15 lat. Pacjenci z NASH mają większe ryzyko progresji choroby wątroby, rozwoju HCC (2%) oraz wyższe wskaźniki śmiertelności. Natomiast u pacjentów z marskością wątroby i cukrzycą ryzyko zgonu jest dwukrotnie wyższe w porównaniu z grupą pacjentów z cukrzycą bez marskości [6].

NAFLD a cukrzyca – związki patofizjologiczne

Cukrzyca jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju NAFL [7] (tab. 1). Podstawowym zaburzeniem w chorobie stłuszczeniowej wątroby jest insulinooporność w wątrobie i innych tkankach, np. mięś­niowej, co synergistycznie wywołuje ogólnoustrojowy stan zapalny. Powoduje on uwalnianie cytokin prozapalnych, prozakrzepowych, co skutkuje nasileniem wątrobowo-systemowej insulinooporności i miażdżycogennej dyslipidemii, a następnie procesów sklerotyzacji naczyń i uszkodzenia nerek [10]. Dodatkowo dochodzi do wzrostu przepływu wolnych kwasów tłuszczowych do miejsc ektopowych przez zwiększoną lipolizę w mięśniach i wątrobie i w efekcie do nasilenia insulinooporności oraz martwiczego zapalenia hepatocytów. Istnieją trzy możliwe źródła triglicerydów, które mogą być magazynowane w wątrobie: dieta, lipogeneza de novo oraz krążące FFA. Wzrost tych ostatnich nasila insulinooporność w wątrobie [10]. Wzrost biomarkerów zapalnych i nasilenie insulinooporności zwiększa ryzyko rozwoju HCC w chorobie stłuszczeniowej wątroby wątroby.
Pacjent z chorobą stłuszczeniową wątroby powinien być diagnozowany w kierunku cukrzycy i odwrotnie – pacjent z cukrzycą powinien być diagnozowany w kierunku choroby.
Pacjenci z NAFLD i cukrzycą są dwukrotnie bardziej narażeni na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych [11]. NAFLD wpływa również na zwiększenie ryzyka powikłań zajęcia drobnych naczyń w postaci przewlekłej choroby nerek czy retinopatii.

Diagnoza NAFLD

Proces diagnostyczny obejmuje wykluczenie nadmiernego spożycia alkoholu i innych przyczyn chorób wątroby, biopsję wątroby, badania obrazowe oraz badania biochemiczne. Granicą spożycia alkoholu jest 20 g dziennie. W przypadku wypijania większej ilości alkoholu rozpoznaje się chorobę alkoholową. Należy również wykluczyć inne przyczyny chorób wątroby, takie jak zakażenia wirusami hepatotropowymi, nadmierne spożycie leków itp.
Złotym standardem w diagnostyce pozostaje biopsja wątroby. Badanie to jest wskazane u pacjentów z zespołem metabolicznym oraz z NALFD i ryzykiem włóknienia i zapalenia, np. podwyższonymi aktywnościami ALT i GGTP. Badaniem pierwszego rzutu wśród technik obrazowych jest USG. Może ono też być badaniem przesiewowym. Pozwala na wysunięcie podejrzenia stłuszczenia oraz stłuszczenia i włóknienia wątroby. Rezonans magnetyczny (MRI) wykrywa stłuszczenie powyżej 1% w wątrobie i w związku z tym jest najczulszym badaniem diagnostycznym. Co ważne, można je przeprowadzić również u pacjentów otyłych (z BMI > 35), w przypadku których czułość innych metod, szczególnie USG, jest znacznie obniżona. Elastografia wątroby (fibroscan) z opcją CAP wykrywa stłuszczenie powyżej 10%. Jest to również narzędzie oceniające nieinwazyjnie włóknienie w wątrobie.
Do badań biochemicznych zalecanych w ocenie NAFLD i NASH należą poziomy aminotransferazy (ALT, AST). Wskaźnik de Ritisa powinien wynosić poniżej 1. Czasami obserwuje się też wzrost FA i GGTP. Natomiast parametry wydolności wątroby: poziom bilirubiny, protrombiny, albuminy, są najczęściej prawidłowe (z wyjątkiem pacjentów z marskością wątroby).
Poszukuje się nowych markerów NAFLD i NASH, jednym z nich jest CK-18 (czułość 66%, specyficzność 82%), która jednak ciągle jeszcze nie weszła do użytku komercyjnego. Pozostałe biomarkery to: adiponektyny, IL-6, markery metaboliczne (np. HOMA-IR, receptor dla czynnika wzrostu 21), markery zapalne (np. CRP). Tworzone są wzory matematyczne kombinacji parametrów do oceny włóknienia w stłuszczeniu.
Wykorzystywane są testy BARD (AST, ALT, BMI, cukrzyca lub nietolerancja glukozy), NAFLD score, BAAT, skala FIB4. Testy te są już dostępnie komercyjnie i pozwalają w prostszy sposób określić ryzyko NASH u pacjenta [12].

Leczenie

Podstawowym zaleceniem terapeutycznym dla pacjentów z NAFLD lub NASH i cukrzycą jest umiarkowana utrata wagi poprzez zmianę diety i regularny wysiłek fizyczny [13]. Utrata 3–5% masy ciała pozwala zmniejszyć odsetek stłuszczenia w wątrobie. Natomiast w celu poprawy stanu narządu u osób z NASH konieczna jest utrata co najmniej 10% masy ciała [14]. Należy pacjentowi uświadomić, że proces zmniejszania wagi powinien być długotrwały, gdyż gwałtowna redukcja masy ciała nasila procesy stłuszczenia. Utrata powyżej 7% masy ciała w ciągu 12 miesięcy powoduje regresję NASH w 25%, a stłuszczenia w 40%.
W diecie należy unikać produktów bogatych we fruktozę i kwasy wysoko nasycone. Nie zaleca się również spożywania większych ilości alkoholu (tj. powyżej 1 jednostki dziennie) [15]. U niektórych pacjentów, szczególnie z tłem kardiologicznym choroby, małe ilości alkoholu mogą być korzystne. Wypijanie większych ilości alkoholu jest szkodliwe nawet u osób bardzo otyłych.
Picie kawy ma natomiast pozytywny wpływ na wątrobę i jeśli pacjent z innych powodów nie musi ograniczać kawy, może ją pić swobodnie. Zalecana jest kawa przyrządzana w ekspresach przelewowych lub ciśnieniowych. Sięgając po leczenie farmakologiczne, należy pamiętać, że nie ma leku idealnego na tę chorobę, a podstawą jest dobra kontrola chorób współistniejących, szczególnie cukrzycy. Nie wszystkie leki umożliwiające kontrolę glikemii są zalecane u pacjentów z NASH.
Statyny są skuteczne u pacjentów z NAFLD lub NASH. W badaniu Greace wykazano również poprawę w bioptacie [16]. Nie są one jednak zalecane u pacjentów z NASH w stadium zdekompensowanej marskości wątroby, a w skompensowanej powinny być stosowane pod szczególnym nadzorem. Statyny poza bezpośrednim działaniem hipo­glikemizującym wpływają również na poprawę wrażliwości na insulinę, spadek późnych produktów glikacji, mają działanie przeciwzapalne. Nie są zalecane u pacjentów z prawidłowymi wartościami lipidów.
Metformina, która jest podstawowym lekiem w cukrzycy, ma istotny wpływ na spadek masy tłuszczowej oraz poprawia wrażliwość na insulinę w komórkach wątroby. Lek ten wpływa na zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych i zmniejszenie lipogenezy. Jednak w przypadku NAFLD bez cukrzycy metformina nie jest zalecana.
Wysokie dawki kwasów omega-3 są zalecane w przypadku współwystępowania choroby stłuszczeniowej i cukrzycy typu 2, u pacjentów z wysokimi stężeniami triglicerydów. Po ogłoszeniu wyników badania PIVENS witamina E w dawce 800 IU dziennie jest zalecana u pacjentów z NASH. W tej grupie stosowanie witaminy E przez 96 tygodni wiązało się poprawą aktywności enzymów wątrobowych, a także stłuszczenia, zapalenia i balonowania w biopsji wątroby. Lek nie jest natomiast zalecany u pacjentów z NASH i cukrzycą ani w marskości wątroby, gdyż brakuje wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność u tych chorych [17]. Insulina ma niestety działanie nasilające włóknienie, prowadzi do uaktywnienia komórek gwiaździstych i kumulacji kolagenu 1 w wątrobie [18].
Kwas ursodeoksycholowy jest skuteczny w terapii NAFLD i cukrzycy. Powoduje on uwrażliwienie tkanki tłuszczowej na insulinę, co prowadzi do zwiększenia wychwytu kwasów tłuszczowych i ich magazynowania. Potwierdzono korzystne działanie pioglitazonów w regresji NASH (spadek stłuszczenia, zapalenia i balonowania w biopsji bez pogorszenia włóknienia) [19]. Pioglitazony nie są jednak obecnie zalecane do leczenia NASH ze względu na częstsze występowanie złamań kości u kobiet po menopauzie, niewydolności serca i raka pęcherza moczowego.
Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) jest znanym lekiem hepatoprotekcyjnym o potwierdzonym działaniu, np. w pierwotnym immunologicznym zapaleniu dróg żółciowych. W badaniach klinicznych u pacjentów z NASH stosowano zarówno dawki standardowe (12–15 mg/kg m.c./dobę), jak i duże (23–35 mg/kg m.c./dobę). U pacjentów obserwowano poprawę w zakresie aktywności ALT, pomiarów nieinwazyjnych włóknienia, ale bez poprawy histopatologicznej. Natomiast dołączenie do małej dawki UDCA witaminy E (800 IU/dobę) po 2 latach stosowania skutkowało zmniejszeniem stanu zapalnego i regresją włóknienia w wątrobie. Do czasu zarejestrowania nowych leków, szczególnie u pacjentów bez cukrzycy, jest to jedna z nielicznych – prawie jedyna opcja terapeutyczna [20].
Zarówno badania, jak i praktyka wskazują, że leczenie choroby stłuszczeniowej jest długotrwałe – wieloletnie. Chirurgia bariatryczna to przedostatnia metoda leczenia pacjentów z NASH i cukrzycą. Zalecana jest u osób z przewlekłą chorobą wątroby bez marskości wątroby, u których mimo zmiany diety i stylu życia nie uzyskano spadku masy ciała i poprawy wyników badań. Po zabiegu bariatrycznym obserwowano regresję NASH u 85% pacjentów, spadek zapalenia w 37% i włóknienia w 20% w bioptacie wątroby. Stwierdza się też poprawę w zakresie parametrów zespołu metabolicznego: hiperlipemii, glikemii, nadciśnienia tętniczego [21]. Trwają badania kliniczne nad wieloma nowymi lekami. Do najbardziej obiecujących należą kwas obeticholowy – receptor farnesoidu X [22] oraz cenikriwirok – antagonista receptora CCR2/5. Również te leki prawdopodobnie będzie trzeba przyjmować długotrwale.
Przeszczepienie wątroby jest ostatnią metodą terapeutyczną, stosowaną w przypadku schyłkowej choroby wątroby i/lub nowotworu pierwotnego wątroby. Przeszczepienie może skutecznie leczyć z NAFLD i NASH, szczególnie jeżeli jest poprzedzone zabiegiem bariatrycznym, nie wpływa natomiast na ogólne procesy metaboliczne i nie leczy ich zaburzeń.

Program obserwacji pacjentów z NAFLD [23]

Podczas wizyty należy przeprowadzić z pacjentem rozmowę na temat stylu życia, ocenić ryzyko występowania nadciśnienia i cukrzycy. Warto zaplanować badanie fizykalne, ocenę BMI, RR, zmierzyć obwód pasa i bioder. W ramach badań pomocniczych należy oznaczyć enzymy wątrobowe, wykonać USG jamy brzusznej, co kilka lat fibroscan, MRI jamy brzusznej. Pacjentów z NAFL należy kontrolować pod kątem rozwoju cukrzycy typu 2, a pacjentów z cukrzycą pod kątem rozwoju NAFLD (tab. 2).

Podsumowanie

Choroba stłuszczeniowa wątroby jest nasilającym się problemem klinicznym, tym bardziej że stale rośnie liczba osób z cukrzycą, która jest główną przyczyną tego schorzenia. Obecnie najpilniejszym problemem staje się identyfikacja chorych, poddanie ich obserwacji i leczeniu.

Piśmiennictwo

1. Shwimmer JB, McGreal N, Deutsch R i wsp. Influence of gender , race, and ethnicity on suspected fatty liver in obese adolescents. Pediatrics 2005; 115: 561-565.
2. Ryu S, Chang Y, Jung HS i wsp. Relationship of sitting time and physical activity with non- alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2015; 63: 1229-1237.
3. Jornayvaz FR, Shulman GI. Diacylglycerol activation of protein kinase C epsilon and hepatis insulin resistance. Cell Metab 2012; 15: 574-584.
4. Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB i wsp. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death. Gut 2004; 53: 750-755.
5. Singh S, Allen AM, Wang Z i wsp. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta- analysis of paired- biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643-654.
6. Bhatt KN, Pranav V, Dipika Y i wsp. Preavalence of nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus and its relations with insulin resistance in South Gujarat Region. J Mahata Gandhi Inst Med Sci 2017; 22: 8-11.
7. Yamazaki H, Tsuboda T, Tsuji K i wsp. Independent associasion between improvement of nonalcoholic fatty liver disease and reduced incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 2015; 10: e0124749.
8. Hillebrand A, Kliebler B, Schwab C i wsp. Prevalence of non-alcoholic fatty liver in four different weight related patients groups: Association with small bowel length and risk factors. BMC Res Notes 2015; 8: 290.
9. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD. Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016; 64:1388-3402.
10. Lipina C, Hundal HS. Sphingolipids: agents provocateurs in the pathogenesis of insulin resistance. Diabetologia 2011; 54: 1596-1607.
11. Targher G, Bertolini L, Rodella S i wsp. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007; 30: 2119-2121.
12. Hartleb M. Niezaspokojone potrzeby w diagnostyce i leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Terapia 2018; 10: 1-7.
13. Tomasiewicz K, Flisiak R, Halota W i wsp.; Polish Group of Experts for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (PGE-NAFLD). Recommendations for the management of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Clin Exp Hepatol 2018; 4: 153-157.
14. Okita M, Hayashi M, Sasagawa T. Effect of moderately energy-restricted diet on obese patients with fatty liver disease. Nutrition 2001; 17: 542-547.
15. Moriya S, Iwasaki Y, Ohguchi S. Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 378-388.
16. Cohen DE, Anania FA, Chalasani N; National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006; 97: 77C-81C.
17. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV i wsp. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1675-1685.
18. Singh S, Singh PP Singh AG i wsp. Anti-diabetic medication and the risk of hepatocellular cancer. A systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2013; 108: 881-891.
19. Cusi K, Orsak B, Bril F i wsp. Long term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus, a randomized trial. Ann Intern Med 2016; 165: 305-315.
20. Hartleb M, Hartleb M. Znaczenie kwasu ursodeoksycholowego w leczeniu niealkoholowej choroby stłuszczeniowej wątroby. Gastroenterol Prakt 2016; 1: 1-7.
21. Clark JM, Alkhuraisi AR, Solga SF i wsp. Roux-en Y gastric bypass improves liver histologyin patients with non- alcoholic fatty liver disease. Obes Res 2005; 13: 1180-1186.
22. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acids for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 956-965.
23. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE i wsp. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the American Association for the Study of Liver Disease, American College of Gastroenterology the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55: 2005-2023.