Febuksostat w leczeniu chorych na dnę moczanową w świetle badania FAST

Wstęp

Dna moczanowa, na którą choruje ok. 5–28/1000 mężczyzn (najczęściej po 40. roku życia) i 1–6/1000 kobiet (najczęściej po menopauzie), to zapalenie stawów spowodowane odkładaniem kryształów moczanu sodu w płynie stawowym, fagocytozą tych kryształów i powstawaniem ich złogów w tkankach stawowych, a także innych tkankach i narządach. W postaci zaawansowanej może dochodzić nie tylko do nieodwracalnego uszkodzenia narządu ruchu i niesprawności, lecz także do zajęcia innych narządów, między innymi nerek, rozwoju kamicy moczowej, jak również tworzenia guzków dnawych w tkankach miękkich [1–3]. Ze względu na częstość występowania i związane z nią powikłania przewlekłe dna stanowi istotny problem społeczny i terapeutyczny. Postępowanie u chorych z hiperurykemią – zarówno objawową, jak i niezwiązaną z dną moczanową – budzi liczne kontrowersje. Wynikają one między innymi z doniesień na temat ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z zastosowaniem leków hipourykemizujących. Celem niniejszego artykułu jest próba wyjaśnienia części z nich.

Farmakoterapia u chorych na przewlekłą dnę moczanową

Zgodnie z zasadami postępowania u osób z hiper­urykemią podstawowe znaczenie ma redukcja masy ciała, unikanie spożycia alkoholu, stosowanie diety ubogopurynowej oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Farmakoterapia jest uzasadniona jedynie u chorych na dnę moczanową w sytuacji nawracających napadów (> 2 na rok), obecności guzków dnawych, artropatii moczanowej, kamicy moczowej lub zmian w badaniach obrazowych (RTG, CT), które można powiązać z dną [4, 5]. Takie postępowanie ma zapobiegać tworzeniu nowych kryształów i sprzyjać rozpuszczaniu tych, które już zdążyły się wytworzyć. W leczeniu hipourykemizującym stosuje się głównie dwa leki: allopurynol oraz febuksostat. Allopurynol, będący inhibitorem oksydazy ksantynowej, jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu chorych na dnę moczanową. Jego stosowanie rozpoczyna się od dawki 100 mg na dobę, a w razie potrzeby można ją zwiększać o 100 mg co 2–4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego (< 5 mg%) lub dawki maksymalnej (900 mg na dobę). Podstawowym błędem popełnianym podczas inicjacji leczenia jest stosowanie allopurynolu w zbyt dużej dawce. Takie postępowanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych, które nie są błahe. Do czynników zwiększających o 50% ryzyko wystąpienia najczęstszych z nich – zmian skórnych – należą przewlekła niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca. U chorych na przewlekłą chorobę nerek ryzyko powikłań jest większe ok. 11 razy, jeżeli dawka allopurynolu przekracza 100 mg na dobę [6]. Ich prawdopodobieństwo istotnie zwiększa się w sytuacji nieprzestrzegania stopniowego zwiększania dawki i rozpoczynania leczenia od dawki powyżej 200 mg na dobę. Do innych potencjalnych powikłań należą uszkodzenie nerek, szpiku, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Najgroźniejsze powikłanie stanowi zespół nadwrażliwości na allopurynol (allopurinol hypersensitivity syndrome – AHS), nazywany również zespołem DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Z danych dotyczących populacji Stanów Zjednoczonych wynika, że zespół ten występuje z częstością 1/1000 chorych i związany jest z 20–25-procentową śmiertelnością. Warto zwrócić uwagę, że nadwrażliwość na allopurynol i ryzyko zmian skórnych są duże u osób z antygenem HLA-B58 [7]. Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i niepurynowym selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej, który jest metabolizowany wątrobie. W związku z tym może być wykorzystywany u chorych, u których stopień upośledzenia czynności nerek nie pozwala na zastosowanie lub zwiększenie dawki allopurynolu. Ponieważ jego skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, febuksostat nie powinien być stosowany u chorych z filtracją kłębuszkową poniżej 30 ml/min/1,73 m2. Niemniej są dane świadczące o bezpieczeństwie febuksostatu u chorych w 4. stadium przewlekłej choroby nerek [8].
Działanie febuksostatu jest zależne od dawki i polega na zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy o 25–70% oraz zwiększaniu wydalania go z moczem o 46–66% w porównaniu z placebo. Dawka 80 mg odpowiada dawce 300 mg allopurynolu, a zwiększenie dawki powyżej 120 mg na dobę nie nasila działania leku (dawki większe nie są w Polsce dostępne). Febuksostat jest rekomendowany zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek oraz przy konieczności przewlekłego stosowania cyklosporyny (np. po przeszczepie narządu), ponieważ w przeciwieństwie do allopurynolu nie nasila toksycz­nego działania cyklosporyny ani nie zwiększa jej stężenia. Ponadto febuksostat stosuje się u chorych, u których allopurynol jest nieskuteczny, przeciwwskazany lub jego przyjmowanie wiąże się z występowaniem działań niepożądanych. W momencie rozpoczęcia terapii febuksostat, podobnie zresztą jak allopurynol, może wywołać napad dny, dlatego w dnie przewlekłej powinien być stosowany w dawce 80 mg raz na dobę w połączeniu z profilaktyką napadów dny (np. z kolchicyną podawaną w małej dawce przez 6 miesięcy lub NLPZ, np. naproksenem w dawce 2 razy 250 mg) [9].

Febuksostat vs allopurynol

Przeprowadzono kilka badań porównujących allopurynol z febuksostatem. W jednym z nich (APEX) oceniano wpływ różnych dawek febuksostatu (80, 120, 240 mg) i allopurynolu (100, 300 mg) na stężenia kwasu moczowego w surowicy u chorych na dnę moczanową z prawidłową lub upośledzoną czynnością nerek [10]. Po 3 miesiącach leczenia wśród chorych z prawidłową czynnością nerek docelowe stężenie kwasu moczowego (< 6 mg%) w grupie z febuksostatem (80, 120, 240 mg) uzyskało odpowiednio 48%, 65% oraz 69% pacjentów, a w grupie allopurynolu (100, 300 mg) odpowiednio 0% i 22%. W grupach z upośledzoną czynnością nerek pośród chorych stosujących febuksostat odsetek ten wyniósł odpowiednio 44%, 46% i 60%. W grupie stosującej allopurynol w dawce 100 mg na dobę (podanie większej dawki nie było możliwe) żaden chory nie uzyskał założonego stężenia kwasu moczowego w surowicy. Warto zwrócić uwagę, że częstość działań niepożądanych była podobna w obu grupach. Należy również wiedzieć, że u ponad połowy chorych leczonych allopurynolem nie udaje się osiągnąć pożądanego stężenia kwasu moczowego w surowicy. Z dostępnych danych wynika jednak, że zmiana sposobu leczenia, tj. zastosowanie febuksostatu zamiast allopurynolu, może przynieść oczekiwane efekty. W badaniu Beckera i wsp. takie postępowanie pozwoliło na uzyskanie celu terapeutycznego (stężenie kwasu moczowego < 6 mg/dl) u 65% badanych. Dla porównania – zamiana febuksostatu na allopurynol zmniejszyła odsetek chorych do 17% [11].
Porównując fabuksostat z allopurynolem, warto zwrócić uwagę na potencjalne interakcje lekowe, ponieważ chorzy z hiperurykemią często są obciążeni wieloma schorzeniami dodatkowymi, co powoduje konieczność stosowania innych leków, ryzyko działań niepożądanych jest zatem istotnie większe. W przypadku febuksostatu należy zwrócić uwagę na interakcje z azatiopryną, ponieważ łączne stosowanie obydwu leków może powodować zwiększenie ich stężenia w surowicy, co prowadzi do toksyczności (w szczególności w zakresie mielo­supresji). W przypadku allopurynolu interakcje lekowe dotyczą głównie azatiopryny, pochodnych kumaryny, amoksycyliny, furosemidu i inhibitorów konwertazy angiotensyny. Allopurynol powoduje wydłużenie czasu działania azatiopryny, nasilając jej toksyczność (dotyczącą, podobnie jak w przypadku febuksostatu, działania mielosupresyjnego). Podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem obserwuje się zwiększenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny oraz innych leków z grupy pochodnych kumaryny. Jednoczesne przyjmowanie ampicyliny lub amoksycyliny i allopurynolu zwiększa częstość występowania wysypek skórnych. Wreszcie – ryzyko nadwrażliwości zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu z lekami moczopędnymi, szczególnie z diuretykami pętlowymi oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny, przede wszystkim u chorych z upośledzoną czynnością nerek [12].

Ryzyko sercowo-naczyniowe związane z leczeniem hipourykemizującym

Na dotychczasowy sposób postępowania u chorych na dnę moczanową istotnie wpłynęło badanie CARES [13]. Jego autorzy wykazali, że stosowanie febuksostatu zwiększa śmiertelność niezależnie od przyczyny oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych. Powyższe wyniki odbiły się szerokim echem w środowisku medycznym, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) wydała notę ostrzegającą, a w konsekwencji pojawiła się sugestia o niestosowaniu febuksostatu jako leku pierwszego wyboru u chorych na dnę moczanową [14]. W krótkim czasie podważono jednak wyniki badania CARES ze względu na liczne mankamenty, chociażby fakt, że aż 56% chorych zaprzestało leczenia w trakcie badania, a kolejne 45% w okresie follow-up. Ponadto chorzy w ramieniu febuksostatu różnili się na niekorzyść w stosunku do ramienia allopurynolu pod względem 10-letniego wywiadu napadów dny, częstości przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, płci męskiej, wieku powyżej 65 lat, stosowania kolchicyny i leków hipotensyjnych, jak również występowania nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, otyłości czy wreszcie większego wyjściowego stężenia kwasu moczowego w surowicy. Wyjściowo zatem grupa ta charakteryzowała się większym nasileniem czynników ryzyka niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Co ciekawsze, tylko 37 z 234 zgonów sercowych oraz 63 z 442 wszystkich zgonów obserwowano w trakcie badania, co znaczy, że ok. 85% zgonów wystąpiło poza okresem przyjmowania leków. Wreszcie – po zakończeniu badania uzyskano informacje o 199 dodatkowych zgonach, które dodano do tych 442, już odnotowanych. Okazało się, że po ich dodaniu o 21 zgonów więcej wystąpiło w ramieniu allopurynolu, co zneutralizowało ryzyko względne śmiertelności do wartości 1,09 (wyjściowo 1,22) [15]. Badanie CARES wcale nie dowiodło zatem większego ryzyka zgonów sercowo-naczyniowych u chorych stosujących febuksostat.
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe febuksostatu potwierdzono w wielu badaniach kohortowych i metaanalizach randomizowanych badań klinicznych [16, 17]. Najnowszym badaniem oceniającym wpływ febuksostatu i allopurynolu na ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na dnę moczanową z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego jest badanie FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial) [18]. W badaniu tym oceniano ryzyko wystąpienia zawału serca i udaru mózgu niezakończonych zgonem oraz zgonu sercowo-naczyniowego. Nie brano natomiast pod uwagę chorych z bezobjawową hiperurykemią, po przebytych w ostatnich 6 miesiącach zawale mięśnia sercowego lub udarze mózgu, z ciężką niewydolnością serca (NYHA III lub IV) lub z ciężkim uszkodzeniem nerek. Chorych idealnie dobranych pod względem rasy, wieku, płci, masy ciała, chorób towarzyszących, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, zdarzeń sercowo-naczyniowych, stosowanych leków, a także wywiadu dny i jej powikłań randomizowano w stosunku 1 : 1 do grup febuksostatu lub allopurynolu. Średnia dawka febuksostatu i allopurynolu stosowana w badaniu FAST wyniosła odpowiednio 81 mg oraz 279 mg. Należy zwrócić uwagę, że w grupie febuksostatu 97,5% badanych stosowało dawkę 80 mg, a w grupie allopurynolu dawkę 300 mg i większą stosowało poniżej 50% chorych. To pośrednio przemawia za siłą działania febuksostatu (o czym pisano już wcześniej).
Wyniki trwającego 6 lat badania nie przemawiają za tym, aby febuksostat w porównaniu z allopurynolem zwiększał ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz ryzyko zgonu zarówno z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i z dowolnej przyczyny. Bezwzględne liczby zgonów oraz zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniu FAST były porównywalne w ramieniu z febuksostatem i allopurynolem (w przypadku febuksostatu wynosiły odpowiednio 222 i 1720, a w przypadku allopurynolu odpowiednio 263 i 1812). Biorąc pod uwagę obserwowane działania niepożądane, należy podkreślić, że w grupie allopurynolu stwierdzono znamiennie większą częstość występowania nowotworów. Ta obserwacja z pewnością wymaga dalszych badań. Bezsporną zaletą badania FAST w porównaniu z CARES jest jakość obserwacji. W badaniu FAST odsetki chorych, którzy przerwali leczenie, wynosiły 16,5% i 32,4% (odpowiednio w grupie z allopurynolem i w grupie z febuksostatem), a w okresie follow-up z badania zrezygnowało jedynie 5,8% chorych. Dla porównania – w badaniu CARES leczenia i obserwacji zaprzestało odpowiednio 56,5% oraz 45% chorych.

Czy u wszystkich chorych należy zmniejszać stężenie kwasu moczowego?

Ze względu na różne uwarunkowania osobnicze, które mogą modyfikować zdolność kwasu moczowego do krystalizacji, wśród pacjentów z hiperurykemią spotyka się zarówno osoby z objawową dną i prawidłowym lub utrzymującym się na górnej granicy stężeniem kwasu moczowego, jak i takie, u których nie dochodzi do krystalizacji kwasu moczowego mimo stężenia przekraczającego 10 mg%. Aktualne wytyczne jednoznacznie zalecają stosowanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego wyłącznie u chorych z hiperurykemią i rozpoznaną dną moczanową. To wskazanie nie budzi żadnych wątpliwości. Kontrowersje wywołuje natomiast zasadność takiego leczenia u pacjentów z bezobjawową hiperurykemią. Co więcej, cytowane wcześniej wytyczne amerykańskie wręcz nie zalecają leczenia u osób z bezobjawową hiper­urykemią [5]. Pomimo braku jednoznacznych dowodów naukowych lub rekomendacji allopurynol jest powszechnie stosowany w bezobjawowej hiper­urykemii, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia potencjalnie zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości [19]. Opublikowana niedawno metaanaliza badań klinicznych oceniających efekt sercowo-naczyniowo-nerkowy leczenia hipourykemizującego u osób z bezobjawową hiperurykemią wykazała, że nie zmniejsza ono częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, nie wpływa na hamowanie progresji przewlekłej choroby nerek i nie zmniejsza śmiertelności z dowolnej przyczyny [20]. Wydaje się zatem, że takie postępowanie nie jest uzasadnione. Niemniej jednak w niepublikowanych jeszcze danych pochodzących z polskiego badania PolSenior dotyczących chorych powyżej 65. roku życia prof. Jerzy Chudek zaobserwował nieco większe ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy > 8 mg%, ale dotyczyło to wyłącznie mężczyzn. Być może wyniki toczącego się badania ALL-HEART (Efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease) pozwolą na wyciągnięcie dalej idących wniosków [21]. Chociaż i to jest wątpliwe, biorąc pod uwagę fakt, że w badaniu tym nie było zaślepienia i nie zastosowano placebo.

Podsumowanie

Przewlekłe stosowanie inhibitorów oksydazy ksantynowej u chorych na dnę moczanową jest w pełni uzasadnione i nie budzi żadnych wątpliwości. Allopurynol to lek pierwszego wyboru w leczeniu chorych na dnę, niemniej jego stosowanie ma pewne ograniczenia. Febuksostat, niepurynowy selektywny inhibitor oksydazy ksantynowej, jest bardzo dobrą alternatywą dla chorych, u których allopurynol był nieskuteczny lub źle tolerowany. Należy pamiętać, że siła działania febuksostatu jest większa niż allopurynolu przy podobnej lub mniejszej częstości występowania działań niepożądanych, a jego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Co więcej, biorąc pod uwagę fakt, że u ponad połowy chorych stosujących allopurynol nie udaje się osiągnąć docelowego stężenia kwasu moczowego, zamiana leczenia na febuksostat pozwala na uzyskanie celu terapeutycznego.

Piśmiennictwo