eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
5/2005
vol. 9
 
Share:
Share:

Fibrinolysis in neoplastic process

Krzysztof Roszkowski
,
Ewa Ziółkowska

Współcz Onkol (2005) vol. 9; 5 (196–198)
Online publish date: 2005/07/06
Article file
- Fibrynoliza.pdf  [0.06 MB]
Get citation
 
 
Wstęp
Badania nad doświadczalnymi nowotworami u zwierząt oraz kliniczne obserwacje przebiegu chorób nowotworowych u ludzi dostarczyły w ostatnim czasie wielu informacji o patogenetycznym związku nowotworu z układem hemostazy [1–4].
Okazało się, że zaburzenia wykrywane w testach laboratoryjnych, świadczące o aktywacji krzepnięcia i fibrynolizy, występują u większości chorych z nowotworami, również u tych, u których brak jest klinicznie wykrywalnych objawów zaburzeń układu fibrynolizy.
Oddziaływanie guza nowotworowego z ustrojem gospodarza może manifestować się nadkrzepliwością krwi, zmianami o charakterze skaz krwotocznych wraz z zaburzeniami układu fibrynolizy [4, 5].

Nowotwory złośliwe mogą wytwarzać 3 rodzaje substancji fibrynolitycznych:
l) aktywatory plazminogenu:
– t-PA (tkankowy aktywator plazminogenu),
– u-PA (aktywator plazminogenu typu urokinazy),
2) inhibitory aktywacji plazminogenu typu:
– PAI-1 (inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu l),
– PAI-2 (inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu 2),
3) receptory uPAR [6].

W niektórych typach nowotworów obserwuje się podwyższoną aktywność fibrynolityczną, jak np. w raku niedrobnokomórkowym płuc. Świadczą o tym następujące parametry: wzrost stężenia i aktywności t-PA i u-PA, wzrost stężenia produktów degradacji fibrynogenu i fibryny oraz spadek stężenie plazminogenu, PAI-1 i alfa-2-antyplazminy [4, 7–9].

Nowotwory aktywują układ fibrynolizy w dwojaki sposób:
1) pierwotny – przez bezpośrednie pobudzanie fibrynogenolizy poprzez syntezę aktywatorów t-PA i u-PA,
2) wtórny – przez początkową aktywację krzepnięcia z następczą fibrynolizą i fibrynogenolizą [2, 3, 10–12].

Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)
Obecność t-PA wykryto w wielu ludzkich tkankach nowotworowych [12–15]. t-PA wytwarzany jest głównie w komórkach śródbłonka naczyń w postaci jednołańcuchowego polipeptydu sct-PA (single-chain-t-PA) [9, 16, 17]. t-PA aktywuje plazminogen tylko w obecności włóknika, przy czym jednołańcuchowa postać znacznie lepiej wiąże się z włóknikiem niż forma dwułańcuchowa [18–21]. Wiązanie z włóknikiem odgrywa kluczową rolę w zachowaniu specyficzności t-PA, polegającej na aktywacji plazminogenu i uruchamianiu procesu fibrynolizy tylko w obrębie powstałego zakrzepu, a nie w całej krążącej krwi [18, 22].
Zawartość t-PA w osoczu jest bardzo niska i u osób zdrowych waha się w granicach 3–10 μg/l. Stężenie t-PA wykazuje znaczne wahania dobowe – rośnie w ciągu dnia od 9 do 15 μg/l, a spada w nocy, osiągając minimalne wartości w godzinach rannych [23, 24]. Wzrost uwalniania t-PA do krwiobiegu może wystąpić pod wpływem wysiłku fizycznego, stresu, w okresie ciąży i połogu. Na jego wydzielanie wpływają stymulująco liczne związki chemiczne, jak alkohol, kwas nikotynowy, endotoksyny bakteryjne oraz substancje naczynioruchowe: serotonina, adrenalina, histamina, noradrenalina, białko C, prostaglandyny PGE1 i PGE2 [17, 21, 22]. Za szybkie usuwanie t-PA z krążenia odpowiedzialne są komórki wątroby oraz komórki śródbłonka.

Aktywator plazminogenu typu urokinazy (u-PA)
Jest syntetyzowany w formie jednołańcuchowej glikoproteiny w wielu typach komórek: fibroblastach, pneumocytach, komórkach śródbłonka, a także w komórkach nowotworowych [3, 25, 26]. Prawidłowe stężenie u-PA w surowicy wynosi 3–8 μg/ml. Wykazano, że jest ono wyższe u mężczyzn niż u kobiet, u których dodatkowo istnieje zależność od cyklu miesięcznego (u-PA obniża się w okresie po owulacji) [24]. Zwiększenie poziomu u-PA zaobserwowano również w procesach różnicowania tkanek, odczynach, okluzji naczyń i proliferacji komórek nowotworowych [20, 22, 25, 26]. Aktywator plazminogenu typu urokinazy nie wykazuje specyficzności wiązania fibryny, ale bierze ważny udział w procesach fibrynolizy tkankowej, towarzyszącej owulacji, zagnieżdżaniu komórki jajowej, rozwojowi płodu i rozrostowi nowotworowemu. Odgrywa też istotną rolę w nowotworowym przekształcaniu komórek, w procesach rozprzestrzeniania się i odległego rozsiewu nowotworów [7, 17, 22, 27, 28].

Inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu l (PAI-1)
PAI-1 występuje w komórkach śródbłonka, osoczu, hepatocytach, łożysku, komórkach mięśni gładkich, fibroblastach płuc, a także w ziarnistościach płytek krwi, skąd może być uwalniany podczas ich aktywacji [29, 30]. Produkowany jest także przez komórki nowotworowe mięsaka włóknistego i raka wątroby [8, 9, 11]. W warunkach fizjologicznych ekspresję PAI w komórkach regulują głównie hormony glukokortykoidowe, cykliczne nukleotydy i czynniki wzrostowe. W osoczu bezpłytkowym ludzi zdrowych znajduje się ok. 10 ug/ml PAI-1. Jego stężenie ma swój cykl dobowy – spada w dzień i rośnie w nocy. Wzrost zawartości inhibitora zwiększa się z wiekiem [11, 24]. Podwyższony poziom PAI-1 w osoczu związany jest z chorobami nowotworowymi, infekcjami bakteryjnymi, ostrymi stanami zapalnymi (np. trzustki, wątroby i mięśnia sercowego) i chorobą zakrzepową żył. Aktywność PAI-1 wzrasta też gwałtownie po zabiegach chirurgicznych [11, 29, 30].

Inhibitor aktywatora plazminogenu typu 2 (PAI-2)
PAI-2 jest glikoproteiną. Syntetyzowany jest w monocytach i makrofagach [12, 17]. Stężenie PAI-2 w osoczu ludzi zdrowych wynosi poniżej 5 ug/ml. W warunkach fizjologicznych wyższe stężenie PAI-2 występuje tylko w osoczu kobiet w ciąży i wzrasta wraz z jej rozwojem do wartości 485 μg/ml, osiągając maksymalne stężenie w III trymestrze. W stanach patologicznych podwyższone stężenie PAI-2 w osoczu związane jest z chorobami nowotworowymi, zaobserwowano je również w DIC-u i w chorobie Alzheimera [11, 12, 19, 30].

Receptory uPAR
Odkrycie receptorów uPAR stanowi najnowszy fragment wiedzy o układzie fibrynolitycznym. Dzięki poznaniu funkcji tych receptorów, udało się potwierdzić przebieg fibrynolizy nie tylko w osoczu i płynach jam ciała, ale także na powierzchni komórek i w tkankach [31]. Obecność receptorów uPAR stwierdzono na powierzchni niektórych komórek, takich jak monocyty, neutrofile czy komórki nowotworowe. Ponadto wykryto je w ekstraktach z łożyska i guzów nowotworowych. Występują także w wysięku nowotworowym i osoczu krwi w tzw. formie rozpuszczalnej [6, 32, 33]. Odkryto również nowy mechanizm, w którym uPAR łącznie z innymi czynnikami uczestniczy w aktywacji okołokomórkowej proteolizy i może aktywować proces supresji nowotworu [34, 35].

Trwają próby prognozowania przebiegu choroby nowotworowej na podstawie pomiarów i oceny składników układu hemostazy. Badania wykazały, że układ ten odgrywa istotną rolę w powstawaniu i rozprzestrzenianiu się nowotworu [1, 28, 32, 34].
Piśmiennictwo
1. Nakstad B, Lyberg T, Skjonsberg OH, Boye NP. Local activation of the coagulation and fibrinolysis systems in lung disease. Thromb Res 1990; 57: 827-38.
2. Kondera-Anasz Z, Gisman K, Mertas A. Wybrane parametry krzepnięcia i fibrynolizy oraz przeciwciała przeciwfibrynogenowe w raku płuca. Pneumonol Alergol Pol 1993; 61: 461-6.
3. Mechanizmy fizjologiczne krzepnięcia krwi i fibrynolizy. W: Kopeć M. Hematologia kliniczna. T. I. Red. Janicki K. PZWL, Warszawa 1991; 191-216.
4. Tałałaj J. Parametry krzepnięcia i fibrynolizy w nowotworowych wysiękach opłucnowych. Pneumonol Alergol Pol 1995; 63: 334-9.
5. Gabazza E, Taguchi O, Yamakami T, Machishi M, Ibata H, Suzuki S. Correlation between increased granulocyte elastase release and activation of blood coagulation in patients with lung cancer. Cancer 1993; 72: 2134-40.
6. Uszyński M. Wytwarzanie substancji fibrynolitycznych przez nowotwory. Skutki patogenetyczne. Gin Pol 1999; 70: 105-11.
7. Gabazza EC, Taguchi O, Yamakami T, Machishi M, Ibata H, Tsutsui KL, Suzuki S. Coagulation-fibrinolysis system and markers of collagen metabolism in lung cancer. Cancer 1992; 70: 2631-6.
8. Farbiszewski R. Rola aktywatorów plazminogenu oraz produktów degradacji fibrynogemu/fibryny i fibropeptydów we wzroście i powstawaniu przerzutów nowotworowych. Post Hig Med Dośw 1984; 38: 133-55.
9. Kotschy M, Kotschy D. Proces hemostazy w chorobach nowotworowych. Diagn Lab 1996; 32: 503-10.
10. Łopaciuk S. Zakrzepy i zatory. PZWL, Warszawa 1996; s. 80-87.
11. Mirowski M, Wierzbicki R. Specyficzne inhibitory aktywatorów plazminogenu. Post Hig Med Dośw 1993; 47: 149-59.
12. Ozdemir O, Emri S, Karakoca Y, Sayinalp N, Akay H, Dundar S, Baris I. Fibrinolytic system in plasma and pleural fluid in malignant pleural mesothelioma. Thromb Res 1996; 84: 121-8.
13. Ponahajba A. Zaburzenia w układzie krzepnięcia i fibrynolizy w przebiegu choroby nowotworowej. Pneumonol Pol 1988; 9: 393-8.
14. Uszyński M, Miodońska J, Żekanowska E. Transient increase in thrombin generation during radiotherapy of uterine carcinoma. A preliminary study using thrombin-antithrombin III complex measurements. Gynecol Obstet Invest 1998; 46: 130-2.
15. Wojtukiewicz M. Kliniczne aspekty aktywacji krzepnięcia krwi w chorobie nowotworowej. Acta Haematol Pol 1991; 28, suppl. l: 79-93.
16. Bykowska K. Rola serpin w regulacji mechanizmów hemostazy. Post Hig Med Dośw 1992; 46: 627-40.
17. Ciemiewski Cz. Postępy wiedzy o regulacji fibrynolizy. Acta Haematol Pol 1994; 25, suppl. 2: 15-24.
18. Pietrucha T, Ciemiewski Cz. Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). Struktura i funkcja. Acta Haematol Pol 1992; 23: 157-64.
19. Zawilska K. Postępy w diagnostyce wewnątrznaczyniowej aktywacji fibrynolizy. Acta Haematol Pol 1995; 26: 33-37.
20. Maśliński S, Ryżewski J. Patofizjologia. PZWL, Warszawa 1992; s. 429-30.
21. Wilczyńska M, Ciemiewski Cz. Miejsce i rola tkankowego aktywatora plazminogenu w procesie fibrynolizy. Post Hig Med Dośw 1984; 33: 481-93.
22. Ciemiewski Cz, Powałowska Z. Czynniki regulujące proces fibrynolizy. Acta Haematol Pol 1997; 28, suppl. 1: 47-57.
23. Kubicka A, Libura M, Sacha T. Aktywność fibrynolityczna oraz stężenie tkankowego aktywatora plazminogenu u osób zdrowych przed i po 10-minutowej stazie żylnej. Pol Tyg Lek 1993; 5-6: 116-18.
24. Takada A, Takada Y, Urano T. The physiological aspect of fibrinolysis. Thromb Research 1994; 76: 1-19.
25. Engelberg H. Endothelium in health and disease. Semin Thromb Haemat 1989; 2: 173-83.
26. Lenich C, Pannell R, Gurewich V. Assembly and activation of the intrinsic fibrinolytic pathway on the surface of human endothelial cells in culture. Thromb Haemost 1995; 74: 698-703.
27. Tchórzewski H. Wykłady z patofizjologii. WAM, Łódź 1990; s. 491-4.
28. Itoh YH, Nakatusgawa S, Oguri T, Miyota N. Increase of cellular fibrinolysis in human lung cancer cell line by radiation: relationship between urokinase type plasminogen activator (u-PA) and metastassis and invasion. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi 1996; 56 (11): 747-9.
29. Świątkowska M, Wilczyńska M, Ciemiewski Cz. Inhibitory aktywatorów plazminogenu. Post Bioch 1991; 37: 139-41.
30. Skotnicki A, Socha T. Zaburzenia krzepnięcia krwi. Diagnostyka i leczenie. Medycyna Pracy 1997; 39-53.
31. Wei Y, Lukashev M, Simon DI, Bodary SC, Rosenberg S, Doyle MV, Chapman HA. Regulation of integrin function by the urokinase receptor. Science 1996; 273 (5281): 1551-5.
32. Montuori N, Visconte V, Rossi G, Ragno P. Soluble and cleaved forms of the urokinase-receptor: degradation products or active molecules? Thromb Haemost 2005; 93 (2): 192-8.
33. Alfano D, Franco P, Vocca I, Gambi N, Pisa V, Mancini A, Caputi M, Carriero MV, Iaccarino I, Stoppelli MP. The urokinase plasminogen activator and its receptor: role in cell growth and apoptosis. Thromb Haemost 2005; 93 (2): 205-11.
34. Bass R, Werner F, Odintsova E, Sugiura T, Berditchevski F, Ellis V. Regulation of urokinase receptor proteolytic function by the tetraspanin CD82. J Biol Chem 2005 Jan 27 [Epub ahead of print].
35. Wojtukiewicz B, Zacharski L. Abnormal regulation of coagulation/fibrinolysis in small cell carcinoma of the lung. Cancer 1990; 65: 3.
Adres do korespondencji
dr med. Krzysztof Roszkowski
Oddział Radioterapii
Centrum Onkologii
ul. Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz
tel. +48 52 374 33 74, 374 37 33
e-mail: roszkowskik@co.bydgoszcz.pl
Copyright: © 2005 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.