Biological and biosimilar drugs
Biological drugs play a very important role in the treatment of cancer. They are used both in anticancer treatment (monoclonal antibodies, interferons) and in adjuvant treatment (factors stimulating the growth of granulocyte colonies – G-CSF, erythropoietin), forming an integral part of many standard therapies. Aside from oncology, biological drugs are of significant benefit in the treatment of auto-immune diseases (e.g. rheumatoid arthritis), viral diseases (viral hepatitis) and genetic conditions (hemophilia). In addition to the monoclonal antibodies and cytokines mentioned above, biological therapeutic agents include recombinant clotting factors, enzymes and hormones. A fundamental property shared by all biopharmaceuticals is the fact that they are produced within the cells of living organisms using complex biotechnological methods or, less commonly, isolated from these cells. A considerable part of biological therapeutic agents are copies of proteins performing vital functions in the human body, produced by DNA recombination. The production process is extremely complex, encompassing multiple stages: isolation of gene encoding the desired protein, development of cell line and establishment of cell bank system. The synthesis of protein molecules also incorporates posttranslational modification (PTM), e.g. deamination, glycosylation or phosphorylation.
Since the production of biologicals is complicated and patients often require prolonged treatment, biological therapy is very expensive. High cost is a factor markedly reducing patient access to this treatment modality. The patent protection of many biological drugs has either expired recently or is expiring soon. Consequently, a new group of drugs has been launched on the pharmaceutical market, called follow-on biologics or biosimilars. The former name is more common in North American countries, while the latter is usually used in Europe. Poland has not, as yet, adopted a unified nomenclature system, and both names are used interchangeably. Follow-on biologics are a new group of biopharmaceutical agents which are similar, though not identical, to their reference products and therefore require a separate registration process following patent expiry [1–3]. Since biosimilars are not generic versions of innovator drug products, the term “biogenerics” is a misnomer and should not be used. Generic drugs are chemical and therapeutic equivalents of their reference products whose patent protection has expired. Since brand name drugs and their generics are identical in terms of active substances and pharmacokinetics, no formal pre-clinical and clinical trials evaluating their efficacy and safety are mandatory. The generic drug registration process only requires an assessment of bioequivalence performed in a small group of healthy volunteers, which markedly reduces the costs involved [4]. Cost reduction associated with generic drugs compared to innovator drugs is very significant, in the range of 70–80% [5, 6]. Since generic drugs are exact copies of innovator drug products, they are automatically substitutable. As opposed to generic drugs, follow-on biologics are not copies of innovator drugs. It is impossible to produce exact copies of biologic medical products because of the size and complex structure of the molecules, and complexity involved in the production process [7]. Every change, even the slightest, of production conditions at any stage can bring about changes in quality, cleanliness and biological characteristics, and thus affect the clinical activity and safety of using the drug. Consequently, there are differences even between different batches of biological drugs from the same manufacturer. Furthermore, manufacturers of follow-on biologics do not have access to the methodology of manufacture of innovator drugs. All these factors combined, there is no possibility to reproduce a biological drug precisely. Moreover, despite the major progress that has been made in analytical techniques in recent years, there are, as yet, no methods that would make it possible to determine biological equivalence of biotechnological drugs. It is thus obvious that follow-on biologics cannot be launched on the market in the same way as conventional generic formulations.
Regulations laid down by the EMA are much more rigorous for biosimilars than for conventional generics or changes in the production process introduced by the manufacturers of original drugs. Their approval is conditional upon demonstrating similarity to the original drug, ensuring the same quality, safety and efficacy as the reference drug [8–10]. The most reliable tool for demonstrating equivalence is still controlled clinical testing [10]. In addition to results of comparability studies, manufacturers of biosimilars are required to present data confirming that their product satisfies strict quality control standards applicable to all biopharmaceuticals. Biosimilars, just like any other medical products, are subject to ongoing post-marketing surveillance to ensure their safety. Batches of biological drugs (both originator products and biosimilars) that fail to meet the requirements set by regulators must be destroyed.Overview of legal regulations governing the registration and use of biosimilar drugs on the example of G-CSF
When biosimilars became available on the market, it became necessary to develop a legal framework regulating the process of registration, market launch and use of biosimilar drugs. The first legal regulations allowing the registration of biosimilar drugs were adopted in the EU in 2004. Two years later, in 2006, the European Medicines Agency (EMA) authorized the marketing and use of the first biosimilar product, Omnitrope (somatotropin) in EU countries. As of today, marketing authorization has been granted to a total of fourteen biosimilars produced on the basis of four products (somatotropin, erythropoietins: and , filgrastim). Another four applications have been either rejected or suspended. Registration requirements applicable to biosimilar drugs are much more stringent than for generics, however less rigorous than for innovator biologics. The main prerequisite is that the reference drug is registered in the EU. The dosage form, dose and route of administration of the biosimilar drug and reference drug must be identical. Guidelines issued by EMA consist of two parts. The first part contains general guidance addressing comparative assessment of drug quality, pre-clinical and clinical trials [10] and evaluation of immunogenicity [11]. The second part comprises product-specific guidelines, developed separately for erythropoietin, interferon, G-CSF or monoclonal antibodies [12–14]. For the drug to be eligible for the simplified registration procedure, it is necessary to demonstrate the similarity of primary and secondary structures, and biological properties, between the biosimilar and reference product. An integral element of the registration application is a post-marketing pharmacovigilance plan which sets out post-authorization actions allowing the identification of potential rare adverse events including immunogenicity and lack of drug activity [10]. Regulations providing rules for the registration of biosimilar therapeutic agents are gradually being adopted in other parts of the world as well. In 2006, Australia adopted EMA’s guidelines for the registration of similar biological medicinal products [15]. In 2010, Canada formally introduced provisions regulating the registration of subsequent entry biologics which are largely based on corresponding EMA guidelines [16]. Also in 2010, the WHO Expert Committee on Biological Standardization prepared guidelines regarding evaluation of similar biotherapeutic products (SBP) [17] to ensure their global quality and safety particularly in Asian and South American countries which have less rigorous drug approval regulations than the EU. According to the guidelines, the names “follow-on protein product” or “biosimilar product” refer exclusively to biotherapeutic products which are marketed on the basis of comparability studies demonstrating similarity between similar biotherapeutic products and their originator products with regard to biological and clinical properties and the immunogenicity potential (WHO guidelines). Biotherapeutic products that are not shown to be similar to the original product (reference biotherapeutic product) should neither be described as “similar” nor called “SBP” [17].
Out of all biosimilar products authorized for marketing so far, the most important group for oncological treatment consists of granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF). Three biosimilar filgrastim molecules have so far been approved in EU countries: XM02 [18–21], EP2006 [22, 23] and PLD108 [24]. Seven pharmaceutical products containing these molecules are currently available on EU markets. Three are marketed in Poland: TevaGrastim from TEVA (XM02), Zarzio from Sandoz (EP2006) and Nivestim from Hospira (PLD108), launched several months ago. Biosimilar G-CSF products have been approved for use in the same indications as the reference filgrastim product (Neupogen from Amgen) on the basis of comparability studies showing similarity between the biosimilar product and the reference product in terms of quality, efficacy and safety in preventing severe neutropenia and febrile neutropenia in cancer patients receiving chemotherapy [24–29]. Table 1 lists clinical trials conducted in compliance with applicable EMA guidelines to demonstrate the equivalence of the XM02 molecule and the reference product Neupogen in terms of clinical pharmacology (two phase I trials), and safety and efficacy (three phase III trials) [18]. In phase III trials XM02 was demonstrated to be non-inferior to Neupogen in terms of safety and efficacy in reducing the duration of severe neutropenia and the number of episodes of febrile neutropenia [25–28]. The adverse event profile was similar between XM02 and Neupogen, too. Also, no significant changes were noted during the comparability study in any of the groups in results of laboratory tests, physical examination or vital functions [25–28].
Clinical trials focused on just one indication. The other indications, i.e. promotion of the recovery of the hematopoietic system in post-transplant patients, HSC mobilization (from bone marrow to peripheral blood) in cancer patients and healthy donors of PBSC and in patients with severe chronic neutropenia (congenital, cyclic, idiopathic) and chronic HIV-associated neutropenia, were extrapolated from the originally authorized drug. The extrapolation of indications makes it possible to approve a biosimilar drug in indications that were not assessed in clinical trials [30]. Extrapolation is only possible if the mechanisms of action of the original and biosimilar drugs in specific indications are the same. Major concerns with regard to biosimilar G-CSF products have included their use in paediatric oncology and in healthy donors of haematopoietic cells who do not benefit therapeutically from G-CSF treatment [31]. Recently, there have been publications and conference reports demonstrating the efficacy and safety of G-CSF biosimilars used to achieve mobilization of haematopoietic system cells, also in healthy donors [32–35]. No significant differences have been observed in terms of the CD34+ cell count, the number of leukaphereses and the number of biosimilar G-CSF injections between patients receiving a biosimilar version of G-CSF and a historical control group in which PBSC mobilization was performed using the original G-CSF product. Nevertheless, continued long-term follow-up is advisable focusing on adverse reactions including immunogenicity, the effect on leukocyte function and granulopoiesis, and the quality of haematopoietic cells [36]. Another frequently raised concern is the question of higher immunogenicity of biosimilar drugs relative to original products. Immunogenicity is not associated solely with biosimilars, but represents a fundamental problem concerning the safety of use of all biological drugs [37]. Induction of immune response is typical for biological therapeutic agents and usually has no clinically significant consequences. In some cases, however, it may have serious repercussions. Neutralizing antibodies directed against drug molecules may adversely affect the drug’s efficacy and directed against endogenous molecules lead to their destruction [38]. The induction of antibodies against endogenous molecules is a very serious side effect. The most commonly cited example is the development of antibody-mediated pure red cell aplasia (PRCA) in kidney failure patients treated with recombinant human erythropoietin (rHuEPO) in 1998–2003, resulting in the formation of neutralizing antibodies against both recombinant and endogenous EPO. The most likely explanation of those incidents is the use of a different stabilizer in the epoetin formulation [38–41]. There are a number of factors potentially increasing drug immunogenicity including contamination, structural modifications and storage conditions. This is why quality control procedures are key for ensuring proper quality and safety of therapy [42]. Immunogenicity assessment is necessary both in pre-marketing clinical trials and post-marketing pharmacovigilance programmes. Recombinant G-CSF formulations have relatively low immunogenicity. No antibodies against G-CSF have been detected either in pre-marketing clinical trials or in the study by Aapro et al. comparing cost-efficiency of originator and biosimilar G-CSF [43]. According to formal registration documents released by EMA, impurity levels in biosimilar formulations of erythropoietin and filgrastim are lower than in the original reference products [44].
Identification of potential rare adverse events is only possible during long-term follow-up in the clinical setting, over a markedly longer period than that required for drug registration during phase IV trials. Such studies are particularly important for drugs that are authorized for use under the simplified registration procedure. The year 2010 saw the launch of MONITOR-GCSF, an observational phase IV study with an international focus, including Poland [45]. It is an international, prospective, observational, pharmaco-epidemiological study to evaluate the efficacy and factors affecting treatment outcomes in cancer patients receiving a biosimilar G-CSF product in the prophylaxis of febrile neutropenia. The trial involves 75 European medical centres. Plans are in place to recruit at least 1.000 patients treated with chemotherapy due to breast cancer, bladder cancer, lung cancer, prostate cancer, ovarian cancer, large B-cell lymphoma and plasma cell myeloma [45]. Clinical practice has not, so far, given rise to any concerns regarding the efficacy and safety of biosimilar G-CSF formulations.
Follow-up aimed at determining adverse events is inextricably linked to the problems of exchangeability and substitutability. Automatic substitution, i.e. the exchange of one drug for another by a pharmacist without the physician’s knowledge, makes it more difficult to establish what particular pharmaceutical product has been used if any adverse reactions arise. Automatic substitution is not a recommended practice in the EU, however legal regulations governing this issue are adopted at a local level. Appropriate regulatory provisions are in place in only several countries including France, Germany, Greece, Spain, Slovenia, Italy and Sweden. The issue, however, is unregulated in Poland.
The advent of G-CSF biosimilars was addressed in the most recent (2010) update of EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) guidelines for the use of G-CSF to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours [46]. The authors recommend approved filgrastim biosimilars as an available option to prevent febrile neutropenia and its complications (recommendation grade A). However, on account of differences in the complex manufacturing process and the fact that biosimilars are not generics, exchanging an original G-CSF product for a biosimilar formulation should be regarded as a change of therapeutic management and hence should not be implemented without the physician’s and patient’s knowledge. It should also be noted that the identification of a G-CSF product is currently only possible based on the commercial name and batch number because INN (international non-propriety names) of biosimilar drugs are the same as those of their reference products (WHO 2006 recommendation) [47]. Development of a uniform nomenclature for biosimilar products and their corresponding innovator products remains a controversial issue. Supporters of unified nomenclature believe that it would help avoid unnecessary confusion and be a valuable help to medical practitioners. Opponents, on the other hand, claim that it would make it more challenging to ascertain the origin of a particular drug if any adverse events occur. Another debatable point concerns information included in the Summary of Product Characteristics and in the Patient Information Leaflets. At present, a considerable part of such information is adopted from corresponding documents of the innovator drug (comparability studies of the biosimilar drug are listed without providing specific details and there is no information about the extrapolation of any indications apart from the prophylaxis of febrile neutropenia) [48–54]. Similarly to standardized nomenclature, the issue has been intensely debated recently. Conclusions
The expiry of patent protection on the first marketed biological drugs has opened up the way for a new group of generic drugs, called follow-on biologics or biosimilar drugs, to enter the pharmaceutical market. Biosimilars are marketed with a view to lowering costs, however potential savings will not be as significant as for generic drugs. Biologics require a much more complex and expensive manufacturing process and appropriate registration procedures, which means that biosimilar drugs are on average 10–30% cheaper than innovator drugs [55, 56]. Nevertheless, considering high costs and increasing use of biological drugs, savings in the region of 10–30% are still important. In 2009, in Europe alone, the use of biosimilar drugs translated into savings worth 1.4 billion Euro [57]. According to estimates, a 20% reduction in costs of biosimilar drugs compared to originator drugs will generate annual financial savings of ca. 1.6 billion Euro [58]. The number of biosimilar drugs is expected to grow along with the expiry of patent protection of other biopharmaceuticals. Regulatory authorities worldwide will thus need to draw up regulations governing approval, marketing and use of biosimilar drugs, especially in view of the fact that some of the policies in place are controversial and many issues remain unresolved. In view of the growing number of biosimilar drugs on the market, it is equally important for physicians, pharmaceuticals and people in charge of reimbursement of treatment costs to possess an in-depth knowledge of this class of drugs.
The authors declare no conflict of interest.References
1. Crommelin D, Bermejo T, Bissig M, et al. Biosimilars, generic versions of the first generation of therapeutic proteins: do they exist? Contrib Nephrol 2005; 149: 287-94.
2. Roger SD. Biosimilars: howsimilar or dissimilar are they? Nephrology (Carlton) 2006; 11: 341-6.
3. Schellekens H. Follow-on biologics: challenges of the ‘next generation’. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 Suppl 4: iv31-6.
4. Buehler GJ, Conner D. The FDA Process for Approving Generic Drugs. FDA Office of Generic Drugs. http://www.connectlive.com/events/genericdrugs/2006
5. de Joncheere K, Rietveld AH, Huttin C. Experiences with generics. Int J Risk Safety Med 2002; 15: 101-19.
6. King DR, Kanavos P. Encouraging the use of generic medicines: implications for transition economies. Croat Med J 2002; 43: 462-9.
7. Minghetti P, Rocco P, Del Vecchio L, Locatelli F. Biosimilars and regulatory authorities. Nephron Clin Pract 2011; 117: c1-7.
8. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. European Medicines Agency London, UK, 2005: Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf.
9. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (EMEA?CHMP?BWP?49348?2005). Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/ 4934805en.pdf.
10. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA?CHMP?BMWP?42832?2005). Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/ 4283205en.pdf.
11. European Medicines Agency. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. London, UK: European Medicines Agency, 2007: Available from: http://www.emea. europa.eu/pdfs/human/biosimilar/1432706enfin.pdf.
12. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues – Guidance on similar medicinal products containing recombinant erythropoietins (EMEA?CHMP?BMWP?94526?2005). Available from: http://www.emea. europa.eu/pdfs/human/biosimilar/9452605en.pdf.
13. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues – Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (EMEA?CHMP?BMWP?31329?2005). Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf.
14. European Medicines Agency. European Medicines Agency – Overview Website of Current Legislation on Biosimilars. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?uurl=pages/regulation/general/general_content_000408.p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958c&jsenabled=true.
15. Australian Government Department of Health and Ageing and Therapeutic Goods Administration (TGA). European Union guidelines adopted in Australia – Similar Biological Medicinal Products. Available from: http://www.tga.gov. au/docs/html/euguide/euad_nonc.htm#nonclinicalsimilar.
16. Health Canada. Guidance for Sponsors: Information and submission requirements for subsequent entry biologics (SEBs). Available from: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/ guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php.
17. WHO. Expert Committee on Biological Standardization, Geneva, 19 to 23 October 2009. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs). Available from: http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf.
18. European Medicines Agency. Assessment Report for Tevagrastim. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA?H?C? 827). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000827/WC500036667.pdf.
19. European Medicines Agency. Assessment Report for Ratiograstim. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA?H?C?825). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/000825/WC500047793.pdf.
20. European Medicines Agency. Assessment Report for Filgrastim ratiopharm. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA?H?C? 824). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000824/ WC500022727.pdf
21. European Medicines Agency. Assessment Report for Biograstim.Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA?H?C?826). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000826/WC500053904.pdf.
22. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Zarzio. International Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA?H?C? 000917). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000917/ WC500046528.pdf.
23. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Filgrastim Hexal. International Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA?H?C? 918). Available from: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/ 000918/WC500022471.pdf.
24. European Medicines Agency. Assessment Report for Nivestim. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA?H?C?001142). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001142/WC500093664.pdf.
25. del Giglio A, Eniu A, Ganea-Motan D, Topuzov E, Lubenau H. XM02 is superior to placebo and equivalent to Neupogen in reducing the duration of severe neutropenia and the incidence of febrile neutropenia in cycle 1 in breast cancer patients receiving docetaxel? doxorubicin chemotherapy. BMC Cancer 2008; 8: 332.
26. Engert A, Griskevicius L, Zyuzgin Y, Lubenau H, del Giglio A. XM02, the first granulocyte colony-stimulating factor biosimilar, is safe and effective in reducing the duration of severe neutropenia and incidence of febrile neutropenia in patients with non-Hodgkin lymphoma receiving chemotherapy. Leuk Lymphoma 2009; 50: 374-9.
27. Gatzemeier U, Ciuleanu T, Dediu M, Ganea-Motan E, Lubenau H, Del Giglio A. XM02, the first biosimilar G-CSF, is safe and effective in reducing the duration of severe neutropenia and incidence of febrile neutropenia in patients with small cell or non-small cell lung cancer receiving platinum-based chemotherapy. J Thorac Oncol 2009; 4: 736-40.
28. Engert A, del Giglio A, Bias P, Lubenau H, Gatzemeier U, Heigener D. Incidence of febrile neutropenia and myelotoxicity of chemotherapy: a meta-analysis of biosimilar G-CSF studies in breast cancer, lung cancer, and non-Hodgkin’s lymphoma. Onkologie 2009; 32: 599-604.
29. Gascon P, Fuhr U, Sörgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M. Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Ann Oncol 2010; 21: 1419-29.
30. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol 2008; 19: 411-9.
31. Sheridan B, Fox A. Feature on biopharmaceuticals: Views from the pharmaceutical industry – significant questions relating to efficacy and immunogenicity will remain at approval. Eur J Hosp Pharm Pract 2007; 13: 70-3.
32. Lefrčre F, Brignier AC, Elie C, et al. First experience of autologous peripheral blood stem cell mobilization with biosimilar granulocyte colony-stimulating factor. Adv Ther 2011; 28: 304-10.
33. Andreola G, Babic A, Rabascio C, Negri M, Martinelli G, Laszlo D. Plerixafor and Filgrastim XM02 (Tevagastrim) as a first line peripheral blood stem cell mobilisation strategy in patients with multiple myeloma and lymphoma candidated to autologous bone marrow transplantation. Eur J Haematol 2012; 88: 154-8.
34. Schmitt M, Lena D, Schneider C, et al. Use of the G-CSF Biosimilar Ratiograstim® to Mobilize Peripheral Stem Cells in Healthy Donors for allogeneic Stem Cell Transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: 1928.
35. Kotwica K, Cioch MB, Wach M, et al. Use of Biosimilar G-CSF is effective after autologous bone marrow transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: 5321.
36. Mellstedt H. Implications of the development of biosimilars for cancer treatment. Future Oncol 2010; 6: 1065-7.
37. Kessler M, Goldsmith D, Schellekens H. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 Suppl 5: v9-12.
38. Schellekens H, Jiskoot W. Erythropoietin-Associated PRCA: Still an Unsolved Mystery. J Immunotoxicol 2006; 3: 123-30.
39. Hermeling S, Schellekens H, Crommelin DJ, Jiskoot W. Micelle-associated protein in epoetin formulations: a risk factor for immunogenicity? Pharm Res 2003; 20: 1903-7.
40. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 1403-8.
41. Boven K, Knight J, Bader F, Rossert J, Eckardt KU, Casadevall N. Epoetin-associated pure red cell aplasia in patients with chronic kidney disease: solving the mystery. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 Suppl 3: iii33-iii40.
42. Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: opportunity or cause for concern? J Pharm Pharm Sci 2007; 10: 405-10.
43. Aapro M, Cornes P, Abraham I. Comparative cost-efficiency across the European G5 countries of various regimens of filgrastim, biosimilar filgrastim, and pegfilgrastim to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia. J Oncol Pharm Pract 2012; 18: 171-9.
44. Schellekens H, Moors E. Clinical comparability and European biosimilar regulations. Nat Biotechnol 2010; 28: 28-31.
45. Gascón P, Aapro M, Ludwig H, et al. Background and methodology of MONITOR-GCSF, a pharmaco-epidemiological study of the multi-level determinants, predictors, and clinical outcomes of febrile neutropenia prophylaxis with biosimilar granulocyte-colony stimulating factor filgrastim. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 77: 184-97.
46. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011; 47: 8-32.
47. WHO Informal Consultation on International Nonproprietary Names (INN) Policy for Biosimilar Products. INN Working Document 07.211. Geneva, 4-5 September 2006. Available from: http://www. who.int/medicines/services/inn/BiosimilarsINN_Report.pdf.
48. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Ratiograstim. 06 ? 10 ? 2009 Ratiograstim-H-C-825-IA-05. Available from: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000825/WC500047790.pdf.
49. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Tevagrastim. Tevagrastim-H-C-827-II-04. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000827/WC500036664.pdf.
50. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics - Filgrastim Hexal. 21 ? 10 ? 2009 Filgrastim Hexal-H-C-918-II-02. Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000918/WC500022468.pdf.
51. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Filgrastim ratiopharm. 15?09?2008 Filgrastim ratiopharm-H-C-824-00-00. Available from: http://www.ema.europa.eu/ docs/en _GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/000824/ WC500022728.pdf.
52. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics - Biograstim. 06?10?2009 Biograstim-H-C-826- IA-03. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000826/WC500053901.pdf.
53. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics - Zarzio. Zarzio-H-C-917-II-02. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/000917/WC500046525.pdf.
54. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Nivestim. Nivestim EMEA?H?C? 001142. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001142/WC500093661.pdf.
55. Zuniga L, Calvo B. Biosimilars – the way forward. Hosp Pharm Europe 2010; 50: 33-4.
56. Mellstedt H. The future of biosimilars. Hosp Pharm Europe 2010; 49: 33-4.
57. European Generic Medicines Association. Vision 2015. The EGA’s Thoughts on How to Improve the Legal and Regulatory Framework for Generic and Biosimilar Medicines. 2010. Available from: http://www.egagenerics.com/doc/EGA_Vision_2015.pdf. Accessed December 6, 2010.
58. Simoens S. Biosimilar medicines and cost-effectiveness. Clinicoecon Outcomes Res 2011; 3: 29-36.
Address for correspondence
Prof. Iwona Hus MD PhD
Department of Haematology and Bone Marrow Transplantation
Medical University of Lublin
20-081 Lublin
Staszica 11
Lublin, Poland
e-mail: iwonach.hus@gmail.com
Submitted: 17.10.2012
Accepted: 11.12.2012
Leki biologiczne i bionastępcze
Leki biologiczne zajmują bardzo ważne miejsce w leczeniu chorób nowotworowych. Są one stosowane zarówno w leczeniu przeciwnowotworowym (przeciwciała monoklonalne, interferony), jak i w leczeniu wspomagającym [czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytarnych (granulocyte colony-stimulating factors – G-CSF), erytropoetyna], stanowiąc integralną część wielu standardowych terapii. Leki biologiczne odgrywają istotną rolę także w leczeniu chorób autoimmunologicznych (np. reumatologicznego zapalenia stawów), wirusowych (wirusowego zapalenia wątroby) oraz uwarunkowanych genetycznie (hemofilii). Poza wymienionymi już przeciwciałami monoklonalnymi i cytokinami należą do nich rekombinowane czynniki krzepnięcia, enzymy i hormony. Wspólną cechą biofarmaceutyków jest ich wytwarzanie przy użyciu złożonych metod biotechnologicznych w komórkach żywych organizmów lub rzadziej obecnie stosowaną izolacją z tych komórek. Znaczną część leków biologicznych stanowią kopie białek pełniących ważne funkcje w ludzkim organizmie, wytwarzane metodą rekombinacji DNA. Proces produkcji jest niezwykle złożony i obejmuje: izolację genu dla odpowiedniego białka, opracowanie linii komórkowej i założenie banku komórek. Ponadto syntetyzowane cząsteczki białek poddawane są tzw. potranslacyjnej modyfikacji, np. deaminacji, glikozylacji lub fosforylacji. Skomplikowany proces wytwarzania leków biologicznych oraz często konieczność przewlekłego ich przyjmowania sprawiają, że koszt terapii jest bardzo wysoki, co utrudnia dostęp do tej grupy leków wielu chorym. W ostatnich latach zaczęła stopniowo wygasać ochrona patentowa pierwszych leków biologicznych, a kolejne utracą ją w najbliższych latach. Przyczyniło się to do pojawiania się na rynku nowej grupy leków, określanych jako leki bionastępcze lub biopodobne.
Pierwsza nazwa pochodzi od używanej w krajach Ameryki Północnej nazwy follow-on biologics, druga zaś od używanej w krajach europejskich nazwy biosimilars. Obie są używane wymiennie, w polskim nazewnictwie nie ma bowiem jak dotąd obowiązującej jednolitej nomenklatury. Leki bionastępcze to nowa grupa biofarmaceutyków, podobnych, lecz nie identycznych z lekiem referencyjnym, w związku z czym wymagających oddzielnego procesu rejestracji po wygaśnięciu jego ochrony patentowej [1–3]. Leki biopodobne nie są generyczną wersją produktów innowacyjnych, zatem określenie „biogeneryki” jest nieprawidłowe i nie powinno być używane. Leki generyczne są bowiem chemicznymi i leczniczymi odpowiednikami leków referencyjnych, których patent wygasł. Zarówno substancja aktywna, jak i farmakokinetyka są w obu przypadkach takie same, w związku z czym nie są wymagane formalne badania przedkliniczne i kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa. Do rejestracji wystarczająca jest ocena biorównoważności przeprowadzona na małej grupie zdrowych ochotników, z czym wiąże się istotnie niższa cena [4]. Redukcja kosztów w przypadku leków generycznych w stosunku do innowacyjnych sięga aż 70–80% [5, 6]. W związku z tym, że lek generyczny stanowi dokładne odwzorowanie leku innowacyjnego nie ma problemów z automatyczną substytucją jednego leku na drugi. W przeciwieństwie do leków generycznych leki bionastępcze nie są kopią leku innowacyjnego. Nie jest bowiem możliwe wyprodukowanie dokładnej kopii leku biologicznego, zarówno z uwagi na wielkość i złożoną strukturę cząsteczki, jak i skomplikowany proces wytwarzania [7]. Każda, nawet najmniejsza zmiana warunków produkcji na jakimkolwiek etapie może się przyczynić do zmiany jakości, czystości, charakterystyki biologicznej, a tym samym wpłynąć na aktywność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania leku, co sprawia, że istnieją różnice nawet między seriami leków biologicznych tego samego producenta. Ponadto producenci leków bionastępczych nie mają dostępu do metodyki wytwarzania leków innowacyjnych. Wszystko to wpływa na brak możliwości precyzyjnego odtworzenia leku biologicznego. Poza tym pomimo istotnego postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach w technikach analitycznych, nie opracowano dotąd metody, dzięki której możliwe byłoby ustalenie biologicznej równoważności leków biotechnologicznych. Jest zatem oczywiste, że leki bionastępcze nie mogą być wprowadzane na rynek jak klasyczne generyki.
Przepisy ustalone przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency – EMA) są znacznie bardziej rygorystyczne niż w przypadku konwencjonalnych generyków lub w przypadku zmiany procesu produkcji przez producenta leku oryginalnego. Ich rejestracja opiera się na wykazaniu podobieństwa do oryginału zapewniającego taką samą jakość, bezpieczeństwo i skuteczność jak lek referencyjny [8–10], a najbardziej wiarygodnym narzędziem do wykazania tego podobieństwa pozostają kontrolowane badania kliniczne [10]. Oprócz badań porównawczych, producent leku bionastępczego musi przedstawić dane świadczące, że preparat spełnia rygorystyczne normy kontroli jakości stosowane dla wszystkich biofarmaceutyków. Leki bionastępcze, podobnie jak wszystkie inne produkty medyczne, po uzyskaniu rejestracji podlegają stałemu monitorowaniu w celu zapewnienia ich bezpieczeństwa. Serie leków biologicznych zarówno oryginalnych, jak i bionastępczych, które nie spełniają wymogów, muszą być zniszczone.Zasady prawne dotyczące rejestracji i stosowania leków bionastępczych na przykładzie G-CSF
Wraz z pojawieniem się na rynku leków bionastępczych, niezbędne stało się opracowanie rozporządzeń regulujących zasady zarówno ich rejestracji, wprowadzania na rynek, jak i stosowania. Pierwsze regulacje prawne umożliwiające rejestrację leków bionastępczych zostały zatwierdzone w Unii Europejskiej w 2004 r., a już w 2006 r. EMA pozwoliła na dopuszczenie do obrotu i stosowania w krajach Unii Europejskiej pierwszego produktu bionastępczego – Omnitrope (somatotropina). Do dnia dzisiejszego zarejestrowano 14 leków bionastępczych wyprodukowanych na bazie 4 preparatów (somatotropina, erytropoetyny: i , filgrastym), a cztery wnioski zostały odrzucone lub zawieszone. Wymogi rejestracyjne dla leków bionastępczych są zdecydowanie większe niż dla leków generycznych, lecz mniejsze w porównaniu z innowacyjnymi lekami biologicznymi. Warunkiem podstawowym jest, aby lek referencyjny był zarejestrowany w Unii Europejskiej. Postać, dawka i droga podawania leku bionastępczego muszą być takie same jak leku referencyjnego. Odpowiednie wytyczne EMA składają się z dwóch części. Pierwszą stanowią ogólne, nadrzędne zalecenia dotyczące porównawczej oceny jakości leków, badań przedklinicznych i klinicznych [10] oraz oceny immunogenności [11]. Drugą część stanowią zalecenia swoiste dla danego produktu, inne dla erytropoetyny, interferonu, G-CSF czy przeciwciał monoklonalnych [12–14]. Aby lek mógł być zarejestrowany wg skróconej procedury, niezbędne jest wykazanie podobieństwa struktury pierwszo- i drugorzędowej oraz właściwości biologicznych do leku referencyjnego. Integralną część wniosku rejestracyjnego stanowi plan nadzoru postmarketingowego – działań umożliwiających stwierdzenie wystąpienia ewentualnych rzadkich działań niepożądanych, w tym immunogenności i potencjalnego braku działania leku [10]. Stopniowo przepisy regulujące zasady rejestracji leków bionastępczych wprowadzane są w kolejnych obszarach (częściach) świata. W 2006 r. Australia zaadaptowała wytyczne EMA dotyczące rejestracji leków bionastępczych [15]. W 2010 r. Kanada wprowadziła rozporządzenia dotyczące rejestracji leków biopodobnych w dużej mierze oparte na wytycznych EMA [16]. W 2010 r. Komitet Ekspertów WHO ds. Standaryzacji Leków Biologicznych opublikował zalecenia dotyczące leków bionastępczych [17] w celu zapewnienia ich globalnej jakości i bezpieczeństwa, zwłaszcza w krajach Azji i Ameryki Południowej o mniej restrykcyjnych przepisach regulacyjnych niż kraje Unii Europejskiej. Według tych zaleceń, nazwa „lek bionastępczy” lub „biopodobny” odnosi się wyłącznie do biofarmaceutyków wprowadzonych na rynek na podstawie przeprowadzonych określonych badań porównawczych z produktem oryginalnym, dotyczących właściwości biologicznych i klinicznych, a także potencjału immunogennego (wytyczne WHO). Leki niespełniające tych wymagań określane są jako „nieinnowacyjne produkty biologiczne” [17].
Spośród dotychczas zarejestrowanych preparatów leków bionastępczych największe znaczenie w onkologii mają G-CSF. W krajach Unii Europejskiej zarejestrowane są obecnie trzy cząsteczki bionastępcze do produktu referencyjnego filgrastymu: XM02 [18–21], EP2006 [22, 23] i PLD108 [24]. Na rynkach europejskich dostępnych jest 7 preparatów zawierających te cząsteczki, spośród których w Polsce dostępne są 3: TevaGrastim firmy TEVA (XM02), Zarzio firmy Sandoz (EP2006) oraz wprowadzony ostatnio, kilka miesięcy temu Nivestim formy Hospira (PLD108). Bionastępcze G-CSF zostały zatwierdzone do stosowania w takich samych wskazaniach jak lek referencyjny – preparat filgrastymu (Neupogen firmy Amgen), na podstawie wykazania w badaniach porównawczych takiej samej jakości, skuteczności i bezpieczeństwa w zapobieganiu ciężkiej neutropenii i gorączce neutropenicznej u chorych na nowotwory leczonych chemioterapią [24–29]. W tabeli 1. przedstawiono badania kliniczne przeprowadzone, zgodnie z wytycznymi EMA, w celu wykazania równoważności cząsteczki XM02 i preparatu referencyjnego Neupogen, dotyczące farmakologii klinicznej (2 badania fazy I) oraz bezpieczeństwa i skuteczności (3 badania fazy III) [18]. W badaniach fazy III preparat XM02 był równie bezpieczny oraz równie skuteczny jak Neupogen w skróceniu czasu trwania ciężkiej neutropenii oraz w zmniejszeniu liczby epizodów neutropenii z gorączką [25–28]. Profil działań niepożądanych był podobny w grupie chorych leczonych XM02 oraz leczonych Neupogenem. Nie obserwowano znaczących zmian w wynikach badań laboratoryjnych ani w badaniu fizykalnym oraz funkcji życiowych podczas trwania badania w żadnej z grup [25–28].
Badania kliniczne dotyczyły tylko jednego wskazania, pozostałe zaś, czyli: stosowanie w celu przyspieszenia odnowy układu krwiotwórczego u chorych po transplantacji, w celu mobilizacji komórek krwiotwórczych (ze szpiku do krwi obwodowej) u chorych na nowotwory i zdrowych dawców komórek krwiotwórczych oraz u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią (wrodzoną, idiopatyczną, cykliczną) i z przewlekłą neutropenią związaną z zakażeniem HIV – to wskazania przeniesione z leku oryginalnego. Jest to tzw. ekstrapolacja wskazań, która umożliwia zatwierdzenie leku bionastępczego we wskazaniach, które nie były oceniane w badaniach klinicznych [30]. Jest ona dopuszczalna jedynie wówczas, gdy mechanizm działania leku oryginalnego i bionastępczego w określonych wskazaniach jest taki sam. W przypadku bionastępczych preparatów G-CSF, najwięcej zastrzeżeń budziło ich stosowanie w onkologii pediatrycznej oraz u zdrowych dawców komórek krwiotwórczych, którzy nie odnoszą korzyści terapeutycznej ze stosowania G-CSF [31]. W ostatnim czasie ukazały się publikacje i doniesienia zjazdowe, w których wykazano skuteczność i bezpieczeństwo bionastępczych preparatów G-CSF stosowanych w celu mobilizacji komórek krwiotwórczych, również u zdrowych dawców [32–35]. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących liczby uzyskanych komórek CD34+, liczby leukaferez oraz iniekcji biopodobnego G-CSF w porównaniu z historyczną grupą kontrolną, w której mobilizację prowadzono przy użyciu oryginalnego preparatu G-CSF [32]. Z całą pewnością niezbędna jest jednak dalsza długotrwała obserwacja działań niepożądanych, w tym immunogenności oraz wpływu na funkcję krwinek białych i granulopoezę, a także jakości uzyskanych komórek krwiotwórczych [36]. Innym często poruszanym zagadnieniem jest obawa o większą immunogenność leków bionastępczych w stosunku do oryginalnych. Immunogenność nie wiąże się jedynie z lekami bionastępczymi, lecz stanowi podstawowy problem związany z bezpieczeństwem stosowania wszystkich leków biologicznych [37]. Indukcja odpowiedzi immunologicznej jest bowiem typowa dla leków biologicznych i zazwyczaj nie ma ona istotnych klinicznie konsekwencji. Jednak w niektórych przypadkach jej następstwa mogą być bardzo poważne. Przeciwciała neutralizujące skierowane przeciw cząsteczce leku mogą wpływać na brak jego skuteczności, a skierowane przeciw cząsteczkom endogennym powodować ich niszczenie [38]. Indukcja powstawania przeciwciał przeciw cząsteczkom endogennym jest bardzo poważnym powikłaniem, a najczęściej cytowanym przykładem jest wystąpienie czystej aplazji czerwonokrwinkowej u chorych z niewydolnością nerek leczonych preparatem rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny w latach 1998–2003, u których wystąpiły przeciwciała neutralizujące zarówno rekombinowaną, jak endogenną erytropoetynę. Przyczyną była zmiana substancji stabilizującej preparat epoetyny [38–41]. Do czynników wpływających na zwiększenie właściwości immunogennych leku należą m.in.: zanieczyszczenia, modyfikacje strukturalne i warunki przechowywania. Dlatego procedury kontroli jakości mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia odpowiedniej jakości i bezpieczeństwa leczenia [42]. Ocena immunogenności jest niezbędna w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych i porejestracyjnych programach farmakoczujności. Rekombinowane preparaty G-CSF cechują się stosunkowo małą immunogennością. Nie stwierdzono powstawania przeciwciał przeciw G-CSF ani w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych w badaniu Aapro i wsp. dotyczącym porównania kosztów leczenia oryginalnych i bionastępczych G-CSF [43]. Oficjalne dokumenty rejestracji udostępnione przez EMA mówią, że ilość zanieczyszczeń w bionastępczych preparatach erytropoetyny i filgrastymu jest mniejsza niż w oryginalnych preparatach referencyjnych [44].
Stwierdzenie ewentualnych rzadkich działań niepożądanych możliwe jest jedynie w ramach długotrwałej obserwacji w praktyce klinicznej przez czas znacznie dłuższy niż wymagany przy rejestracji, realizowanej w ramach badań czwartej fazy. Badania te są szczególnie istotne w przypadku leków, których rejestracja przebiega w sposób skrócony. Od 2010 r. na świecie, w tym również w Polsce, prowadzone jest obserwacyjne badanie czwartej fazy MONITOR-GCSF [45]. Jest to międzynarodowe, prospektywne, obserwacyjne, farmako-epidemiologiczne badanie, którego celem jest ocena wyników stosowania i czynników wpływających na te wyniki u chorych na nowotwory otrzymujących bionastępczy preparat G-CSF w profilaktyce gorączki neutropenicznej. W badaniu uczestniczy 75 europejskich ośrodków. Planowana jest rekrutacja co najmniej 1000 chorych leczonych chemioterapią z powodu raka piersi, raka pęcherza moczowego, raka płuca, raka gruczołu krokowego, raka jajnika, chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B, szpiczaka plazmocytowego [45]. W dotychczasowej praktyce klinicznej brak jest jakichkolwiek zastrzeżeń dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa bionastępczych preparatów G-CSF.
Z obserwacją w kierunku działań niepożądanych nieodłącznie wiąże się problem wymienności i substytucji. Automatyczna substytucja, czyli zamiana jednego leku na drugi przez farmaceutę, bez wiedzy lekarza, utrudnia bowiem ustalenie rodzaju preparatu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. W Unii Europejskiej automatyczna substytucja nie jest zalecana, ale zasady prawne regulujące tę kwestię ustalane są na szczeblu lokalnym. Odpowiednie przepisy regulujące obowiązują zaledwie w kilku krajach, takich jak: Francja, Niemcy, Grecja, Hiszpania, Słowenia, Włochy, Szwecja. W Polsce brak jest jakichkolwiek regulacji Pojawienie się na rynku bionastępczych preparatów G-CSF zostało uwzględnione w najnowszej, opublikowanej w 2010 r., aktualizacji wytycznych EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) dotyczących stosowania G-CSF w celu zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej indukowanej chemioterapią u dorosłych chorych na nowotwory limfoproliferacyjne i guzy lite [46]. Autorzy zalecają stosowanie leków bionastępczych do filgrastymu jako jedną z opcji zapobiegania gorączce neutropenicznej i jej powikłaniom (stopień rekomendacji A). Jednak z uwagi na różnice w złożonym procesie wytwarzania oraz fakt, że lek bionastępczy nie jest generykiem, zmianę leczenia z oryginalnego G-CSF na lek bionastępczy należy uważać za zmianę postępowania terapeutycznego, przy czym zmiany w leczeniu nie powinny być wprowadzane bez wiedzy lekarza i pacjenta. Należy pamiętać, że identyfikacja preparatu G-CSF możliwa jest obecnie jedynie na podstawie nazwy handlowej i serii. Nazwy międzynarodowe, tzw. INN (international non propriety names), leków bionastępczych są bowiem takie same jak preparatu referencyjnego (rekomendacja WHO 2006 r.) [47]. Kwestia jednakowej nomenklatury leków oryginalnych i bionastępczych pozostaje nadal kontrowersyjna. Jej zwolennicy uważają, że pozwala uniknąć niepotrzebnego zamieszania i stanowi ułatwienie dla lekarzy, przeciwnicy, że może istotnie utrudnić ustalenie pochodzenia leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Kolejnym dyskutowanym zagadnieniem są dane umieszczone w charakterystyce produktu leczniczego i ulotce leku. Obecnie są one w znacznej mierze adaptowane z leku innowacyjnego (badania porównawcze leku bionastępczego są jedynie wspomniane bez podania konkretnych danych, brak jest informacji, że inne, oprócz profilaktyki gorączki neutropenicznej, wskazania są ekstrapolowane [48–54]. Podobnie jak kwestia nomenklatury, również to zagadnienie budzi wiele kontrowersji. Podsumowanie
Wygaśnięcie ochrony patentowej pierwszych leków biologicznych przyczyniło się do pojawienia się na rynku farmaceutycznym nowej grupy preparatów odtwórczych, tzw. leków bionastępczych. Celem ich wprowadzenia na rynek jest nadzieja na redukcję kosztów, choć wiadomo, że nie będzie ona tak duża jak w przypadku leków generycznych. W związku ze złożonym i znacznie droższym procesem wytwarzania leków biologicznych oraz koniecznością przeprowadzenia procedur rejestracyjnych zmniejszenie kosztów leków bionastępczych w stosunku do innowacyjnych wynosi ok. 10–30% [55, 56]. Biorąc jednak pod uwagę ich wysoką cenę oraz coraz szersze stosowanie, są to kwoty istotne. Oszczędności związane ze stosowaniem leków bionastępczych wyniosły w Europie w 2009 r. 1,4 biliona euro [57]. Ocenia się, że w przypadku 20% redukcji kosztów leków bionastępczych w porównaniu z oryginalnymi oszczędności wynosić będą ok. 1,6 biliona euro rocznie [58]. Przewiduje się, że wraz z wygaśnięciem ochrony patentowej kolejnych biofarmaceutyków liczba leków bionastępczych będzie się zwiększać. Wymaga to od władz regulacyjnych na całym świecie opracowania odpowiednich zarządzeń dotyczących rejestracji, wprowadzania na rynek i stosowania leków bionastępczych, zwłaszcza że część obowiązujących przepisów budzi kontrowersje, a wiele kwestii pozostaje nadal nierozwiązanych. Wobec coraz większej liczby leków bionastępczych na rynku nie mniej istotna jest potrzeba wiedzy na ich temat wśród lekarzy, farmaceutów i osób odpowiedzialnych za refundację kosztów leczenia.
Autorka deklaruje brak konfliktu interesów.Piśmiennictwo
1. Crommelin D, Bermejo T, Bissig M, et al. Biosimilars, generic versions of the first generation of therapeutic proteins: do they exist? Contrib Nephrol 2005; 149: 287-94.
2. Roger SD. Biosimilars: howsimilar or dissimilar are they? Nephrology (Carlton) 2006; 11: 341-6.
3. Schellekens H. Follow-on biologics: challenges of the ‘next generation’. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 Suppl 4: iv31-6.
4. Buehler GJ, Conner D. The FDA Process for Approving Generic Drugs. FDA Office of Generic Drugs. http://www.connectlive.com/events/genericdrugs/2006
5. de Joncheere K, Rietveld AH, Huttin C. Experiences with generics. Int J Risk Safety Med 2002; 15: 101-19.
6. King DR, Kanavos P. Encouraging the use of generic medicines: implications for transition economies. Croat Med J 2002; 43: 462-9.
7. Minghetti P, Rocco P, Del Vecchio L, Locatelli F. Biosimilars and regulatory authorities. Nephron Clin Pract 2011; 117: c1-7.
8. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. European Medicines Agency London, UK, 2005: Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf.
9. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (EMEA⁄CHMP⁄BWP⁄49348⁄2005). Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/ 4934805en.pdf.
10. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA⁄CHMP⁄BMWP⁄42832⁄2005). Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/ 4283205en.pdf.
11. European Medicines Agency. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. London, UK: European Medicines Agency, 2007: Available from: http://www.emea. europa.eu/pdfs/human/biosimilar/1432706enfin.pdf.
12. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues – Guidance on similar medicinal products containing recombinant erythropoietins (EMEA⁄CHMP⁄BMWP⁄94526⁄2005). Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/9452605en.pdf.
13. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues – Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (EMEA⁄CHMP⁄BMWP⁄31329⁄2005). Available from: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en.pdf.
14. European Medicines Agency. European Medicines Agency – Overview Website of Current Legislation on Biosimilars. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?uurl=pages/regulation/general/general_content_000408.p&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958c&jsenabled=true.
15. Australian Government Department of Health and Ageing and Therapeutic Goods Administration (TGA). European Union guidelines adopted in Australia – Similar Biological Medicinal Products. Available from: http://www.tga.gov. au/docs/html/euguide/euad_nonc.htm#nonclinicalsimilar.
16. Health Canada. Guidance for Sponsors: Information and submission requirements for subsequent entry biologics (SEBs). Available from: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-eng.php.
17. WHO. Expert Committee on Biological Standardization, Geneva, 19 to 23 October 2009. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs). Available from: http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf.
18. European Medicines Agency. Assessment Report for Tevagrastim. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA⁄H⁄C⁄ 827). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000827/WC500036667.pdf.
19. European Medicines Agency. Assessment Report for Ratiograstim. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA⁄H⁄C⁄825). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Public_assessment_report/human/000825/WC500047793.pdf.
20. European Medicines Agency. Assessment Report for Filgrastim ratiopharm. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA⁄H⁄C⁄ 824). Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000824/WC500022727.pdf
21. European Medicines Agency. Assessment Report for Biograstim.Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA⁄H⁄C⁄826). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000826/WC500053904.pdf.
22. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Zarzio. International Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA⁄H⁄C⁄ 000917).
Available from: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/000917/
WC500046528.pdf.
23. European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Filgrastim Hexal. International Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA⁄H⁄C⁄ 918). Available from: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000918/ WC500022471.pdf.
24. European Medicines Agency. Assessment Report for Nivestim. Nonproprietary Name: filgrastim (EMEA⁄H⁄C⁄001142). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001142/WC500093664.pdf.
25. del Giglio A, Eniu A, Ganea-Motan D, Topuzov E, Lubenau H. XM02 is superior to placebo and equivalent to Neupogen in reducing the duration of severe neutropenia and the incidence of febrile neutropenia in cycle 1 in breast cancer patients receiving docetaxel
doxorubicin chemotherapy. BMC Cancer 2008; 8: 332.
26. Engert A, Griskevicius L, Zyuzgin Y, Lubenau H, del Giglio A. XM02, the first granulocyte colony-stimulating factor biosimilar, is safe and effective in reducing the duration of severe neutropenia and incidence of febrile neutropenia in patients with non-Hodgkin lymphoma receiving chemotherapy. Leuk Lymphoma 2009; 50: 374-9.
27. Gatzemeier U, Ciuleanu T, Dediu M, Ganea-Motan E, Lubenau H, Del Giglio A. XM02, the first biosimilar G-CSF, is safe and effective in reducing the duration of severe neutropenia and incidence of febrile neutropenia in patients with small cell or non-small cell lung cancer receiving platinum-based chemotherapy. J Thorac Oncol 2009; 4: 736-40.
28. Engert A, del Giglio A, Bias P, Lubenau H, Gatzemeier U, Heigener D. Incidence of febrile neutropenia and myelotoxicity of chemotherapy: a meta-analysis of biosimilar G-CSF studies in breast cancer, lung cancer, and non-Hodgkin’s lymphoma. Onkologie 2009; 32: 599-604.
29. Gascon P, Fuhr U, Sörgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M. Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Ann Oncol 2010; 21: 1419-29.
30. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Ann Oncol 2008; 19: 411-9.
31. Sheridan B, Fox A. Feature on biopharmaceuticals: Views from the pharmaceutical industry – significant questions relating to efficacy and immunogenicity will remain at approval. Eur J Hosp Pharm Pract 2007; 13: 70-3.
32. Lefrère F, Brignier AC, Elie C, et al. First experience of autologous peripheral blood stem cell mobilization with biosimilar granulocyte colony-stimulating factor. Adv Ther 2011; 28: 304-10.
33. Andreola G, Babic A, Rabascio C, Negri M, Martinelli G, Laszlo D. Plerixafor and Filgrastim XM02 (Tevagastrim) as a first line peripheral blood stem cell mobilisation strategy in patients with multiple myeloma and lymphoma candidated to autologous bone marrow transplantation. Eur J Haematol 2012; 88: 154-8.
34. Schmitt M, Lena D, Schneider C, et al. Use of the G-CSF Biosimilar Ratiograstim® to Mobilize Peripheral Stem Cells in Healthy Donors for allogeneic Stem Cell Transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: 1928.
35. Kotwica K, Cioch MB, Wach M, et al. Use of Biosimilar G-CSF is effective after autologous bone marrow transplantation. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: 5321.
36. Mellstedt H. Implications of the development of biosimilars for cancer treatment. Future Oncol 2010; 6: 1065-7.
37. Kessler M, Goldsmith D, Schellekens H. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 Suppl 5: v9-12.
38. Schellekens H, Jiskoot W. Erythropoietin-Associated PRCA: Still an Unsolved Mystery. J Immunotoxicol 2006; 3: 123-30.
39. Hermeling S, Schellekens H, Crommelin DJ, Jiskoot W. Micelle-associated protein in epoetin formulations: a risk factor for immunogenicity? Pharm Res 2003; 20: 1903-7.
40. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 1403-8.
41. Boven K, Knight J, Bader F, Rossert J, Eckardt KU, Casadevall N. Epoetin-associated pure red cell aplasia in patients with chronic kidney disease: solving the mystery. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 Suppl 3: iii33-iii40.
42. Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: opportunity or cause for concern? J Pharm Pharm Sci 2007; 10: 405-10.
43. Aapro M, Cornes P, Abraham I. Comparative cost-efficiency across the European G5 countries of various regimens of filgrastim, biosimilar filgrastim, and pegfilgrastim to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia. J Oncol Pharm Pract 2012; 18: 171-9.
44. Schellekens H, Moors E. Clinical comparability and European biosimilar regulations. Nat Biotechnol 2010; 28: 28-31.
45. Gascón P, Aapro M, Ludwig H, et al. Background and methodology of MONITOR-GCSF, a pharmaco-epidemiological study of the multi-level determinants, predictors, and clinical outcomes of febrile neutropenia prophylaxis with biosimilar granulocyte-colony stimulating factor filgrastim. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 77: 184-97.
46. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011; 47: 8-32.
47. WHO Informal Consultation on International Nonproprietary Names (INN) Policy for Biosimilar Products. INN Working Document 07.211. Geneva, 4-5 September 2006. Available from: http://www.who.int/ medicines/services/inn/BiosimilarsINN_Report.pdf.
48. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Ratiograstim. 06 ⁄ 10 ⁄ 2009 Ratiograstim-H-C-825-IA-05. Available from: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000825/WC500047790.pdf.
49. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Tevagrastim. Tevagrastim-H-C-827-II-04. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000827/WC500036664.pdf.
50. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Filgrastim Hexal. 21 10 2009 Filgrastim Hexal-H-C-918-II-02. Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000918/WC500022468.pdf.
51. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Filgrastim ratiopharm. 15⁄09⁄2008 Filgrastim ratiopharm-H-C-824-00-00. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000824/ WC500022728.pdf.
52. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Biograstim. 06⁄10⁄2009 Biograstim-H-C-826- IA-03. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000826/WC500053901.pdf.
53. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Zarzio. Zarzio-H-C-917-II-02. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/000917/WC500046525.pdf.
54. European Medicines Agency. Summary of Product Characteristics – Nivestim. Nivestim EMEA⁄H⁄C⁄ 001142. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001142/WC500093661.pdf.
55. Zuniga L, Calvo B. Biosimilars – the way forward. Hosp Pharm Europe 2010; 50: 33-4.
56. Mellstedt H. The future of biosimilars. Hosp Pharm Europe 2010; 49: 33-4.
57. European Generic Medicines Association. Vision 2015. The EGA’s Thoughts on How to Improve the Legal and Regulatory Framework for Generic and Biosimilar Medicines. 2010. Available from: http://www.egagenerics.com/doc/EGA_Vision_2015.pdf. Accessed December 6, 2010.
58. Simoens S. Biosimilar medicines and cost-effectiveness. Clinicoecon Outcomes Res 2011; 3: 29-36.
Adres do korespondencji
Prof. Iwona Hus
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
ul. Staszica 11
20-081 Lublin
e-mail: iwonach.hus@gmail.com
Praca wpłynęła: 17.10.2012
Zaakceptowano do druku: 11.12.2012
