Functional recovery – a modern objective for schizophrenia treatment

Czym jest poprawa funkcjonalna?

Tradycyjny model leczenia schizofrenii jest skoncentrowany na dwóch głównych domenach tej choroby – objawach psychopatologicznych (przede wszystkim są to urojenia, omamy, lęk, anhedonia i apatia) oraz deficytów neurokognitywnych (głównie w postaci zaburzeń uwagi, pamięci i funkcji wykonawczych). Wraz z rozwojem nowych opcji terapeutycznych (m.in. nowe leki przeciwpsychotyczne, nowe warianty psychoterapeutyczne, metody biologiczne stymulacji mózgu z użyciem pola magnetycznego lub prądu elektrycznego oraz szereg innych interwencji, np. rehabilitacja funkcji poznawczych) wzrasta zainteresowanie psychiatrów stworzeniem bardziej złożonego i kompletnego modelu zdrowienia, który będzie obejmował również poprawę funkcjonalną. Chociaż koncepcja poprawy funkcjonalnej wydaje się intuicyjnie prosta i zrozumiała, jej zoperacjonalizowanie napotyka szereg przeszkód, co powoduje, że nie dysponujemy obecnie precyzyjnymi kryteriami tego zjawiska.
Zaproponowane przez Libermana i współpracowników kryteria poprawy funkcjonalnej obejmują: 1) remisję objawów, 2) poprawę funkcjonowania zawodowego, 3) samodzielne, niezależne od opieki innych życie oraz 4) poprawę relacji społecznych [1]. Podkreśla się przy tym (zasadnie), że warunkiem koniecznym dla osiąg­nięcia tego stanu jest uzyskanie remisji lub przynajmniej znaczącego złagodzenia objawów psychopatologicznych, bez którego dalsze elementy tego procesu nie będą możliwe do osiągnięcia. Z wnioskowania takiego wynika, że będące podstawą leczenia schizofrenii leczenie farmakologiczne stanowi bazę niezbędną (acz niewystarczającą) do osiągnięcia poprawy funkcjonalnej. Szanse na jej osiągnięcie determinuje jednak w istotnym stopniu wybór leku przeciwpsychotycznego – nie tylko poprzez umożliwienie jej zaistnienia, ale również na sposób negatywny, mogąc potencjalnie zmniejszać jej prawdopodobieństwo.
W niniejszej pracy chciałbym przeanalizować na przykładzie arypiprazolu, jakie właściwości leku przeciwpsychotycznego mogą sprzyjać lub ograniczać możliwość osiągnięcia tego rezultatu terapeutycznego. Na potrzeby tej publikacji wybrałem następujące obszary: skuteczność przeciwpsychotyczna, wpływ na objawy negatywne, depresyjne, obsesyjno-kompulsyjne, tolerancja, możliwości zastosowania u pacjentów niewspółpracujących oraz wpływ na parametry metaboliczne. Celowo wybrałem szerokie spektrum objawów klinicznych, gdyż, zgadzając się ze zdaniem zacytowanych powyżej autorów, nie można myśleć o uzyskaniu poprawy funkcjonalnej bez uprzedniego optymalnego leczenia objawów schizofrenii.

Skuteczność przeciwpsychotyczna

Redukcja nasilenia urojeń i omamów, najpowszechniejszych objawów schizofrenii, jest pierwszorzędowym celem leczenia farmakologicznego, bez osiągnięcia którego nie uda się zrealizować dalszych etapów zdrowienia. Skuteczność arypiprazolu w zakresie objawów psychotycznych została wykazana w licznych badaniach klinicznych, zarówno w odniesieniu do placebo, jak i innych leków przeciwpsychotycznych [2]. W odniesieniu do leków przeciwpsychotycznych obserwuje się zróżnicowanie wskaźnika skuteczności wobec objawów pozytywnych (np. mniejsza w porównaniu z olanzapiną lub amisulprydem, porównywalna z lekami przeciwpsychotycznymi I generacji). W dużej analizie Cochrane [3] stwierdzono m.in. lepszą skuteczność w zakresie objawów pozytywnych w porównaniu z kwetiapiną oraz porównywalną z klozapiną, olanzapiną, risperidonem lub zyprazydonem.

Skuteczność wobec objawów negatywnych

Zespół negatywny, szczególnie widoczny po ustąpieniu ostrych objawów psychotycznych, stanowi znacznie większe wyzwanie farmakoterapeutyczne niż objawy psychotyczne. Ostatecznie wszystkie leki przeciwpsychotyczne są z definicji w mniejszym lub większym stopniu skuteczne wobec tych objawów. Z drugiej strony, objawy negatywne (wraz z deficytami poznawczymi) ze względu na swoją specyfikę psychopatologiczną w znacznie większym stopniu będą stanowiły ograniczenie dla pacjenta w osiągnięciu poprawy funkcjonalnej. Okazuje się, co potwierdziły m.in. badania Yang i współpracowników, że to nasilenie objawów negatywnych stanowi jeden z kluczowych wyznaczników możliwości poprawy w zakresie codziennego funkcjonowania, w szczególności w zakresie możliwości podjęcia i utrzymania pracy [4]. Warto pamiętać, że dawki leków przeciwpsychotycznych stosowane w leczeniu ostrej psychozy są zwykle za wysokie w kontekście leczenia objawów negatywnych. Analiza większości dostępnych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że ich krzywa zależności między dawką i skutecznością wobec objawów negatywnych ma kształt odwróconej litery U, a optymalna w tym zakresie dawka (w przypadku arypiprazolu ok. 10 mg na dobę) jest zwykle poniżej pełnej dawki terapeutycznej. Ze względu na kluczowe znaczenie układu dopaminowego w procesach nagrody i odczuwaniu przyjemności związanej z podejmowanymi działaniami, częściowo agonistyczne działanie arypiprazolu wobec receptorów dopaminergicznych D2 stanowi o jego przewadze nad innymi lekami przeciw­psychotycznymi, szczególnie klasycznymi. Potwierdzono, że dodanie arypiprazolu do innego leku przeciwpsychotycznego (w tym również do klozapiny) [5] zwiększa skuteczność wobec pierwotnych i wtórnych (częstszych, wynikających z innych objawów, np. psychotycznych, depresyjnych, pozapiramidowych lub poznawczych) objawów negatywnych.

Wpływ na objawy depresyjne

Wspomniano wcześniej o korzystnym mechaniz­mie działania arypiprazolu na układ dopaminowy. Częś­ciowe pobudzenie receptorów D2, szczególnie wyraźne podczas stosowania niskich dawek arypiprazolu, przekłada się na jego działanie przeciwdepresyjne, szczególnie w przypadku depresji z zahamowaniem i apatią. Arypiprazol jest również częściowym agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A, co stanowi dodatkowy mechanizm przeciwdepresyjny tego leku. O bardzo dobrym profilu działania przeciwdepresyjnego arypiprazolu świadczy to, że lek ten okazał się skuteczny w potencjalizacji leczenia przeciwdepresyjnego w depresji opornej na leczenie [6]. Z jednej więc strony (w odróżnieniu od klasycznych leków przeciwpsychotycznych) arypiprazol nie nasila objawów depresyjnych, a z drugiej – skutecznie je łagodzi.

Działanie przeciw objawom obsesyjno-kompulsyjnym

Objawy obsesyjno-kompulsyjne występują u około 1/3 pacjentów ze schizofrenią [7]. Na ich wystąpienie szczególnie narażeni są pacjenci przyjmujący klozapinę, która znacząco częściej w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi indukuje obsesyjne myśli i kompulsje. Prowadzi to zwykle do szczególnie trudnej dla psychiatry sytuacji terapeutycznej, w której z powodu objawów obsesyjno-kompulsyjnych zmuszony jest on do redukcji dawki klozapiny u pacjenta z lekooporną schizofrenią. Ryzyko nasilenia objawów psychotycznych jest w takiej sytuacji bardzo duże. Decyzja o utrzymaniu leczenia jest konieczna, jednak wiąże się z utrzymywaniem bardzo uciążliwych dla pacjenta objawów obsesyjno-kompulsyjnych. Zastosowanie leków przeciwdepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) jest w wielu takich sytuacjach niewskazane ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia objawów psychozy przez te leki. W takich sytuacjach skuteczną i znacznie bezpieczniejszą opcją może być potencjalizacja leczenia przy użyciu arypiprazolu, który nie tylko ułatwi bezpieczną redukcję dawki klozapiny, lecz także jest skutecznym lekiem przeciwko natręctwom [8].

Tolerancja

Żadne, nawet najskuteczniejsze leczenie nie ma szans na długotrwałe i systematyczne stosowanie przez pacjenta, jeśli towarzyszyć mu będą działania niepożądane. Leki przeciwpsychotyczne mogą powodować cały szereg istotnych klinicznych działań niepożądanych: 1) działanie antycholinergiczne (zaburzenia świadomości, pamięci, akomodacji, perystaltyki, suchość w ustach), 2) objawy pozapiramidowe, 3) akatyzję, 4) późne dyskinezy, 5) wzrost apetytu i masy ciała, zaburzenia metaboliczne, 6) ślinotok, 7) neutropenię, 8) hipotonię ortostatyczną, 9) hiperprolaktynemię, 10) wydłużenie odstępu QTc, 11) sedację, 12) drgawki.
W porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, arypiprazol jest jedynym z najlepiej tolerowanych leków z tej grupy [9]. Arypiprazol jest pozbawiony działania antycholinergicznego, nie powoduje sedacji, ma jeden z najlepszych profili metabolicznych, nie wpływa na poziom prolaktyny (jako jedyny lek przeciw­psychotyczny może go wręcz obniżać), nie wydłuża QTc, nie wpływa na ciśnienie ortostatyczne, ślinotok lub produkcję białych krwinek. Spośród wszystkich wymienionych stanów jedynie akatyzja jest zjawiskiem, które znacząco częściej występuje w przypadku jego stosowania, choć i w tym zakresie są leki, które dają te działania częściej (np. haloperydol).
Taki profil bezpieczeństwa leku gwarantuje większą chęć pacjentów do systematycznego jego przyjmowania. W celu uzyskania (i utrzymania!) poprawy funkcjonalnej zwykle niezbędne jest utrzymywanie stałego efektu terapeutycznego. Uporczywe, nieprzyjemne lub groźne kliniczne działania niepożądane będą stanowiły istotną przeszkodę.

Zastosowanie u pacjentów niewspółpracujących

Dobry profil tolerancji ma też kluczowe znaczenie w kontekście bardzo licznej grupy pacjentów niewspółpracujących w leczeniu schizofrenii. Stosując formalną definicję niestosowania się do zaleceń jako pomijanie co najmniej 1/4 zalecanych dawek, odsetek pacjentów ze schizofrenią spełniających to kryterium wynosi ok. 50% [10]. Przyjmując bardziej „miękkie” kryteria, wartość ta wzrasta nawet do 75%. Jak już kilkukrotnie podkreślałem powyżej, bez systematycznego leczenia nie da się osiągnąć remisji objawowej, a tym bardziej funkcjonalnej, dla zbudowania której potrzeba długiego okresu utrzymywania się trwałej remisji objawów. Jednym z czynników wpływających na niechęć do przyjmowania leków przeciwpsychotycznych są omówione powyżej działania niepożądane. Drugi aspekt wynika z właściwości samej schizofrenii i jest pochodną braku wglądu, urojeniowej interpretacji działań personelu medycznego oraz zaburzeń poznawczych i objawów negatywnych powodujących trudności w regularnym przyjmowaniu leków.
Najskuteczniejszą interwencją przeciwdziałającą negatywnym skutkom przerywania leczenia jest podawanie leku przeciwpsychotycznego w postaci długo działających iniekcji (long-acting injection – LAI) [11]. Arypiprazol jest dostępny w takiej formulacji, co więcej – postać ta ma szereg zalet w porównaniu z innymi preparatami LAI (m.in. długi odstęp pomiędzy iniekcjami, brak konieczności monitorowania stanu pacjenta po podaniu iniekcji).

Wpływ na parametry metaboliczne

Aspekt bezpieczeństwa metabolicznego jest od kilku lat jednym z ważniejszych parametrów oceny leczenia przeciwpsychotycznego. Ostatecznie nie bez powodu tak dużą uwagę zwraca się na ryzyko rozwoju otyłości, cukrzycy, dyslipidemii i nadciśnienia w trakcie stosowania leku przeciwpsychotycznego – cóż przyjdzie pacjentowi z odzyskania zdrowia psychicznego, kiedy plany powrotu do pracy, założenia rodziny czy rozwoju własnych zainteresowań pokrzyżuje udar lub przedwczesny zgon sercowy. Problem ten jest bardzo poważny – z powodu bardzo niehigienicznego trybu życia (wysokokaloryczna i wysokotłuszczowa dieta, brak aktywności fizycznej) oraz powikłań metabolicznych leczenia przeciwpsychotycznego średnia długość życia pacjentów ze schizofrenią ulega skróceniu o niemal 20 lat [12]. Jest to taki aspekt leczenia, który musimy brać pod uwagę, wybierając lek i inicjując leczenie, gdyż skutki metaboliczne pojawią się dopiero po kilku miesiącach (czasem latach) leczenia, ale wówczas będą już bardzo trudne do wyeliminowania i spowodują szereg nieodwracalnych konsekwencji zdrowotnych. A zatem, jeśli to tylko możliwe, dobierając lek przeciwpsychotyczny, miejmy na uwadze jego profil metaboliczny. Większość leków atypowych (szczególnie klozapina i olanzapina) charakteryzuje się szczególnie dużym wpływem na: wzrost łaknienia, wzrost masy ciała, zwiększoną glikemię na czczo i upośledzoną tolerancję glukozy, zwiększenie stężenia lipoprotein LDL i trójglicerydów, spadek frakcji HDL cholesterolu. Do najbezpieczniejszych metabolicznie leków zalicza się arypiprazol, zyprazydon i lurazydon [13].

Podsumowanie

Na rycinie 1 przedstawiono koncepcję trzech etapów leczenia schizofrenii. Koncepcja ta zakłada, że przejście na etap wyższy jest możliwe jedynie przy uzyskaniu i utrzymaniu przez odpowiednio długi czas stanu z poziomów niższych. Ostatecznym celem procesu leczenia schizofrenii jest osiągnięcie maksymalnej autonomii pacjenta, co oznacza możliwość podjęcia i utrzymania pracy, założenia rodziny, w pełni samodzielnego lub minimalnie wspomaganego życia, zaakceptowania choroby i konieczności jej leczenia. Tylko dobrze dobrane (skuteczne i dobrze tolerowane) leczenie farmakologiczne na początku tego procesu oraz dobra relacja terapeutyczna z prowadzącym to leczenie psychiatrą umożliwią osiągnięcie celu.
Niestety, obecnie zbyt często zadowalamy się jedynie osiągnięciem pierwszego z tych trzech etapów. Nierzadko dramatyczna sytuacja na przepełnionych (szczególnie teraz, w okresie pandemii COVID-19) oddziałach psychiatrycznych i bardzo ograniczony dostęp do opieki środowiskowej sprawiają, że leczenie schizofrenii sprowadza się zazwyczaj do powtarzanego przy każdej kolejnej hospitalizacji anglojęzycznego akroniomu EMV (evaluate, medicate and vacate – zbadać, zalekować i wypisać).

Piśmiennictwo