Gastroprotekcja w wybranych sytuacjach klinicznych – o czym powinniśmy pamiętać?

Wstęp

Debata na temat gastroprotekcji przeprowadzona 5 czerwca 2022 r. przez autorów artykułu spotkała się z dużym zainteresowaniem lekarzy praktyków z uwagi na złożoność tematu oraz próbę jego praktycznego omówienia z uwzględnieniem selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) jako ważnego czynnika zwiększającego ryzyko powikłań. Stała się pretekstem nie tylko do postawienia ciągle aktualnego pytania: w jaki sposób możemy zredukować ryzyko wystąpienia gastroenterologicznych działań niepożądanych u chorych przyjmujących przewlekle niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)?, lecz także do szerszej dyskusji na temat gastroprotekcji jako ważnego elementu profilaktyki w codziennej praktyce lekarskiej. Zainteresowanie tym tematem odbiorców debaty potwierdziło, że studium gastroprotekcji było bardzo potrzebne. Pojawiło się też wiele pytań o szczegóły zagadnienia i postępowanie w konkretnych sytuacjach klinicznych.
Nadesłane pytania dotyczyły różnorodnych zagadnień związanych z gastroprotekcją. W celu uzyskania maksymalnej przejrzystości prezentowanych informacji, a także utrzymania przyjętej w czasie debaty konwencji, omówienie zostało podzielone na trzy części: gastroenterologiczną, psychiatryczną i wspólną.

Punkt widzenia gastroenterologa

Gastroprotekcja z zastosowaniem inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitors – PPI) u chorych przyjmujących przewlekle NLPZ powinna być stosowana w przypadku kwalifikacji pacjenta do grupy wysokiego lub średniego ryzyka. Kryteria stratyfikacji ryzyka zebrano w tabeli 1. W przypadku gdy pacjent nie spełnia kryteriów średniego lub wysokiego ryzyka, gastroprotekcja z zastosowaniem PPI nie jest wskazana.
Przykład 1: Chory 48-letni, przyjmujący przewlekle z powodu choroby zwyrodnieniowej stawów średnie dawki NLPZ. W wywiadzie bez innych czynników ryzyka. Pacjent nie wymaga włączenia PPI w ramach gastroprotekcji. Według kryteriów przedstawionych w tabeli 1 – niskie ryzyko powikłań gastroenterologicznych po NLPZ.
Przykład 2: Pacjent 68-letni, przyjmujący przewlekle NLPZ z powodu pourazowego bólu stawów. Stosuje SSRI z powodu zaburzeń depresyjnych. W wywiadzie cukrzyca typu 2, bez innych obciążeń. Według oceny dokonanej na podstawie analizy czynników ryzyka zebranych w tabeli 1 pacjent kwalifikuje się do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia powikłań gastroenterologicznych po NLPZ. Gastroprotekcja jest wskazana.
Przykład 3: Chora 47-letnia, przyjmująca przewlekle NLPZ, w wywiadzie nikotynizm (25 paczkolat), bez innych obciążeń. Według przyjętych kryteriów – średnie ryzyko powikłań gastroenterologicznych. Wskazana gastroprotekcja z zastosowaniem PPI.
Optymalną ochronę w ramach gastroprotekcji uzyskuje się, stosując pojedynczą dawkę standardową PPI na dobę [1]. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u osób w podeszłym wieku. Nie została też określona górna granica wieku, przy której zasady gastroprotekcji miałby się zmieniać. Kluczowe dla uzyskania skuteczności terapeutycznej jest odpowiednie przyjmowanie PPI. Nawet 54% pacjentów, którym zalecono terapię PPI, stosuje te leki w sposób nieprawidłowy [2, 3]. Najczęstszym rejestrowanym błędem jest przyjmowanie PPI po posiłku, co w przypadku większości preparatów z tej grupy znacznie lub całkowicie ogranicza ich skuteczność kliniczną.
W piśmiennictwie dominuje pogląd, że terapię NLPZ trwającą powyżej 4 tygodni należy uznać za długoterminową. Lek z grupy PPI w dawce standardowej w ramach gastroprotekcji powinien być stosowany przez cały okres przyjmowania NLPZ. Dodatkowo, jeśli objawy kliniczne sugerują polekowe uszkodzenie śluzówki górnego odcinka przewodu pokarmowego, można rozważyć wydłużenie czasu gastroprotekcji z zastosowaniem PPI do 4–8 tygodni po zakończeniu terapii NLPZ.
Kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid – ASA) w dawce kardiologicznej (75–150 mg) jest kwalifikowany jako selektywny inhibitor COX-1 i stanowi ważny czynnik wrzodotwórczy. Według istniejących doniesień zasady gastroprotekcji w przypadku stosowania ASA powinny być analogiczne jak w przypadku stosowania klasycznych NLPZ: PPI w dawce standardowej w przypadku stwierdzenia czynników ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego [4, 5]. Warto podkreślić, że u pacjentów stosujących kardiologiczne dawki ASA, u których w ramach gastroprotekcji włączono PPI, zauważono zwiększenie adherence [6]. Prawdopodobnie jest to związane z poprawą tolerancji ASA i może wpłynąć korzystnie na wyniki leczenia [6].
Przykład 4: Pacjentka 66-letnia, w wywiadzie cukrzyca typu 2, powikłana choroba wrzodowa żołądka, nikotynizm od 30 lat. Z powodów kardiologicznych przyjmuje ASA w dawce 75 mg raz dziennie. Grupa wysokiego ryzyka powikłań gastrologicznych. Wskazana gastroprotekcja z wykorzystaniem PPI.
Selektywne inhibitory COX-2 charakteryzują się zdecydowanie mniejszym ryzykiem wystąpienia powikłań gastroenterologicznych. Opublikowane dane sugerują jednak korzyści ze stosowania PPI w ramach gastroprotekcji, u chorych przyjmujących je przewlekle, jeśli stwierdza się cechy wysokiego ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [7, 8]. Ważnym aspektem takiego działania jest istotne zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia dyspepsji w czasie stosowania inhibitorów COX-2.
Chory przed planowaną przewlekłą terapią NLPZ powinien mieć przeprowadzoną diagnostykę w kierunku zakażenia Helicobacter pylori. W przypadku potwierdzenia zakażenia zalecana jest terapia eradykacyjna zgodna z aktualnymi wytycznymi [9].
Ważnym tematem z punktu widzenia lekarza praktyka jest ocena profilu bezpieczeństwa stosowanych przewlekle PPI. Leki tej grupy oceniane są generalnie jako preparaty bezpieczne. Nie zwalnia nas to jednak z obowiązku stosowania PPI tylko w sytuacjach, gdy istnieją wskazania kliniczne [10]. Przedłużanie terapii bez wskazań lub w przypadku ich ustąpienia nie ma uzasadnienia.
Opublikowane w ostatnich latach badania potwierdzają wpływ PPI na zwiększone ryzyko infekcji Clostridioides difficile [11, 12]. Chociaż nie zaleca się przyjmowania rutynowo probiotyków w trakcie terapii PPI [13], uwzględniając podstawową zasadę szczepozależności, można rozważyć probiotykoterapię szczepem Lactobacillus plantarum 299v. W badaniach klinicznych udowodniono, że stosowanie tego szczepu zmniejsza ryzyko infekcji Clostridioides difficile w wybranych grupach pacjentów [14].
Warto podkreślić, że pasaż i kolonizacja przewodu pokarmowego przez L. plantarum 299v odbywa się niezależnie od kwasowości soku żołądkowego. Co ciekawe, zjawisko wzrostu pH w żołądku z jednoczesną kolonizacją przewodu pokarmowego L. plantarum 299v nie modulowało składu bakteryjnego i produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych [15]. Dodatkowo bezpośrednie przyleganie L. plantarum 299v do komórek nabłonkowych promuje syntezę mucyny, która ma podstawowe znaczenie w ochronie i utrzymaniu integralności śluzówki przewodu pokarmowego [16]. Może to mieć znaczenie przy uwzględnieniu faktu, że NLPZ mogą być również powodem uszkodzeń błony śluzowej dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Gastroprotekcja z wykorzystaniem PPI u osób przewlekle leczonych NLPZ nie wykazuje działania ochronnego w tym zakresie.
Po wieloletniej obserwacji możliwych działań niepożądanych PPI eksperci z American Gastroenterological Association opublikowali w 2017 r. opinię [16], zgodnie z którą chorzy długotrwale stosujący PPI nie powinni rutynowo zwiększać spożycia wapnia, witaminy B12 lub magnezu powyżej zalecanego dziennego spożycia. Długotrwałe stosowanie PPI nie powinno być też rutynowym i jedynym wskazaniem do badania ani monitorowania gęstości mineralnej kości, kreatyniny w surowicy, magnezu ani witaminy B12 [13].
Istotną kwestią jest udowodniony wpływ zmiany pH w żołądku w konsekwencji stosowania PPI na wchłanianie się lewotyroksyny [17]. Przeprowadzone badania rzeczywiście potwierdzają takie zjawisko i sugerują, że niektórzy pacjenci przyjmujący PPI będą wymagać nieco większych dawek LT4. Ciekawe wydają się natomiast doniesienia wykazujące, że zmiana postaci lewotyroksyny z tradycyjnych tabletek na kapsułkę żelową lub roztwory doustne wpływa korzystnie na przyswajalność leku niezależnie od pH w żołądku [18].

Punkt widzenia psychiatry

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia krwawienia. Dotyczy to głównie leków, które hamują doneuronalny wychwyt zwrotny serotoniny, czyli głównie leków z grupy SSRI, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (serotonin nor­epinephrine reuptake inhibitor – SNRI) oraz leków trójpierścieniowych, obecnie rzadziej stosowanych.
Patomechanizm nieprawidłowych krwawień po lekach przeciwdepresyjnych dotyczy płytek krwi. Nie produkują one serotoniny, ale jest im ona potrzebna do agregacji. Wychwytują zatem serotoninę i gromadzą ją z wapniem i adenozynodwufosforanem. W momencie uszkodzenia naczynia płytki krwi uwalniają serotoninę, która razem z kolagenem, ADP, trombiną oraz adrenaliną uwalniają wapń z magazynów wewnątrzkomórkowych. To umożliwia polimeryzację aktyny i zmianę kształtu płytki. Serotonina pełni więc istotną funkcję w procesie zmiany kształtu płytki krwi i odpowiada częściowo za agregację trombocytów poprzez receptor serotoninowy 5HT2A. Serotoninę uważa się zatem za endogenny aktywator płytek wydzielany z ziarnistości magazynowych płytki oraz z retikulum endoplazmatycznego [19–21].
Istotnym faktem z perspektywy psychiatrii jest wychwyt serotoniny przez płytkę krwi. Odbywa się on za pomocą transportera serotoniny. Tego samego transportera, który posiadają neurony presynaptyczne zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym. Leki przeciwdepresyjne, które hamują transporter doneuronalny serotoniny, będą to robić również na płytkach krwi, ale w stosunku do transportera zlokalizowanego na płytkach krwi są one efektywniejsze.
Leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI zwiększają również kwasowość żołądka i nie przez przypadek najwięcej doniesień o zwiększonym ryzyku krwawienia związanego ze stosowaniem SSRI dotyczy krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego [22, 23].
Należy podkreślić, że ryzyko nieprawidłowego krwawienia nie jest takie samo w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych – nie są one homogenną grupą. Na podstawie wielu publikacji wydaje się, że głównym predyktorem większego ryzyka powikłań krwotocznych jest siła hamowania transportera serotoniny. Przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych cechujących się wysokim powinowactwem do transportera serotoniny, a więc silnie hamujących transporter wychwytu zwrotnego (serotonine transporter – SERT) wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia nieprawidłowych krwawień.
W tabeli 2 przedstawiono podział leków przeciwdepresyjnych ze względu na siłę hamowania SERT [24].
Ryzyko pojawienia się nieprawidłowych krwawień wskutek przyjmowania leków przeciwdepresyjnych jest największe w pierwszym miesiącu leczenia. Wzrasta ono, jeśli pacjent ma określone czynniki ryzyka. Loke i wsp. [25] po przeanalizowaniu 101 przypadków wykazali, że krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego pojawia się najczęściej po 25 dniach leczenia SSRI. Co ważne, ok. 67% pacjentów stosowało wtedy również NLPZ. Zwrócono uwagę, że ryzyko nieprawidłowych krwawień związanych z SSRI zmniejszy się, jeśli lek zostanie odstawiony i wyeliminowany z organizmu [25].
W 2003 r. Dalton i wsp. [26] opublikowali pracę, w której oceniali ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u osób stosujących leki przeciwdepresyjne. W latach 1991–1995 przeanalizowano 26 005 pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, hospitalizowanych z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. Porównując badaną grupę z populacją kontrolną, wykazano, że leki przeciwdepresyjne są czynnikiem ryzyka nieprawidłowego krwawienia, a największe ryzyko krwawień stwierdzono w grupie leczonej SSRI i klomipraminą [iloraz szans (odds ratio – OR) 3,6, 95% CI: 2,7–4,7], w grupie stosującej leki o podwójnym mechanizmie działania, czyli SNRI, OR wyniósł 2,3 (95% CI: 1,5–3,4). Co istotne, pacjenci otrzymujący leki noradrenergiczne (amoksapinę, nortryptylinę, dezypraminę) nie mieli istotnie podwyższonego ryzyka krwawienia. U pacjentów stosujących SSRI w połączeniu z NLPZ ryzyko krwawienia wzrastało znacząco (OR = 12,2, 95% CI: 7,1–19,5). Kwas acetylosalicylowy w dawce do 150 mg/dobę w połączeniu z SSRI powodował wzrost OR do 5,2 (95% CI: 3,2–8,0). Autorzy podkreślili, że ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych SSRI oraz klomipraminą było 3,6 razy wyższe niż u osób nieprzyjmujących tych leków, co wydaje się bezsprzecznie potwierdzać rolę hamowania SERT w procesie krzepnięcia [26].
Podobne wyniki uzyskali Cheng i wsp. [27]. W 2015 r. opublikowali rezultaty badań przeprowadzonych na dużej populacji Tajwanu. Wynika z nich, że stosowanie SSRI zwiększa częstość występowania krwawienia z górnego oraz dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Współczynnik ryzyka (hazard ratio – HR) dla krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego wyniósł 1,97, a z dolnego odcinka przewodu pokarmowego 2,96. Upraszczając – wydaje się, że SSRI będą odpowiedzialne za dodatkowe trzy epizody krwawień na każdy 1000 pacjentów na rok leczenia [27].
Istotną publikacją z 2015 r. jest przegląd systematyczny z metaanalizą oceniającą ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego w czasie stosowania SSRI. Do badania włączono 6 kohort oraz 16 badań kliniczno-kontrolnych z liczbą uczestników ponad 1 mln. Wyniki pokazały, że ryzyko wystąpienia krwawienia było 1,55 razy wyższe (95% CI: 1,35–1,78) u osób leczonych SSRI. Większe ryzyko stwierdzono w grupie pacjentów leczonych SSRI i stosujących dodatkowo NLPZ, w której OR wynosił 10,90 (95% CI: 7,33–16,21), wśród pacjentów stosujących leki przeciwpłytkowe i SSRI OR wynosił 5,00 (95% CI: 3,49–7,17). W przypadku podawania pacjentom trzech leków (dwa przeciwzakrzepowe i SSRI) OR wynosił 9,13 (95% CI: 1,12–74,77). Najbardziej istotną informacją dla praktyki klinicznej okazały się dane pokazujące spadek ryzyka krwawienia poniżej populacyjnego, jeśli pacjenci otrzymywali leki zmniejszające kwasowość żołądka (OR = 0,81, 95% CI: 0,43–1,53) [28].
Jak już wspomniano, ryzyko wystąpienia krwawienia nie jest identyczne w przypadku poszczególnych leków przeciwdepresyjnych. Stosowanie leków o dużym potencjale hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny (silne powinowactwo do SERT) wiąże się z większym prawdopodobieństwem krwawień, co potwierdzono między innymi w populacyjnym badaniu kanadyjskim. W grupie liczącej ponad 300 tys. pacjentów w wieku powyżej 65 lat z dodatkowymi czynnikami ryzyka oceniano ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Wyniki badania udowodniły, że większe powinowactwo do transportera serotoniny wiązało się w większym ryzykiem krwawienia. Względne ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego było o 20% większe dla leku silnie serotoninergicznego w porównaniu z lekiem o niskim powinowactwie do SERT [29].

Część wspólna – podsumowanie

Pacjenci stosujący leki przeciwdepresyjne bez wątpienia są narażeni na zwiększone ryzyko pojawienia się nieprawidłowego krwawienia z przewodu pokarmowego, szczególnie z górnego odcinka. Należy zwracać uwagę na istotne czynniki zwiększające to ryzyko. Ich właściwa identyfikacja powinna skłonić do monitorowania pacjenta pod kątem możliwych działań niepożądanych.
W razie stwierdzenia u pacjenta kilku istotnych czynników ryzyka najlepiej jest podać leki o mniejszym albo minimalnym ryzyku wywołania krwawienia, oczywiście jeśli jest to możliwe w danej sytuacji klinicznej. Będą to leki słabo blokujące transporter serotoniny, leki nor­adrenergiczne albo leki o działaniu receptorowym, które nie wpływają na SERT. Do łask wracają wtedy mirtazapina, bupropion, trazodon, reboksetyna, agomelatyna czy inhibitory monoaminooksydazy. W przypadku zastosowania tych leków u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka występuje znacznie mniejsze prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych związanych z incydentami nieprawidłowych krwawień w porównaniu z lekami z grupy SSRI czy SNRI.
Z perspektywy psychiatry najistotniejszą informacją płynącą z szeregu badań jest to, że stosowanie PPI zmniejsza ryzyko krwawienia w czasie stosowania SSRI poniżej populacyjnego. To powoduje, że jeśli w określonej sytuacji klinicznej nie ma możliwości zastosowania innego leku niż taki, który zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, gastroprotekcja z wykorzystaniem PPI powinna być prowadzona w porozumieniu z lekarzem POZ i ewentualnie gastroenterologiem. Wpływa to korzystnie na funkcjonowanie pacjenta i z perspektywy psychiatry bardzo istotnie obniża ryzyko pojawienia się zagrażających życiu działań niepożądanych. Z perspektywy pacjentów to także ważne dane. Pacjenci uzyskują bowiem informację o minimalizacji ryzyka pojawienia się potencjalne groźnego działania niepożądanego, co obniża poziom lęku i zwiększa współpracę w przyjmowaniu leków przeciwdepresyjnych.
Osoby zainteresowane tematem gastroprotekcji zapraszamy do obejrzenia debaty „Kiedy gastroenterologia spotyka się z psychiatrią?”, która jest dostępna po zeskanowaniu kodu QR.

Piśmiennictwo