Generalized granuloma annulare coexisting with metastatic carcinoma of unknown origin (CUP syndrome) – a case report

WPROWADZENIE

Ziarniniak obrączkowaty (granuloma annulare – GA) należy do łagodnych, zwykle samoograniczających się dermatoz o niewyjaśnionej etiopatogenezie. Najczęstszą odmianą GA jest postać ograniczona, natomiast postać rozsiana (ang. generalized granuloma annulare – GGA) stanowi 9–15% przypadków. Postać rozsiana różni się od ograniczonej późniejszym występowaniem, długotrwałym przebiegiem z pojedynczymi przypadkami samoistnego ustępowania i słabą odpowiedzią na leczenie [1, 2]. Ziarniniak obrączkowaty może współwystępować z cukrzycą, zaburzeniami gospodarki lipidowej, nowotworami narządów wewnętrznych, chorobami tarczycy, wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C oraz zakażeniem HIV [2–4].
Przerzuty bez uchwytnego punktu wyjścia choroby nowotworowej (ang. carcinoma of unknown primary syndrome – CUP syndrome) stanowią 1,5–5% wszystkich nowotworów złośliwych. Jedną z postaci klinicznych CUP syndrome jest obecność przerzutów, najczęściej raka płaskonabłonkowego, do węzłów chłonnych [5, 6].

CEL PRACY

Przedstawienie przypadku współwystępowania rozsianej postaci ziarniniaka obrączkowatego z przerzutami do węzłów chłonnych szyjnych i podżuchwowych raka płaskonabłonkowego o nieustalonym ognisku pierwotnym.

OPIS PRZYPADKU

Mężczyzna 58-letni, rolnik, został przyjęty do Kliniki w listopadzie 2014 roku w celu diagnostyki zmian skórnych, które pojawiły się w kwietniu 2014 roku, początkowo w okolicy szyjnej lewej. Do października 2014 roku pacjent był leczony ambulatoryjnie z rozpoznaniem liszaja płaskiego – stosowano miejscowo klobetazol bez poprawy klinicznej.
W lutym 2014 roku chory wyczuł palpacyjnie powiększający się guzek w okolicy podżuchwowej lewej, w maju 2014 roku rozpoznano ropień, zmianę nacięto i oczyszczono. Ze względu na brak poprawy pobrano wycinek do badania histopatologicznego, w którym stwierdzono przerzut raka płaskonabłonkowego do węzła chłonnego.
Przy przyjęciu w badaniu dermatologicznym zaobserwowano w obrębie szyi, tułowia i kończyn górnych liczne, rozsiane zmiany rumieniowo-grudkowe, częściowo o układzie obrączkowatym (ryc. 1), oraz powiększone, niebolesne węzły chłonne szyjne i podżuchwowe po stronie lewej, nieprzesuwalne względem podłoża, z obecnym rozpadem (ryc. 2). Dotychczas pacjent nie chorował, palił 20 papierosów dziennie od 18. do 57. roku życia. Dziadek pacjenta zmarł z powodu nowotworu złośliwego. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy, stwierdzono: białko C-reaktywne 79,0 mg/dl (norma: < 5 mg/dl), leukocyty 2,99 × 109/l (norma: 4,23–9,07 × 109/l), neutrofile 1,42 × 109/l (norma: 1,78–5,38 × 109/l), krwinki czerwone 3,68 × 1012/l (norma: 4,63–6,08 × 1012/l), hemoglobina 10,4 g/dl (norma: 13,7–17,5 g/dl), hematokryt 32% (40,1–51%). W badaniu histopatologicznym zmian skórnych stwierdzono obraz ziarniniaka obrączkowatego (ryc. 3).
Po pobraniu wycinka skórnego obserwowano spłaszczenie zmian grudkowych (ryc. 4). Ze względu na samoistne ustępowanie wykwitów oraz obecność nowotworu złośliwego odstąpiono od leczenia. Pomimo pogłębionej diagnostyki na oddziale otolaryngologii i onkologii dotąd nie udało się ustalić ogniska pierwotnego nowotworu. We wrześniu i październiku 2014 roku chory otrzymał dwa kursy chemioterapii cisplatyną i fluorouracylem.

OMÓWIENIE

U przedstawionego chorego rozpoznano rozsianą postać ziarniniaka obrączkowatego na podstawie obrazu klinicznego oraz badania histopatologicznego. Postać ta najczęściej dotyczy kobiet około 50. roku życia. Etiopatogeneza GGA nie została dotychczas poznana [7]. Stwierdzono, że rozwój ziarniniaka obrączkowatego może być spowodowany odpowiedzią immunologiczną typu opóźnionego na nieznany antygen lub czynniki prowokujące, którymi mogą być ukąszenia przez owady, urazy mechaniczne, zakażenia wirusowe, leki, zwłaszcza allopurinol, i fototerapia. Opisywano również przypadki GGA po stosowaniu leków biologicznych, próbie tuberkulinowej i szczepieniach [2, 7, 8]. Rozsiany ziarniniak obrączkowaty może współwystępować z cukrzycą, zaburzeniami gospodarki lipidowej i chorobami tarczycy [2, 3]. Zwraca się również uwagę na możliwość współistnienia GGA z nowotworami złośliwymi, jednak ze względu na niewielką liczbę przypadków nie zostało jednoznacznie rozstrzygnięte, czy pomiędzy tymi chorobami występuje rzeczywisty związek patogenetyczny [9, 10]. Rozsiana postać ziarniniaka obrączkowatego jest rozważana jako paraneoplastyczna reakcja ziarniniakowa na chłoniaka Hodgkina, chłoniaki pierwotnie skórne (ziarniniakowa postać mycosis fungoides), ponadto na przewlekłą białaczkę szpikową, rzadziej na nowotwory lite. Dotychczas opisano przypadki współistnienia GGA z rakiem płuc, szyjki macicy, piersi, jajnika i prostaty [2, 11, 12]. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono opisu przypadku współistnienia rozsianej postaci ziarniniaka obrączkowatego z CUP syndrome. Li i wsp. stwierdzili na podstawie obserwacji kilkunastu chorych z GGA i nowotworem, że badania przesiewowe w kierunku choroby nowotworowej należy rozważyć u osób starszych oraz u osób z nietypową postacią ziarniniaka obrączkowatego, do której zalicza się GGA [9]. U przedstawionego pacjenta choroba nowotworowa pojawiła się przed wystąpieniem zmian skórnych i pomimo pogłębionej diagnostyki nie udało się dotychczas ustalić pierwotnego ogniska raka. Uważa się, że 80% przerzutów do węzłów chłonnych szyjnych pochodzi z gardła, nasady języka, migdałków podniebiennych, natomiast 15% z narządów klatki piersiowej lub jamy brzusznej. W badaniach Maciaszczyk i Pajor ognisko pierwotne w obrębie głowy i szyi zdiagnozowano jedynie u 1/3 pacjentów z CUP syndrome w ciągu pierwszego roku obserwacji [6].
Wysiewna postać ziarniniaka obrączkowatego charakteryzuje się długotrwałym przebiegiem i słabą odpowiedzią na terapię. W leczeniu ogólnym mają zastosowanie glikokortykosteroidy, fototerapia UVA1, UVB i PUVA, retinoidy, metotreksat, cyklosporyna oraz estry kwasu fumarowego. Wymienione metody terapii nie mogły być jednak zastosowane u przedstawianego chorego ze względu na niebezpieczeństwo pogłębienia już istniejącej immunosupresji. Wśród innych opcji terapeutycznych wymieniane są leki przeciwmalaryczne, dapson, pentoksyfilina, klofazymina, jodek potasu, tetracyklina, niesteroidowe leki przeciwzapalne, witamina E oraz leki przeciwleukotrienowe. W GGA możliwe jest również samoistne ustępowanie zmian skórnych, średnio po 3–4 latach, zwykle jednak po znacznie dłuższym czasie [2, 13]. U opisywanego pacjenta odstąpiono od jakiegokolwiek leczenia, gdyż po pobraniu wycinka do badania histopatologicznego obserwowano spłaszczenie wykwitów grudkowych. Trudno określić, czy chemioterapia, którą pacjent otrzymał, miała również wpływ na ustępowanie zmian skórnych. Chory wymaga przede wszystkim stałej kontroli oraz leczenia onkologicznego, gdyż przerzuty nowotworowe z nieznanego ogniska pierwotnego stanowią niekorzystny czynnik rokowniczy – pięcioletnie przeżycie pacjentów z CUP syndrome szacuje się na 13–63% [6].

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Garg S., Baveja S.: Generalized granuloma annulare treated with monthly rifampicin, ofloxacin, and minocycline combination therapy. Indian J Dermatol 2013, 58, 197-199.
2. Chodorowska G.: Ziarniniak obrączkowaty – różnorodność obrazu klinicznego i możliwości terapeutyczne. Przegl Dermatol 2012, 99, 68-74.
3. Watanabe S., Tanaka M., Kobayashi K., Sawada M., Ishizaki S., Tsurui K. i inni: Remission of generalized erythematous granuloma annulare after improvement of hyperlipidemia and review of the Japanese literature. Dermatol Pract Concept 2014, 4, 97-100.
4. Choudhary S.V., Singhal K.V., Shukla S., Koley S.: Generalized granuloma annulare – a rare cutaneous marker of AIDS. Indian J Sex Transm Dis 2011, 32, 137-138.
5. Varadhachary G.R., Abbruzzese J.L., Lenzi R.: Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer 2004, 100, 1776-1785.
6. Maciaszczyk K., Pajor A.: Przerzuty nowotworowe z nieznanego ogniska pierwotnego w operacjach węzłowych szyi. Otorynolaryngologia 2007, 6, 98-103.
7. Frigerio E., Franchi C., Garutti C., Spadino S., Altomare G.F.: Multiple localized granuloma annulare: ultraviolet A1 phototherapy. Clin Exp Dermatol 2007, 32, 762-764.
8. Pătraşcu V., Giurcă C., Ciurea R.N., Georgescu C.V.: Disseminated granuloma annulare: study on eight cases. Rom J Morphol Embryol 2013, 54, 327-331.
9. Li A., Hogan D.J., Sanusi I.D., Smoller B.R.: Granuloma annulare and malignant neoplasms. Am J Dermatopathol 2003, 25, 106-113.
10. Hawryluk E.B., Izikson L., English III J.C.: Non-infectious granulomatous diseases of the skin and their associated systemic diseases: an evidence-based update to important clinical questions. Am J Clin Dermatol 2010, 11, 171-181.
11. Lukács J., Schliemann S., Elsner P.: Treatment of generalized granuloma annulare – a systematic review. JEADV 2015 w druku.
12. Hu S.W., Kaplan J., Patel R.R., Kamino H.: Trauma-related papular granuloma annular. Dermatol Online J 2013, 19, 20719.
13. Bansal M., Pandey S.S., Manchanda K.: Generalized papular granuloma annulare. Indian Dermatol Online J 2012, 3, 74-76.

Otrzymano: 3 III 2015 r.
Zaakceptowano: 12 V 2015 r.