Generalized granuloma annulare, perforating type in a scar in a patient with diabetes mellitus type 2

Wprowadzenie

Ziarniniak obrączkowaty (granuloma annulare – GA) jest przewlekłą, łagodną chorobą zapalną skóry. Może dotyczyć osób w różnym wieku, częściej kobiet [1, 2]. Zmiany skórne zwykle pojawiają się na rękach, stopach i tułowiu, ale mogą występować w każdej okolicy ciała. W około 70% przypadków są asymptomatyczne, czasami może im towarzyszyć świąd lub uczucie pieczenia [3]. W zależności od rozległości i morfologii zmian wyróżnia się kilka postaci GA: ograniczoną, uogólnioną, podskórną i perforującą [4, 5].

Najczęściej występującymi odmianami GA są typ zlokalizowany, zazwyczaj samoograniczający się i ustępujący do około 2 lat, oraz uogólniony, w którego przebiegu zmiany utrzymują się dłużej i same nie ustępują. Postać perforująca (wrzodziejąca) dotyka około 5% chorych [6]. W bazie danych PubMed z ostatnich 5 lat znajduje się opis jednego przypadku chorej z rozpoznaniem postaci perforującej GA oraz dwóch przypadków współwystępowania cukrzycy i GA. W postaci perforującej zmiany mogą mieć charakter zarówno ograniczony, jak i uogólniony. Dane wskazują, że 17–30% osób z tą odmianą GA może chorować także na cukrzycę [6, 7].

Etiopatogeneza GA jest wciąż nieznana. Możliwymi przyczynami pojawienia się zmian są miejscowe urazy, infekcje wirusowe i bakteryjne, szczepienia, ekspozycje na promieniowanie ultrafioletowe, choroby immunologiczne i nowotworowe. Ziarniniak obrączkowaty może być także wynikiem reakcji nadwraż-liwości typu IV. Kontrowersyjny jest związek GA z cukrzycą zarówno typu 1, jak i 2 [8–10]. Zależność między występowaniem GA a chorobami systemowymi jest rozpatrywana nie tylko pod kątem współwystępowania cukrzycy. Zwraca się również uwagę na powiązanie GA z innymi chorobami o podłożu immunologicznym, zwłaszcza z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy [10]. Szczególne znaczenie ma potencjalny związek GA z występowaniem nowotworów złośliwych. Niektórzy autorzy sugerują, że GA może być postrzegany jako paraneoplastyczna reakcja ziarniniakowa w odpowiedzi na rozwój chłoniaków (> 50% przypadków) – choroby Hodgkina, chłoniaków pierwotnie skórnych (ziarniniakowa postać mycosis fungoides), a także przewlekłej białaczki szpikowej, rzadziej nowotworów litych [10–12].

Cel pracy

Celem pracy jest opis przypadku współwystępowania postaci perforującej uogólnionego GA w bliźnie pooperacyjnej i cukrzycy typu 2 u 63-letniej pacjentki hospitalizowanej w Klinice Dermatologii

Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie.

Opis przypadku

Chora z 3-letnim wywiadem dotyczącym obecności zmian skórnych i cukrzycy typu 2 została przyjęta do Kliniki w celu leczenia i szczegółowej diagnostyki. Przy przyjęciu na oddział w badaniu fizykalnym na skórze brzucha po prawej stronie, w około 15-centymetrowej bliźnie po operacji pęcherzyka żółciowego stwierdzono zmiany rumieniowo-naciekowe z drobnymi owrzodzeniami i zanikiem oraz wyraźne pozaciągania na całej długości blizny. W tej samej lokalizacji w bliźnie po drenie obserwowano okrągłe ognisko o podobnej morfologii z licznymi punktowymi ubytkami pokrytymi strupem (ryc. 1., 2.). Na skórze okolicy lędźwiowej po prawej stronie obecne było rozlane ognisko rumieniowe, bez cech złuszczania i nacieku zapalnego. Na skórze okolicy lewego dołu pachowego, na udzie i podudziu lewym oraz podudziu prawym obserwowano rozsiane rumieniowe grudki (ryc. 3., 4.), a na skórze brzucha i okolicy obręczy biodrowej liczne rozstępy. Tkanka podskórna była nadmiernie rozwinięta. Zmiany skórne pojawiły się w 2009 roku jako rumieniowa grudka na skórze w okolicy lewego dołu pachowego. Po kilku tygodniach nastąpił wysiew podobnych morfologicznie zmian na skórze brzucha i pleców w okolicy lędźwiowej. Do stopniowego powiększania się zmian doszło po około 1,5 roku. Pacjentka zgłosiła się do dermatologa, który zlecił maść z dipropionianem betametazonu, a następnie 5-miesięczną krioterapię zmian raz w tygodniu przy użyciu podtlenku azotu. Leczenie nie przyniosło oczekiwanej poprawy. Pacjentka leczy się na cukrzycę typu 2 od 2009 roku, w wywiadzie dodatkowo stwierdzono nadciśnienie tętnicze oraz wole guzkowe tarczycy. W wynikach badań laboratoryjnych przy przyjęciu stwierdzono zwiększone stężenie glukozy na czczo [(13,5 mmol/l (3,6–5,8)], hemoglobiny glikowanej (HbA1c) [9,5% (4,3–5,9)], zaburzenia lipidowe [LDL

4,62 mmmol/l (< 3,32), TG 4,0 mmol/l (0,3–2,26)] oraz podwyższone wartości prób wątrobowych [GGTP 160 U/l (12–46), LDH 582 U/l (313–618)]. Poza tym obserwowano zmniejszone stężenie białka całkowitego [59 g/l (66,0–87,0)] oraz drobne odchylenia od normy w elektroforezie białek. W badaniu moczu stężenie glukozy wynosiło 2,2 g/dl. Stwierdzono także nieprawidłowości w profilu dobowym glukozy. Oznaczono markery nowotworowe, wykonano test QuantiFERON i próbę RT-23 – wyniki tych badań były ujemne.

W trakcie hospitalizacji pobrano dwa wycinki ze zmian na brzuchu oraz z okolicy pachowej lewej do badania histopatologicznego. Obraz odpowiadał tzw. palisaded neutrophilic granulomatous dermatosis (wariant GA) (ryc. 5. i 6.). Pacjentka była konsultowana przez diabetologa w celu leczenia nieuregulowanej cukrzycy. Wypisano ją do domu po modyfikacji leczenia diabetologicznego – akarbozę zastąpiono metforminą, a poranną dawkę insuliny zwiększono do 40 jednostek. W leczeniu miejscowym zmian skórnych zalecono maść z klobetazolem stosowaną raz dziennie przez 14 dni oraz maść mocznikową z hydrokortyzonem stosowaną raz dziennie.

Pacjentka była ponownie konsultowana dermatologicznie po 2 miesiącach. Stwierdzono unormowanie profilu i stężenia glukozy we krwi, niewielkie spłaszczenie zmian skórnych oraz brak świeżych wykwitów.

Omówienie

Zmiany skórne często stanowią manifestację chorób systemowych [9]. Przedstawiony przypadek wskazuje, że GA może się pojawić w przebiegu źle kontrolowanej cukrzycy. Badania nad związkiem tych dwóch chorób są prowadzone od 1963 roku, a ich wyniki

okazują się bardzo różne, jednak w wielu z doniesień rozpoznanie GA nie zostało potwierdzone histopatologicznie. Niektórzy autorzy zaprzeczają istnieniu jakichkolwiek statystycznie istotnych związków między GA a cukrzycą typu 1 i 2, inni podają natomiast różnie częste (4–10%) współwystępowanie obu schorzeń [8, 13–16]. W Indianapolis przebadano 126 pacjentów z GA. U żadnego z nich nie stwierdzono cukrzycy ty­pu 1, a 11 (9%) chorowało na cukrzycę typu 2. Autorzy włoscy, badając 61 pacjentów z GA, potwierdzili jego współ­występowanie z cukrzycą typu 1 u 8 (13%) pa­cjentów, a brytyjscy w grupie 549 pacjentów tylko u 16 (3%) [13]. Studer i wsp. wykazali, że 10 spośród 84 dorosłych pacjentów, tj. 12%, z GA (zlokalizowanym lub uogólnionym) chorowało na cukrzycę w porównaniu z 5% chorujących na cukrzycę w populacji ogólnej [17].

U pacjentów z cukrzycą następują zmiany w naczyniach krwionośnych. Opisuje się remodeling naczyń, który wiąże się głównie z zaburzeniami ich mięś­niówki, a także z zaburzeniami lipidowymi. Wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 stwierdza się przerost błony środkowej tętnic bez zmian wielkości światła naczyń. Dodatkowo rozpoznano zaburzenia w autoregulacji przepływu krwi [18]. Także u chorych na GA rozpoznano zmiany w obrębie naczyń krwionośnych. Izraelscy badacze na podstawie 10 biopsji odpowiadających GA stwierdzili przerost i proliferację komórek śródbłonka oraz zwężenie światła naczyń. W jednej z biopsji w ścianie małego naczynia znajdującego się w obrębie nacieku ziarniniakowego typu palisading granuloma uwidoczniono martwicę zwyrodnieniową [19]. Również inni badacze w 38 biopsjach ze zmian skórnych typu GA stwierdzili martwicę w obrębie ścian naczyń oraz zwężenie ich światła [20].

Niektórzy autorzy postulują związek między zaburzeniami lipidowymi stwierdzanymi u chorych a występowaniem zmian skórnych typu GA [21]. Także u przedstawianej pacjentki wykazano zaburzenia profilu lipidów.

Podobnie jak u naszej chorej opisywano w postaci uogólnionej perforującej GA zmiany skórne lokalizujące się głównie na skórze brzucha, a także na tułowiu, kończynach górnych i dolnych oraz w obrębie grzbietowych części rąk; 25% pacjentów zgłasza świąd okolicy zmian [22].

W różnicowaniu GA należy brać pod uwagę zmiany skórne w przebiegu sarkoidozy [23]. Zmiany rumieniowe bez wyczuwalnego nacieku, podobne do występujących u naszej chorej w okolicy lędźwiowej, były wcześniej opisywane u chorych na GA na tułowiu i kończynach [24].

Postać rumieniowa GA jest rzadką odmianą, występującą – podobnie jak w opisywanym przypadku – częściej u kobiet. U naszej chorej występowała jedna zmiana o charakterze plamy rumieniowej zlokalizowana na tułowiu w okolicy lędźwiowej po stronie prawej. Także inni autorzy nie stwierdzali nacieku zapalnego w obrębie zmian rumieniowych typu GA [25]. Zmianom tym może towarzyszyć umiarkowane uczucie świądu, co również zgłaszała przedstawiona chora. Rozsianą postać rumieniową GA opisano u pacjenta z cukrzycą [26].

W piśmiennictwie nie ma doniesień na temat obecności postaci perforującej ziarniniaka obrączkowatego w bliznach pourazowych oraz pooperacyjnych. Postać perforująca, która wystąpiła u naszej chorej, dotyka najczęściej kobiet w 5. i 6. dekadzie życia i jest szczególnie uciążliwa ze względu na rozległość i liczbę zmian. Postępowanie terapeutyczne jest wciąż sprawą dyskusyjną. Przy wyborze terapii bierze się pod uwagę patofizjologię choroby, opinie ekspertów i opisy przypadków. W niektórych przypadkach zmiany ustępują samoistnie, głównie w postaciach ograniczonych. Poza tym szeroko stosowane są glikokortykosteroidy miejscowo i/lub ogólnie, metody kriochirurgii, fototerapia, laseroterapia, a także interwencje chirurgiczne [27, 28]. Podkreśla się również słabszą odpowiedź na leczenie, gdy zmiany są uogólnione.

Podsumowanie

W pracy przedstawiono rzadką odmianę GA (postać uogólniona, perforująca w bliźnie po operacji pęcherzyka żółciowego). Opisany przypadek potwierdza możliwość współwystępowania cukrzycy i GA. Wskazuje to na ewentualny udział zaburzeń naczyniowych w powstawaniu zmian skórnych.

Szczegółowe badania w kierunku cukrzycy powinny być obligatoryjnym elementem diagnostyki u pa-cjentów z GA.

Piśmiennictwo

 1. Tan H.H.: Granuloma annulare: a review of 41 cases at the National Skin Centre. Ann Acad Med Singapore 2000, 29, 714-718.

 2. Sędzielewska M., Mazurek A., Zamirska A., Reich A.: Postać rozsiana ziarniniaka obrączkowatego: analiza spektrum klinicznego. Dermatol Klin 2012, 14, 59-63.

 3. Buendia-Eisman A.: Generalized annular granuloma: res­ponse to isotretinoin. Int J Dermatol 2003, 42, 321-322.

 4. Cyr P.R.: Diagnosis and management of granuloma annulare. Am Fam Physician 2006, 74, 1729-1734.

 5. Chodorowska G.: Ziarniniak obrączkowaty – różnorodność obrazu klinicznego i możliwości terapeutyczne. Przegl Dermatol 2012, 99, 68-74.

 6. Choi J.C., Bae J.Y., Cho S., Choi J.H., Sung K.J., Moon K.C. i inni: Generalized perforating granuloma annulare in an infant. Pediatr Dermatol 2003, 20, 131-133.

 7. Frigerio E., Franchi C., Garutti C., Spadino S., Altomare G.F.: Multiple localized granuloma annulare: ultraviolet A1 phototherapy. Clin Exp Dermatol 2007, 32, 762-764.

 8. Hyun Y.J.: Clinical and pathological features of generalized granuloma annulare with their correlation: a retrospective multicenter study in Korea. Ann Dermatol 2009, 21, 113-119.

 9. Ragunatha S.: Cutaneous disorders in 500 diabetic patients attending diabetic clinic. Indian J Dermatol 2011, 56, 160-164.

10. Burns D.A.: Necrobiotic disorders. [w:] Rook’s texbook

of dermatology. D.A. Burns, S.M. Breathnach, N. Cox,

C. Griffiths (red.), Willey-Blacwell, Oxford, 2010, 60.1-60.12.

11. Kennedy C.: Granuloma annulare. [w:] Textbook of pediatric dermatology. J. Harper, A. Oranje, N.S. Prose (red.), Blackwell Publishing, Oxford, 2006, 889-900.

12. Howard A., White R.: Non-infectious granulomas. [w:] Dermatology. J.L. Bolognia, J.L. Jorizzo, R.P. Rapini (red.), Mosby Elsevier, St. Louis, 2008, 1426-1429.

13. Nebesio C.L.: Lack of an association between granuloma annulare and type 2 diabetes mellitus. Br J Dermatol 2002, 146, 122-124.

14. Maschio M., Marigliano M., Sabbion A., Moran-

di A., Schena D., Colato C. i inni: A rare case of granuloma annulare in a 5-year-old child with type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis. Am J Dermatopathol 2013, 35, 385-387.

15. Spicuzza L., Salafia S., Capizzi A., Vitaliti G., Roto-

lo N., Leonardi S. i inni: Granuloma annulare as first clinical manifestation of diabetes mellitus in children: a case report. Diabetes Res Clin Pract 2012, 95, 55-57.

16. Erkek E.: An unusual form of generalized granuloma annulare in a patient with insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Derm Venereol 2001, 81, 48-50.

17. Studer E.M., Calza A.M., Saurat J.H.: Precipitating factors and associated diseases in 84 patients with granuloma annulare: a retrospective study. Dermatology 1996, 193, 364-368.

18. Schofield I., Malik R., Izzard A., Austin C., Heagerty A.: Vascular structural and functional changes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002, 106, 3037.

19. Bergman R., Pam Z., Lichtig C., Reiter I., Friedman-Birnbaum R.: Localized granuloma annulare. Histopathological and direct immunofluorescence study of early lesions, and the adjucent normal-looking skin of actively spreading lesions. Am J Dermatopathol 1993, 15, 544-548.

20. Dahl M.V., Ullman S., Goltz R.W.: Vasculitis in granuloma annulare: histopathology and direct immunofluorescence. Arch Dermatol 1977, 113, 463-467.

21. Wu W., Robinson-Bostom L., Kokkotou E., Jung H.Y., Kroumpouzos G.: Dyslipidemia in granuloma annulare: a case-control study. Arch Dermatol 2012, 148, 1131-1136.

22. Dornelles S.I.T., Poziomczyk C.S., Boff A., Köche B., Dornelles M.A., Richter G.K.: Generalised perforating granuloma annulare. An Bras Dermatol 2011, 86, 327-331.

23. Eklund A., Rizzato G.: Skin manifestations in sarcoidosis. [w:] Sarcoidosis. Eur Respir Monograph. M. Drent, U. Costabel (red.). United Kingdom 2005, 10, 150-163. 

24. Jang E.J., Lee J.Y., Kim M.K., Yoon T.Y.: Erythematous granuloma annulare. Ann Dermatol 2011, 23, 409-411.

25. Coelho R., Carvalho R., Rodrigues A., Afonso A., Cardoso J.: Patch-type granuloma annulare. Eur J Dermatol 2009, 19, 285-286.

26. Eng A.M.: Erythematous generalized granuloma annulare. Arch Dermatol 1979, 115, 1210-1211.

27. Weber H.O,  Borelli C., Röcken M., Schaller M.: Treatment of disseminated granuloma annulare with low-dose fumaric acid. Acta Derm Venereol 2009, 89, 295-298.

28. Thornsberry L.A.: Etiology, diagnosis, and therapeutic management of granuloma annulare: an update. Am J Clin Dermatol 2013, 14, 279-290.





Otrzymano: 12 IX 2013 r.

Zaakceptowano: 30 IX 2013 r.