Genetic polymorphism of xenobiotic metabolizing enzymes in autoimmune connective tissue diseases

Wprowadzenie

Układowe choroby tkanki łącznej zalicza się do chorób autoimmunologicznych. Jest to bardzo szeroka i zróżnicowana klinicznie grupa przewlekłych, nierzadko poważnych w swych konsekwencjach chorób o nie do końca poznanej etiopatogenezie. Cechą szczególną chorób autoimmunologicznych jest występowanie w krążeniu autoreaktywnych przeciwciał oraz limfocytów skierowanych przeciwko antygenom gospodarza. Patologiczna odpowiedź układu immunologicznego może doprowadzić do niszczenia własnych tkanek [1, 2]. Wyróżnia się dwa główne typy chorób autoimmunologicznych: wielonarządowe (układowe choroby autoimmunologiczne) oraz takie, w których tylko pojedynczy organ lub tkanka są zajęte przez proces autoimmunologiczny (choroby autoimmunologiczne swoiste narządowo). Jednak różnica pomiędzy nimi się zaciera, ponieważ w przebiegu choroby autoimmunologicznej swoistej narządowo często, w sposób pośredni, atakowane są również inne narządy i układy [3, 4].

Aktualny stan wiedzy na temat etiopatogenezy chorób autoimmunologicznych wskazuje na istnienie wielu czynników wpływających na rozwój choroby, sugeruje się m.in. współdziałanie czynników genetycznych i środowiskowych [5].

W patogenezie chorób autoimmunologicznych może brać udział wiele genów, które – warunkując różnorodne zaburzenia funkcjonalne – prowadzą do rozwoju choroby. Wśród czynników genetycznych wpływających na występowanie chorób autoimmunologicznych wymienia się geny odpowiedzialne za kodowanie białek kompleksu układu zgodności tkankowej HLA, białka FoxP3, będącego składową limfocytów niezbędną do prawidłowego ich funkcjonowania oraz genów kodujących m.in.: składowe układu dopełniacza, receptory komórkowe limfocytów, cząsteczki kostymulujące, białka sygnałowe i cytokiny [6–8]. Ostatnie doniesienia wskazują na istnienie szczególnych loci genowych odpowiedzialnych za występowanie różnych chorób z autoagresji, co wydają się potwierdzać badania polimorfizmu genu PTPN 22 (ang. protein phosphate non-receptor type 22), kodującego białko uczestniczące w hamowaniu aktywacji limfocytów T [9, 10]. Do rozwoju chorób z autoagresji w dużej mierze mogą się przyczyniać czynniki środowiska zewnętrznego: promieniowanie UVB, rozpuszczalniki organiczne, składniki dymu tytoniowego, związki krzemu i leki.

Ksenobiotyki (substancje chemiczne niebędące naturalnym składnikiem organizmu), które biorą udział w zapoczątkowaniu procesów patologicznych w chorobach autoimmunologicznych, podlegają w organizmie człowieka procesom metabolicznym. Procesy biotransformacji, jakim ulegają związki egzogenne, przebiegają wielokierunkowo, a ksenobiotyki mogą być przekształcane do aktywnych bądź nieaktywnych metabolitów. Może też dojść do ich przemiany w związki szkodliwe dla organizmu, które staną się potencjalnymi czynnikami chorobotwórczymi [11].

Większość, bo aż 2/3, ksenobiotyków ulega biotransformacji w wątrobie. Mogą być one także metabolizowane w przewodzie pokarmowym, płucach, nerkach, skórze i we krwi.

Przemianę ksenobiotyków można podzielić na dwa etapy: reakcje I fazy, w których poprzez wprowadzenie do związku grupy polarnej powstają formy lepiej rozpuszczalne w wodzie (np. procesy utleniania, redukcji, hydrolizy), oraz reakcje II fazy, w których zachodzi m.in. proces metylacji, acetylacji i sprzęgania ksenobiotyków ze związkami endogennymi, w wyniku czego powstają produkty nieczynne biologicznie (sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyną, glutationem). W najnowszych badaniach zwraca się uwagę na proces czynnego transportu przezbłonowego z udziałem glikoproteiny P, który często jest określany jako III faza biotransformacji [12].

Na procesy biotransformacji wpływa wiele czynników, takich jak: wiek, płeć, stany patologiczne organizmu oraz czynniki środowiskowe i genetyczne, m.in. polimorfizm enzymów metabolizujących. Odkrycie genetycznie uwarunkowanych różnic aktywności enzymów metabolizujących ksenobiotyki umożliwiło wytłumaczenie odmienności osobniczej w odpowiedzi na ten sam lek w danej populacji oraz między różnymi grupami etnicznymi. Dotychczas zidentyfikowano kilkanaście enzymów metabolizujących ksenobiotyki, które wykazują polimorfizm. Do najlepiej poznanych należą polimorfizm utleniania związany z izoenzymami cytochromu P-450 oraz polimorfizm acetylacji odpowiedzialny za reakcję sprzęgania z acetylo-CoA, w której katalizatorem jest N-acetylotransferaza. Polimorfizm wykazują ponadto enzymy biorące udział w reakcjach S-, N- i O-metylacji: metylotransferaza tiopuryn (TPMT), metylotransferaza tiolowa (TMT) oraz katecholo-O-metylotransferazy (COMT), a także S-transferazy glutationu, które uczestniczą w procesie sprzęgania kancerogennych związków epoksydowych ze zredukowanym glutationem (GSTM1 i GSTT1) [13].

Enzymy biorące udział w pierwszej fazie biotransformacji, głównie enzymy cytochromu P-450, wykazują polimorfizm genetyczny spowodowany mutacją w genie odpowiedzialnym za syntezę danego białka enzymatycznego. Rezultatem wystąpienia mutacji jest osobnicza zmienność aktywności metabolicznej izoenzymów, przejawiająca się całkowitym brakiem, redukcją bądź wzrostem aktywności enzymu. Na tej podstawie, w zależności od szybkości metabolizmu, populację ludzką podzielono na różne grupy: osoby nadmiernie szybko metabolizujące (ang. ultrarapid metabolizers – UM), szybko metabolizujące (ang. extensive metabolizers – EM) oraz osoby, u których metabolizm jest wolniejszy (ang. poor metabolizers – PM). Genotyp PM odpowiada homozygotycznemu genotypowi dwóch recesywnych genów odpowiedzialnych za cechę upośledzonego metabolizmu, natomiast osoby szybko metabolizujące ksenobiotyki mogą być homozygotami noszącymi dwa geny warunkujące fenotyp szybkiej oksydacji lub heterozygotami mającymi jeden gen odpowiadający za wolną, a drugi za szybką oksydację. Ultraszybcy metabolizerzy mają w tym samym loci dodatkowo zwielokrotnioną liczbę aktywnych genów [14, 15].

Polimorfizm genów kodujących enzym NAT2 wpływa na osobnicze różnice w szybkości acetylacji amin aromatycznych, hydrazyn, sulfonamidów i amin alifatycznych. Różnice w szybkości acetylacji dzielą populację na szybkich, pośrednich i wolnych acetylatorów. Stwierdzono, że u osób, u których proces acetylacji zachodzi szybko, występuje co najmniej jeden allel dominujący genu NAT2. Szybkimi acetylatorami są więc zarówno homozygoty, jak i heterozygoty wspólnego, aktywnego allela. Osoby, u których proces acetylacji zachodzi wolno, są homozygotami recesywnymi, czyli homozygotami dla dwóch zmutowanych wariantów alleli. Za wytwarzanie form polimorficznych NAT2 odpowiada wiele mutacji punktowych typu substytucji [16, 17]. Regularnie uaktualniania lista poznanych dotychczas alleli genu NAT2 znajduje się na stronie: http://louisville.edu/medschool/pharmacology/ consensus-human-arylamine-n-acetyltransferase-gene-nomenclature/nat_pdf_files/Human_NAT2_ alleles.pdf [18].

S-transferaza glutationowa (GST) katalizuje reakcję sprzęgania elektrofilowych substratów ze zredukowanym glutationem (reakcja II fazy). Osobnicy homozygotyczni z allelami GSTM1*0, stanowiący 40–50% populacji kaukaskiej, nie wykazują jakiejkolwiek ekspresji enzymu, podobnie jak osoby homozygotyczne w odniesieniu do allela GSTT1*0, stanowiące 18% rasy kaukaskiej. Osoby niemające alleli w obu loci GST (delecja genów) są szczególnie narażone na uszkodzenia DNA indukowane chemicznie [13].

Powszechnie przyjmuje się, że genetycznie uwarunkowany polimorfizm procesów biotransformacji ksenobiotyków odgrywa szczególną rolę w rozwoju tych stanów chorobowych, w których pewne związki chemiczne i skażenie środowiska są istotnymi czynnikami etiologicznymi.

Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus – SLE) jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się wytwarzaniem przeciwciał skierowanych przeciwko komponentom własnych jąder komórkowych. W jego przebiegu tworzą się kompleksy immunologiczne w krążeniu, które odkładają się w narządach wewnętrznych i skórze [19, 20].

Ze względu na różnorodność objawów klinicznych i trudności diagnostyczne w 1982 roku Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ang. American Rheumatism Association – ARA, obecnie American College of Rheumatology – ACR) ustaliło kryteria rozpoznawania SLE. Wersję zmodyfikowaną w 1997 roku przedstawiono w tabeli I.

Stwierdzenie u chorego co najmniej 4 spośród 11 kryteriów upoważnia do rozpoznania SLE, przy czym nie można rozpoznać choroby, jeśli chory nie wykazuje żadnego z kryteriów immunologicznych (kryterium 10. lub 11.). Spełnienie dwóch lub trzech kryteriów wskazuje natomiast na istnienie choroby toczniopodobnej (ang. lupus-like disease) [21].

Pomimo wieloletnich badań, etiologia i patogeneza SLE nie zostały w pełni poznane. Przypuszcza się, że oprócz czynników modulujących system immunologiczny oraz czynników środowiskowych ważną rolę w powstaniu choroby odgrywają również czynniki genetyczne. Za udziałem czynników genetycznych w patogenezie SLE przemawia m.in. zwiększona zachorowalność na toczeń wśród krewnych osób chorych (5–10%), częstsze występowanie choroby w niektórych grupach etnicznych, większa zachorowalność wśród kobiet, a także u bliźniąt jednojajowych (50–60%) w porównaniu z bliźniętami dwujajowymi (5–10%) [22]. O roli czynników genetycznych świadczy również polimorfizm licznych genów, np. rejonu HLA (ang. human leukocyte antigens), składowych dopełniacza, receptorów Fcγ. Opisywano związek SLE z allelem HLA-DRB1, HLA-DQA1 oraz HLA-B7, HLA-B8, HLA-B18, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DQ3, HLA-DR7 [23, 24].

Czynnikami, które mogą uczestniczyć w inicjowaniu SLE, są leki, a także związki chemiczne, takie jak hydrazyny i aminy aromatyczne, powszechnie używane w rolnictwie i przemyśle oraz metale ciężkie, w szczególności miedź, złoto, kadm i cynk [25]. Do rozwoju procesu chorobowego mogą się także przyczyniać reaktywne formy tlenu, które poprzez wzmożone generowanie wolnego rodnika ponadtlenkowego oraz zmniejszenie aktywności dysmutazy ponadtlenkowej zapoczątkowują proces autoimmunizacji [26].

Przeprowadzono wiele badań oceniających wpływ polimorfizmu genetycznego enzymów metabolizujących ksenobiotyki na zachorowalność na toczeń trzewny układowy. Badano związek między polimorfizmem enzymów cytochromu P-450 a SLE. Pierwsze badania dotyczące związku genotypu oksydacji CYP2D6 i SLE opublikowano w 1998 roku. W badaniach przeprowadzonych wśród 69 chorych na SLE oraz 514 zdrowych ochotników populacji kaukaskiej wykazano, że w pierwszej grupie częstość występowania allela CYP2D6*4 była większa w porównaniu z drugą grupą (odpowiednio 28,3% i 18,6%). Różnica ta nie była jednak statystycznie istotna. Zaobserwowano, że allel CYP2D6*4 występuje częściej u chorych na SLE, u których stwierdzono zmiany w nerkach lub zmiany hematologiczne [27].

Polimorfizm CYP2D6 u chorych na SLE był również przedmiotem pracy Kortunaya i wsp. Badaniem objęto 32 chorych na SLE i 80 zdrowych ochotników. Autorzy nie wykazali różnic w częstości występowania poszczególnych genotypów w grupie osób ze SLE oraz w grupie kontrolnej [28].

Badano także wpływ polimorfizmu enzymu CYP1A1 na SLE. Von Schmiedeberg i wsp. wykazali, że polimorfizm w pozycji A4889G statystycznie istotnie wpływa na zachorowalność na SLE (OR = 2,59, p < 0,05) [29]. Wyników tych nie potwierdziły badania przeprowadzone przez Yen i wsp. [30]. Stwierdzili oni, że polimorfizm w pozycji A4889G nie ma wpływu na zachorowalność na SLE (OR = 1,1, brak istotności statystycznej), natomiast polimorfizm w pozycji C4887A może być istotnym czynnikiem wpływającym na zachorowalność na toczeń układowy (OR = 2,2, p < 0,0025) [30]. Zespół pod kierownictwem Kortunaya przeprowadził badania dotyczące wpływu polimorfizmu enzymu CYP2C19 na SLE, ale nie stwierdził związku między polimorfizmem enzymu a zachorowalnością na SLE [31].

Kolejnym ważnym enzymem metabolizującym ksenobiotyki wykazującym polimorfizm jest N-acetylotransferaza 2. W latach 70. XX wieku przeprowadzono wiele badań oceniających rolę polimorfizmu acetylacji w chorobach o podłożu autoimmunologicznym. Wyniki nie były jednoznaczne. Niektórzy autorzy stwierdzili, że wolny fenotyp acetylacji częściej występuje u chorych na SLE w porównaniu z grupą kontrolną [32–34], natomiast inni nie zaobserwowali związku między fenotypem acetylacji a występowaniem choroby [35, 36]. Przeprowadzone w późniejszych latach badania genotypu acetylacji potwierdziły tezę o braku związku między genotypem NAT2 a zachorowalnością na SLE [37, 38]. W ostatnio przeprowadzonych badaniach wykazano istotny związek pomiędzy wolnym genotypem acetylacji NAT2, paleniem papierosów i SLE. Osoby będące nosicielami genotypu NAT2 warunkującego wolną acetylację i palące papierosy są ponad 6-krotnie bardziej narażone na zachorowanie na SLE niż osoby niepalące, o szybkim genotypie acetylacji. Badacze sugerują, że wolna acetylacja arylamin zawartych w dymie tytoniowym powoduje kumulację tych związków w organizmie i może stymulować komórki T do indukcji patologicznych mechanizmów autoimmunologicznych [39].

Nieliczne badania dotyczą wpływu polimorfizmu S-transferazy glutationowej na zachorowalność na SLE. Fraser i wsp. donoszą o możliwym wpływie homozygotycznego genotypu GSTM1*0 na ryzyko zachorowania na SLE u osób długotrwale eksponowanych na działanie promieni słonecznych (OR = 3,1, p = 0,028) [40]. Inni badacze nie wykazali związku pomiędzy genotypem GSTM1, GSTT1 oraz GSTP1 a ryzykiem zachorowania na SLE [41, 42].

Twardzina układowa

Twardzina układowa (ang. systemic sclerosis – SSc) należy do układowych chorób tkanki łącznej, które cechuje przewlekły proces zapalny o podłożu autoimmunologicznym. Charakteryzuje się ona uogólnionym zwłóknieniem skóry oraz narządów wewnętrznych, co jest efektem m.in. nadmiernej syntezy i dojrzewania kolagenu. Kryteria klasyfikacyjne dla SSc zostały opracowane w 1980 roku przez ARA (obecnie ACR) [43]. Za kryterium duże uznano obecność stwardnień obejmujących centralne części ciała. Do kryteriów małych należą: stwardnienia palców, nadżerki lub zaniki w obrębie opuszek palców, obustronne włóknienie u podstawy płuc. Rozpoznanie SSc ustala się na podstawie spełnienia jednego kryterium dużego i dwóch małych.

Wyodrębniono 2 postacie SSc – postać uogólnioną oraz postać z ograniczonymi stwardnieniami. Postać uogólniona (ang. diffuse scleroderma) charakteryzuje się zajęciem skóry w częściach proksymalnych kończyn, wczesnym zajęciem narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca i nerek. Jej markerem immunologicznym jest przeciwciało przeciwko topoizomerazie I DNA (Scl-70). Postać ograniczona (ang. limited scleroderma) cechuje się powolnym, postępującym przebiegiem, zajęta jest skóra twarzy, rąk, stóp i 1/3 przedramion. U części chorych stwierdza się przeciwciała przeciwko centromerom chromosomów (ang. anticentromere antibody – ACA) [44].

Za rolą czynników genetycznych w etiopatogenezie SSc przemawia związek występowania choroby z płcią, opisy przypadków rodzinnych, częste współistnienie chorób autoimmunologicznych lub zjawisk immunologicznych w rodzinach chorych, zwiększona częstość występowania choroby w pewnych grupach etnicznych. W ostatnich latach prowadzono badania nad związkiem zachorowalności na SSc z polimorfizmem licznych genów, np. rejonu HLA, fibryliny (FBN-1), genu kodującego fibronektynę (FN1) oraz genów kodujących cytokiny z rodziny TGF-β (ang. transforming growth factor β), IL-1a, IL-4, IL-10, TNF-α (ang. tumour necrosis factor α) [45–52].

Twardzina układowa może być wywołana przez wiele czynników środowiskowych, m.in. przez różnorodne ksenobiotyki: tryptofan, węglowodory aromatyczne, chlorek winylu, trichloroetylen, żywice epoksydowe, a także leki [53]. Wykazano zwiększone względne ryzyko wystąpienia SSc w populacji kobiet poddanych zabiegowi implantacji silikonu do piersi [54]. Przypuszcza się, że istotną rolę w patogenezie SSc może również odgrywać polimorfizm enzymów metabolizujących ksenobiotyki.

W dostępnym piśmiennictwie znajdują się nieliczne doniesienia dotyczące wpływu polimorfizmu enzymów cytochromu P-450 na ryzyko zachorowania na SSc. Skrętkowicz i wsp. badali związek między polimorfizmem enzymu CYP2D6 a SSc. Stwierdzili, że ryzyko zachorowania na SSc jest 5-krotnie większe dla nosicieli genotypu CYP2D6*1/ CYP2D6*4, warunkującego szybki metabolizm (OR = 4,8, p < 0,001) oraz prawie 3-krotnie większe u nosicieli zmutowanego allela CYP2D6*4 (OR = 2,6, p = 0,0002) [55]. Povey i wsp. wykazali 9-krotnie częstsze występowanie allela CYP2E1*3, warunkującego wzrost aktywności transkrypcyjnej genu kodującego izoenzym CYP2E1, u chorych na SSc, którzy byli narażeni na działanie rozpuszczalników organicznych, trichloroetylenu i trichloroetanu [56]. Badano również zależność pomiędzy występowaniem polimorfizmów enzymu CYP1A1 a zachorowaniem na SSc. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy chorymi na SSc a zdrową populacją [29].

W dostępnym piśmiennictwie można znaleźć nieliczne dane dotyczące związku polimorfizmu enzymów II fazy biotransformacji z zachorowalnością na SSc. Tew i wsp. [57] donoszą, że polimorfizm S-transferazy glutationowej (GST) może być czynnikiem wpływającym na przebieg choroby. Stwierzili oni, że homozygotyczny genotyp GSTT1*0 występował statystycznie istotnie częściej u chorych na SSc ze stwierdzanym jednocześnie nadciśnieniem tętniczym oraz chorobami płuc w porównaniu z grupą osób zdrowych.

Skrętkowicz i wsp. [58] przeprowadzili w polskiej populacji badania dotyczące wpływu polimorfizmu N-acetylotransferazy 2 na zachorowalność na SSc. Autorzy nie wykazali związku między ryzykiem zachorowania na SSc a obecnością mutacji w genie NAT2.

Podsumowanie

W dostępnym piśmiennictwie nie ma jednoznacznej odpowiedzi, który z genotypów – warunkujący szybki czy wolny metabolizm – wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na choroby autoimmunologiczne. Prowadzący badania sugerują, że osoby będące nosicielami genotypu odpowiedzialnego za zwiększoną aktywność enzymów cytochromu P-450 są bardziej narażone na te choroby niż osoby o genotypie warunkującym wolny metabolizm, natomiast polimorfizm enzymów II fazy biotransformacji nie wpływa na zachorowalność na choroby autoimmunologiczne [2, 27, 29, 57].

Mechanizmy patologiczne leżące u podstaw związku między polimorfizmem genetycznym enzymów metabolizujących ksenobiotyki a patogenezą chorób o podłożu autoimmunologicznym są złożone i nie w pełni poznane. Potrzebne są dalsze skoordynowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badania, ponieważ elementem zapobiegania chorobom jest poznanie ich przyczyn.

Piśmiennictwo

 1. Von Mühlen C.A., Tan E.M.: Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 1995, 24, 323-358.  

2. D’Cruz D.: Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and environmental factors. Toxicol Lett 2000, 112-113, 421-432.  

3. Levinson S.S.: Organ specific autoimmune disease. J Clin Immunoassay 1994, 17, 92-97.  

4. Smith D.A., Germolec D.R.: Introduction to immunology and autoimmunity. Environ Health Perspect 1999, 107 suppl. 5, 661-665.  

5. Fonseca C., Lindahl G.E., Ponticos M., Sestini P., Renzoni E.A., Holmes A.M. i inni: A polymorphism in the CTGF promoter region associated with systemic sclerosis. N Engl J Med 2007, 357, 1210-1220.  

6. Raman K., Mohan C.: Genetic underpinnings of autoimmunity-lessons from studies in arthritis, diabetes, lupus and multiple sclerosis. Curr Opin Immunol 2003, 15, 651-659.  

7. Kim R., Emi M., Tanabe K.: Cancer immunosuppression and autoimmune disease: beyond immunosuppressive networks for tumor immunity. Immunology 2006, 119, 254-264.  

8. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Flavell R.A.: Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Ann Rev Immunol 2006, 24, 99-146.  

9. Karabon L.: Cytokine gene polymorphisms in organ and haematopoetic stem cell transplantation. Post Hig Med Dośw 2004, 58, 274-275.

10. Lee Y., Rho Y., Choi S., Ji J., Song G., Nath S. i inni: The PTPN22 C1858T polymorphism and autoimmune diseases? A meta-analysis. Rheumatology 2007, 46, 49-56.

11. Mahid S.S., Colliver D.W., Crawford N.: Characterization of N-actyltansferase 1 and 2 polymorphism and haplotype analysis for inflammatory bowel disease and sporadic colorectal carcinoma, BMC Med Genet 2007, 8, 28-34.

12. Rychlik-Sych M., Skrętkowicz J.: Metabolizm leków. Farm Pol 2008, 64, 51-60.

13. Jaskuła-Sztul R.: Polimorfizm enzymów detoksykacyjnych. Post Bioch 2000, 46, 50-59.

14. Skrętkowicz J., Rychlik-Sych M.: Polimorfizm cytochromu P-450. Farm Pol 2008, 64, 61-72.

15. Łapiński Ł., Agundez J.A.G., Wiela-Hojeńska A., Ganczarski G., Orzechowska-Józwenko K., Wołowiec D. i inni: CYP2D6 gene amplification and risk of acute myeloblastic leukemia. Pharmacol Rep 2007, 29 (suppl 1), 167-172.

16. Hein D.W., Doll M., Fretland A.: Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2000, 9, 29-42.

17. http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene =NAT2

18. http://louisville.edu/medschool/pharmacology/consensus-human-arylamine-n-acetyltransferase-gene-nomenclature/nat_pdf_files/Human_NAT2_alleles.pdf

19. Nambiar M.P., Juang Y.T., Krishanan S., Tsokos G.C.: Dissecting the molecular mechanisms of TCR zeta chain downregulation and T cell signaling abnormalities in human systemic lupus erythematosus. Int Rev Immunol 2004, 23, 245-263.

20. Horiuchi T., Washio M., Kiyohara C., Tsukamoto H., Tada Y., Asami T. i inni: Combination of TNF-RII, CYP1A1 and GSTM1 polymorphisms and the risk of Japanese SLE: findings from the KYSS study. Rheumatology 2009, 48, 1045-1049.

21. Robak E., Kwiecień A., Sysa-Jędrzejowska A.: Problemy diagnostyczne i ocena stopnia aktywności układowego tocznia rumieniowatego. Przegl Lek 2005, 62, 299-305.

22. Skrętkowicz J., Skrętkowicz-Szarmach K., Rychlik-Sych M.: Genetyczne uwarunkowania w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego. Reumatologia 2004, 42, 567-572.

23. Sánchez E., Sabio J.M., Callejas J.L., de Ramón E., Garcia-Portales R., García-Hernández F.J. i inni: Association study of genetic variants of pro-inflammatory chemokine and cytokine genes in systemic lupus erythematosus. BMC Medical Genetics 2006, 7, 48-55.

24. Criswell L.A.: The genetic contribution to systemic lupus erythematosus. Bull NYU Hosp Jt Dis 2008, 66, 176-183.

25. Sekigawa I., Naito T., Hira K., Mitsuishi K., Ogasawara H., Hashimoto H. i inni: Possible mechanisms of gender bias in SLE: a new hypothesis involving a comparison of SLE with atopy. Lupus 2004, 13, 217-222.

26. Sekigawa I., Ogasawara H., Naito T., Kaneko H., Hishikawa T., Hashimoto H.: Systemic lupus erythematosus and human endogenous retroviruses. Mod Rheumatol 2003, 13, 107-113.

27. Sabbagh N., Marez D., Queyrel V., Lo Guidice J.M., Spire C., Vanhille P. i inni: Genetic analysis of cytochrome P450 CYP2D6 polymorphism in patients with systemic lupus erythematosus. Pharmacogenetics 1998, 8, 191-194.

28. Kortunay S., Bozkurt A., Bathum L., Basci N.E., Calgüneri M., Brøsen K i inni: CYP2D6 polymorphism in systemic lupus erythematosus patients. Eur J Clin Pharmacol 1999, 55, 21-25.

29. Von Schmiedeberg S., Fritsche E., Ronnau A.C., Specker C., Golka K., Richter-Hintz D. i inni: Polymorphisms of the xenobiotic-metabolizing enzymes CYP1A1 and NAT-2 in systemic lupus erythematosus. Adv Exp Med Biol 1999, 455, 145-152.

30. Yen J.H., Chen C.J., Tsai W.C., Lin C.H., Ou T.T., Hu C.J. i inni: Cytochrome P450 and manganese superoxide dismutase genes polymorphisms in lupus systemic erythematosus. Immunol Lett 2003, 90, 19-24.

31. Kortunay S., Bozkurt A., Bathum L., Basci N.E., Calgüneri M., Brøsen K. i inni: CYP2C19 genotype does not represent a genetic predisposition in idiopatic systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1999, 58, 182-185.

32. Reidenberg M.M., Drayer D.E., Lorenzo B., Strom B.L., West S.L., Snyder E.S. i inni: Acetylation phenotypes and environmental chemical exposure of people with idiopatic systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1993, 36, 971-973.

33. Orłowska-Westwood B., Skrętkowicz J., Orszulak D.: Fenotyp acetylacji u chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Pol Arch Med Wew 1980, 64, 431-433.

34. Larsson R., Karlsson E., Molin L.: Spontaneous systemic lupus erythomatosus and acetylator phenotype. Act Med Scand 1977, 201, 223-226.

35. Kumana C.R., Chan M.M., Wong K.L., Wong R.W., Kou M., Lauder I.J.: Lack of association between slow acetylator status and spontaneous lupus erythematosus. Clin Pharmacol Ther 1990, 48, 208-213.

36. Baer A.N., Woosley R.L., Pincus T.: Further evidence for the lack of association between acetylator phenotype and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1986, 24, 508-514.

37. Zschieschang P., Hiepe F., Gromnica-Ihle E., Roots I., Cascorbi I.: Lack of association between arylamine N-acetylotransferase 2 (NAT2) polymorphism and systemic lupus erythematosus. Pharmacogenetics 2002, 12, 559-563.

38. Rychlik-Sych M., Skrętkowicz J., Gawrońska-Szklarz B., Górnik W., Sysa-Jędrzejowska A., Skrętkowicz-Szarmach K.: Acetylation genotype and phenotype in patients with systemic lupus erythematosus. Pharmacol Rep 2006, 58, 22-29.

39. Kiyohara C., Washio M., Horiuchi T., Tada Y., Asami T., Ide S. i inni: Cigarette smoking, N-acetylotransferase 2 polymorphisms and systemic lupus erythematosus in Japanese population. Lupus 2009, 18, 630-638.

40. Fraser P.A., Ding W.Z., Mohseni M., Treadwell E.L., Dooley M.A., St Clair E.W. i inni: Glutathione S-transferase M null homozygosity and risk of systemic lupus erythematosus associated with sun exposure: a possible gene-environment interaction for autoimmunity. J Reumatol 2003, 30, 276-282.

41. Kang T.Y., El-Sohemy A., Cornelis M.C., Eny K.M., Bae S.C.: Glutatione S-transferase genotype and risk of systemic lupus erythematosus in Koreans. Lupus 2005, 14, 381-384.

42. Tew M.B., Ahn C.W., Friedman A.W., Reveille J.D., Tan F.K., Alarcón G.S. i inni: Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. VIII. Lack of association of glutathione S-transferase null alleles with disease manifestations. Arthritis Rheum 2001, 44, 981-983.

43. Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee: Preliminary criteria for classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthrtis Rheum 1980, 23, 581-590.

44. LeRoy E.C., Black C.M., Fleichmajer R.: Scleroderma (systemic sclerosis). Classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988, 15, 202-205.

45. Allanore Y., Wipff J., Kahan A., Boileau C.: Genetic basis for systemic sclerosis. Joint Bone Spin 2007, 74, 577-583.

46. Skrętkowicz J., Skrętkowicz-Szarmach K.: Uwarunkowania genetyczne w patogenezie twardziny układowej. Pol Merk Lek 2006, 20, 117-120.

47. Mayes M.D.: Epidemiologic studies of environmental agents and systemic autoimmune diseases. Environ Health Perspect 1999, 107, 743-748.

48. Dieude P., Boileau C., Allanore Y.: Immunogenetics of systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2010, 21 on line.

49. Crilly A., Hamilton J., Clark C.J., Jardine A., Madhok R.: Analysis of transforming growth factor-beta1 gene polymorphisms in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2002, 61, 678-681.

50. Hutyrová B., Lukác J., Bosák V., Buc M., du Bois R., Petrek M.: Interleukin 1 alpha single-nucleotide polymorphism associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2004, 31, 81-84.

51. Tolusso B., Fabris M., Caporali R., Cuomo G., Isola M., Soldano F. i inni: -238 and +489 TNF-αlpha along with TNFR-II gene polymorphisms associated with the diffuse phenotype in patients with systemic sclerosis. Immunol Lett 2005, 96, 103-108.

52. Hudson L.L., Rocca K.M., Kuwana M., Pandey J.P.: Interleukin-10 genotypes are associated with systemic sclerosis and influence disease-associated autoimmune responses. Genes Immun 2005, 6, 274-278.

53. Silver R.M., Heyes M.P., Maize J.C., Quearry B., Vionnet-Fuasset M., Sternberg E.M.: Scleroderma, fasciitis and eosinophilia associated with the ingestion of tryptofan. N Engl J Med 1990, 322, 874-881.

54. Brinton L.A., Buckley L.M., Dvorkina O., Lubin J.H., Colton T., Murray M.C. i inni: Risk of connective tissue disorders among breast implant patients. Am J Epidemiol 2004, 160, 619-627.

55. Skrętkowicz J., Barańska M., Rychlik-Sych M.: Genetic polymorphisms of CYP2D6 oxidation in patients with systemic sclerosis. Eur J Clin Pharmacol 2009, 65, 971-976.

56. Povey A., Guppy M.J., Wood M., Knight C., Black C.M., Silman A.J.: Cytochrome P2 polymorphism and susceptibility to scleroderma following exposure to organic solvents. Arthritis Rheum 2001, 44, 662-665.

57. Tew M.B., Reveille J.D., Arnett F.C., Friedman A.W., McNearney T., Fischbach M. i inni: Glutatione S-transferase genotypes in systemic sclerosis and their association with clinical manifestations in early disease. Genes Immunol 2001, 2, 236-238.

58. Skrętkowicz K., Skrętkowicz J., Gawrońska-Szklarz B., Górnik W., Rychlik-Sych M., Sysa-Jędrzejowska A.: Lack of association between arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism and systemic sclerosis. Eur J Clin Pharmacol 2005, 60, 773-778.