Z punktu widzenia genetyki długość życia człowieka jest cechą wieloczynnikową, zależną od wielu nieallelicznych, współdziałających ze sobą genów oraz działania wielu czynników środowiskowych. Badania bliźniąt wskazują na znaczący udział czynników środowiska w warunkowaniu długości życia. Ocenia się, że długość życia w 25% zależy od komponenty genetycznej i w 75% od warunków środowiska [1–3].
Wydaje się obecnie, że długość życia wykazuje związek z odpornością organizmu na wystąpienie chorób typowych dla okresu starości, które są odpowiedzialne za skracanie naszego życia, takich jak: choroba niedokrwienna serca, udar, osteoporoza, choroby nowotworowe i cukrzyca. W poszukiwaniu genów mających wpływ na długość życia człowieka współcześnie można wyróżnić dwa zasadnicze kierunki badań. Pierwszym jest poszukiwanie swoistych cech genetycznych osób długowiecznych, natomiast drugim badanie podłoża genetycznego chorób objawiających się przedwczesnym starzeniem [1–5].
Maksymalną długość życia człowieka szacuje się na ok. 120 lat, natomiast średnia długość życia w krajach wysoko rozwiniętych wynosi obecnie dla kobiet ok. 80 lat, a dla mężczyzn jest o kilka lat mniejsza. Osoby, które żyją dłużej niż 80 lat, uznawane są za długowieczne. Wyniki badań osób długowiecznych wskazały na związek tej cechy z występowaniem mutacji lub wariantów polimorficznych niektórych genów. Do prawdopodobnych genów długowieczności należą m.in.: warianty genu APOE, kodującego białka osocza – lipoproteiny, dla których wykazano zmniejszenie ryzyka wystąpienia miażdżycy, wariant genu kodującego białko mikrosomalne związane z transportem triglicerydów (microsomal triglyceride transfer protein – MTTP), warianty genu angiotensyny I (angiotensin convertase enzyme – ACE), związane z ryzykiem wystąpienia nadciśnienia, gen KLOTHO, którego mutacje zwiększają ryzyko rozwoju arteriosklerozy, osteoporozy i atrofii skóry, geny związane z regulacją funkcji układu immunologicznego, takie jak warianty genu interleukiny 6, geny regulujące metabolizm komórkowy (warianty genu receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, insulin-like growth factor-1 receptor – IGF-1R), gen hormonu wzrostu (GH1), gen dziedzicznej hemochromatozy związany z regulacją adsorpcji żelaza (HFE), geny SIRT-1 i FOX03 regulujące proces transkrypcji genów związanych z metabolizmem węglowodanów i sekrecji insuliny oraz geny kodujące enzymy metabolizujące wolne rodniki – gen katalazy (CAT) i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD1 i SOD2) [1–5].
Istotnych informacji o genach wpływających na długość życia człowieka oraz procesy starzenia dostarczają wyniki badań dotyczących zespołów chorobowych związanych ze zjawiskiem progerii. Termin „progeria” pochodzi z języka greckiego i oznacza przedwczesną starość. Istnieje wiele chorób o różnym podłożu genetycznym, których skutkiem jest skrócenie czasu życia i przedwczesne występowanie objawów typowych dla starości. W pracy autorstwa Martin [6] zdefiniowano 21 kryteriów starzenia się człowieka i wytypowano ponad 160 chorób, które wpływają na przyspieszenie tego procesu [5]. Według niektórych badaczy choroby związane z przedwczesnym starzeniem można podzielić ze względu na ich patomechanizm na zespoły spowodowane mutacjami genów kodujących laminy (laminopatie), kodujących enzymy procesu replikacji i naprawy DNA, mutacjami genów związanych ze strukturą i funkcją telomerów, mutacjami genów kodujących białka i glikozaminoglikany macierzy pozakomórkowej oraz spowodowane mutacjami chromosomowymi (tab. 1.) [4–20].
Najbardziej znanymi progeriami związanymi z mutacjami genów lamin są zespół Hutchinsona-Gilforda (ZHG), zwany progerią młodzieńczą, oraz atypowy zespół Wernera (ZW), zwany progerią dorosłych. Obie choroby wykazują podobne cechy kliniczne, a różnią się okresem życia, w którym występują pierwsze objawy. W przypadku ZHG objawy progerii spotyka się już w dzieciństwie, natomiast w przypadku ZW objawy pojawiają się później, najczęściej w okresie dojrzewania [4, 7–21].
Zespół Hutchinsona-Gilforda to choroba bardzo rzadka, dotykająca 1 osobę na 4 mln urodzeń. Po raz pierwszy została opisana w 1886 r. przez Jonathana Hutchinsona i Hastingsa Gilforda, dotychczas udokumentowano ok. 130 przypadków. Choroba dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca. Ponieważ osoby nią dotknięte umierają bezpotomnie, choroba powstaje w wyniku mutacji de novo, zachodzącej w czasie gametogenezy u zdrowych rodziców. Opisano także przypadki dziedziczenia tego schorzenia w sposób autosomalny recesywny [4, 7–16].
Choroba zaczyna się w pierwszych miesiącach życia, a jej cechami charakterystycznymi są: niski wzrost i mała masa ciała, głowa nieproporcjonalnie duża w stosunku do reszty ciała, niedorozwój żuchwy (micrognathia), wyłupiaste oczy i wystający nos, który nadaje twarzy „ptasi wygląd”, uogólnione łysienie (alopecia), defekty paznokci, brak rzęs i brwi, przepełnienie żył skóry głowy, cienka, przezroczysta, pomarszczona skóra z licznymi przebarwieniami i ubytkiem tkanki tłuszczowej, opóźniony rozwój uzębienia, wady szkieletu (gruszkowata klatka piersiowa, krótkie obojczyki, koślawe biodra, cienkie kończyny) oraz osteoporoza prowadząca do częstych złamań (ryc. 1.). Ponadto występują zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych i mózgu, które są najczęstszą przyczyną przedwczesnego zgonu – w wieku 8–20 lat z powodu udaru mózgu lub zawału serca. Średnia długość życia osób chorych wynosi 13 lat.
Przyczyną ZHG są mutacje w genie LMNA kodującym laminy A i C, białka wchodzące w skład otoczki jądrowej. Otoczka jądrowa, stanowiąca barierę między nukleoplazmą a cytoplazmą komórki, ma dwie lipidowe błony – zewnętrzną i wewnętrzną. Obie błony łączy kompleks kanałów jądrowych (pory) zapewniający prawidłową wymianę między jądrem a cytoplazmą komórki. Pomiędzy błoną wewnętrzną a chromatyną jądrową jest zlokalizowana włókienkowa struktura, utworzona z czworobocznie ułożonych filamentów pośrednich typu V, zwana laminą. U człowieka występują dwa typy lamin – B i A/C. Laminy łączą się z innym białkiem otoczki – emeryną [10, 11].
Laminy A i C są produktem genu LMNA zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 1q21. Laminy B są kodowane przez dwa odrębne geny LMNB1 i LMNB2, umiejscowione na chromosomie 5q23 i 19p13. Emeryna jest kodowana przez gen STE24 (locus Xq28) [4].
Laminy A i C powstają w wyniku alternatywnego składania transkryptu genu LMNA. Lamina A jest kodowana przez egzony 1–12. Dojrzałe białko, aby zostało dołączone do otoczki jądrowej, podlega procesowi farnezylacji. Proces ten polega na przyłączeniu wiązaniem tioestrowym lipidowych grup farnezylowych do reszt cysteiny, znajdujących się przy C-końcu polipeptydu. Końcowa modyfikacja laminy przebiega w wyniku proteolizy końcowego peptydu przez metaloproteinazę STE24 (gen ZMPSTE24 – locus 1p34). Farnezylacji ulega wiele białek, szczególnie te, które uczestniczą w przekazywaniu sygnałów lub w docelowym kierowaniu białek do różnych kompartmentów komórkowych. Lamina C jest białkiem krótszym od laminy A i powstaje w wyniku alternatywnego składania transkryptu genu LMNA, opierając się na miejscach składania występujących w intronie 10 [7, 9–11, 16].
Oprócz funkcji strukturalnych, takich jak wpływ na kształt i architekturę jądra, montaż otoczki jądrowej, organizację i zakotwiczenie chromosomów, laminom przypisuje się także udział w regulacji procesu replikacji i transkrypcji poprzez wiązanie się z czynnikami transkrypcji. Udowodniono, że lamina C i A wiąże się z histonami, białkiem retinoblastoma oraz P53 – podstawowymi czynnikami regulującymi cykl komórkowy [16, 20].
Większość opisanych dotąd mutacji (90% przypadków) w ZHG dotyczy genu kodującego laminę A/C i zachodzi w eksonie 1. Mutacja polega na zamianie cytozyny na tyminę w pozycji 1824 genu. Jej efektem jest nieprawidłowy proces składania i dojrzewania mRNA. Mutacja prowadzi do powstania nieprawidłowego miejsca składania pierwotnego transkryptu genu, czego efektem jest powstanie skróconego o 50 aminokwasów białka, zwanego progeryną. Białko to zachowuje miejsce farnezylacji, jednak nie ulega końcowej proteolizie. U heterozygot z ZHG wchodzi ono w interakcję z prawidłowymi laminami B, A i C, modyfikując ich funkcje. U osób chorych zmienia się kształt jądra komórkowego, które ma charakterystyczny, kalafiorowaty kształt. Skutkiem zmian zachodzących w jądrze komórkowym jest zaburzenie procesów transkrypcji genów i syntezy kodowanych przez nie białek, zmniejsza się tempo proliferacji komórek, następuje wzmożenie procesu apoptozy i w efekcie dochodzi do przyspieszonej śmierci komórek. W wyniku tych zaburzeń u osób chorych następuje redukcja masy tkanek, zmniejsza się także tempo ich regeneracji i zachodzą w nich zmiany degeneracyjne. Interesujący jest fakt, że identyczna jak w przypadku ZHG modyfikacja laminy A, skutkująca powstaniem progeryny, zachodzi także w procesie fizjologicznego starzenia się komórek skóry. Obecność progeryny w skórze osób starych prowadzi do zmian morfologii jąder komórkowych, modyfikacji histonów, nadekspresji genów zależnych od białka P53 i wzrostu częstości nienaprawialnych uszkodzeń DNA [18–20]. Dane te wskazują, że patomechanizm prowadzący do powstania ZHG może być istotny także dla procesu fizjologicznego starzenia się organizmu człowieka. Poznanie molekularnych przyczyn ZHG zainicjowało poszukiwanie leków, które mogą opóźnić procesy przedwczesnego starzenia. Należy do nich zaliczyć inhibitory transferazy farnezylowej oraz specyficzne oligonukleotydy, które blokują nieprawidłowe miejsce składania w intronie 11. Związki te, co wykazano na modelach zwierząt doświadczalnych, prowadzą do rewersji u nich zmian skórnych i sercowo-naczyniowych [15–22].
Mutacje genu LMNA są także przyczyną atypowego zespółu Wernera (aZW, tzw. progerii dorosłych). W tym przypadku zachodzą one w innym miejscu genu – w eksonie 1. (A57P) i 2. (R133L, L14OR). Objawy kliniczne obserwowane w tym schorzeniu są podobne do występujących w ZHG, jednak pojawiają się znacznie później [4, 15–20].
Zespół Hutchinsona-Gilforda i aZW są zaliczane do tzw. laminopatii układowych, w których objawy dotyczą całego organizmu. Oprócz nich wyróżnia się także laminopatie tkankowoswoiste, w których zmiany chorobowe dotyczą wybranych tkanek: mięśni poprzecznie prążkowanych (dystrofie), tkanki tłuszczowej (lipodystrofie) i nerwowej (neuropatie) (tab. 2.). Interesujący jest fakt, że przyczyną tych chorób są mutacje genu LMNA, jednak zachodzące w innych miejscach niż w laminopatiach układowych. Lipodystrofie mogą być także wywołane mutacjami innych genów, przykładem jest zespół Seipa-Berardinelliego [8, 9, 23].
Zespół Seipa-Berardinelliego (wrodzona lipodystrofia Seipa-Berardinelliego, Seip-Berardinelli congenital lipodystrophy – BSCL) jest bardzo rzadko występującą chorobą genetyczną, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, charakteryzującą się prawie całkowitym brakiem tkanki tłuszczowej (lipoatrofia), zwiększeniem stężenia triglicerydów we krwi i odpornością tkanek na insulinę skutkującą rozwojem cukrzycy z początkiem w 2. dekadzie życia. W obrazie choroby występuje rogowacenie ciemne skóry (acanthosis nigricans). Możliwymi powikłaniami choroby są hipertrofia mięśni, kardiomiopatia, hepatosplenomegalia oraz różnorodne zaburzenia endokrynologiczne. Dotychczas zidentyfikowano trzy loci genowe zaangażowane w patogenezę tego zespołu (gen AGPAT2 – kodujący enzym acylotransferazę fosfolipidową – locus 9q34, gen BSL2 kodujący serpinę – locus 11q13, i gen CAV1 kodujący białko błony komórkowej kaweolinę – locus 7q31). Przyczyną przedwczesnego zgonu jest najczęściej niedokrwienna choroba serca [4, 8, 23].
Druga grupa progerii jest spowodowana przez mutacje genów biorących udział w procesach replikacji DNA i naprawy DNA. Do tego typu schorzeń zalicza się m.in. zespoły Wernera, Blooma, Rothmunda-Thompsona, Cockayne’a, xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia oraz trichotiodystrofię. Cechami wspólnymi osób z tymi zespołami są upośledzenie wzrostu, nadwrażliwość na działanie czynników mutagennych oraz zwiększona częstość występowania nowotworów [4, 7, 11–22].
Klasyczny zespół Wernera (kZW) powstaje w wyniku mutacji w genie kodującym białko uczestniczące w procesie replikacji, transkrypcji i naprawy DNA – helikazę RECQL2 (locus 8p12). Choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Objawy są podobne do występujących w ZHG, jednak pojawiają się później, najczęściej w okresie dojrzewania. Należą do nich zmiany skórne w postaci sklerodermii, nadmierne odkładanie tkanki tłuszczowej na plecach, pojawianie się wczesnych starczych zmarszczek na skórze twarzy, wczesne siwienie i utrata włosów, zwapnienia tkanki podskórnej, zaburzenia metabolizmu lipidów, przedwczesna miażdżyca naczyń, cukrzyca typu 2 oraz występowanie młodzieńczej zaćmy dwustronnej. Chorych charakteryzuje obniżona płodność (hipogonadyzm). W warunkach hodowli in vitro komórki osób z kZW są szczególnie wrażliwe na działanie czynników mutagennych, takich jak związki alkilujące, promieniowanie jonizujące i ultrafioletowe. W komórkach osób z kZW obserwuje się częstsze występowanie spontanicznych aberracji chromosomowych, zaburzenia struktury i funkcji telomerów oraz podwyższenie aktywności procesu apoptozy. Osoby z kZW mają zwiększoną podatność na występowanie chorób nowotworowych mięśni (sarcoma), kości (osteosarcoma) i tarczycy, co różni ten zespół od ZHG [4, 6, 20].
Przyczyną zespołu Rothmunda-Thompsona są mutacje genu kodującego inny rodzaj helikazy DNA – RECQL4 (locus 8q24.3), które prowadzą do zaburzenia regulacji cyklu komórkowego i replikacji DNA. Zespół ten charakteryzują przebarwienia skórne w postaci skóry marmurkowatej (cutis marmorata) z obecnością rozszerzonych naczyń krwionośnych (teleangiectasia), defekty paznokci, zębów i włosów (alopecia, wczesne siwienie), oczu (katarakta) oraz występowanie wrodzonych zaburzeń kostnych (osteoporoza) powodujące upośledzenie wzrostu. Chorzy mają obniżoną płodność. Najczęstszą przyczyną zgonu jest wczesne występowanie nowotworów o typie mięsaków [4, 6, 20].
Zespół Blooma jest chorobą autosomalną recesywną, przypuszczalnie spowodowaną mutacją w dwóch różnych genach związanych z procesami replikacji – genie RECQL3 (locus 15q26.1) kodującym helikazę lub genie kodującym inny enzym uczestniczący w tym procesie – ligazę DNA. Dotychczas opisano ponad 150 przypadków tej choroby. Częściej występuje u Żydów aszkenazyjskich, populacji znanej z wysokiego stopnia wsobności. Osoby z tym zespołem cechuje niski wzrost, mała żuchwa, duży nos i uszy, a ponadto nadmierna wrażliwość skóry na światło słoneczne, przebarwienia skórne (hipopigmentacje i hiperpigmentacje), teleangiektazje i zaczerwienienia skóry, upośledzenie odporności, cukrzyca typu 2 (10% chorych), upośledzenie płodności (mężczyźni bezpłodni, u kobiet wczesna menopauza) i częstsze (150–300 razy) występowanie nowotworów (białaczki, chłoniaki, gruczolaki przewodu pokarmowego). Przyczyną powstawania nowotworów może być obserwowana w tym zespole niestabilność chromosomów – zwiększona częstość wymian chromatyd siostrzanych oraz mutacji chromosomowych [4, 6, 22].
Zespół Cockayne’a (ZC) jest chorobą spowodowaną mutacjami genów kodujących białka związane z procesami naprawy DNA (naprawa przez wycięcie nukleotydów, nucleotide excision repair – NER) i transkrypcji (helikazy: CSA, CSB oraz XPB, XPD i XPG). Choroba ujawnia się już okresie noworodkowym, w okresie niemowlęcym występuje zahamowanie wzrostu (karłowatość z wyniszczeniem – cachectic dwarfism), ponadto cechują ją nieprawidłowe proporcje ciała, starczy wygląd twarzy (duże uszy, duży nos, zapadnięte oczy), atrofia skóry, skąpe owłosienie głowy i całego ciała. Zmianom towarzyszą zaburzenia neurologiczne spowodowane demielinizacją nerwów i depozytami wapnia w tkance nerwowej. Część przypadków ZC wiąże się z inną chorobą spowodowaną zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA – zespołem xeroderma pigmentosum [4, 6, 20].
Xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowata i barwnikowa, XP) to grupa chorób spowodowanych mutacjami w genach kodujących różne białka związane z replikacją i naprawą uszkodzeń DNA powstających pod wpływem promieniowania ultrafioletowego – dimerów pirymidyn – (tab. 3.). Brak naprawy DNA skutkuje częstszym występowaniem nowotworów skóry powstających w miejscach eksponowanych na promieniowanie ultrafioletowe. Są to rak podstawnokomórkowy i kolczystokomórkowy skóry oraz czerniak złośliwy. Skóra osób chorych wykazuje cechy przedwczesnego starzenia, jest sucha, z licznymi przebarwieniami, teleangiektazjami i ogniskami zaniku [4, 6, 20, 24, 25].
Trichotiodystrofia (zespół Taya, trichothiodystrophy – TTD) jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczącą się autosomalnie recesywnie, należącą do dysplazji ektodermalnych, objawiającą się nieprawidłową strukturą włosów i paznokci. Włosy osób chorych mają prawidłowe zabarwienie, ale są bardzo kruche i łamliwe. Zmiany występują w dzieciństwie, może pojawiać się łysienie plackowate. W badaniach biochemicznych odnotowuje się zmniejszenie ilości aminokwasów siarkowych (cystyna, cysteina). U około połowy pacjentów stwierdza się nadmierną wrażliwość na światło słoneczne. Obecnie zidentyfikowano mutacje 4 genów jako przyczynę wystąpienia choroby: XPD, XPB, p8/TTDA i TTDN1. Geny XPD, XPB oraz p8/TTDA kodują białka wchodzące w skład wielocząsteczkowego kompleksu TFIIH, biorącego udział w procesie transkrypcji oraz mechanizmie naprawy NER (tab. 2. i 3.) [4, 26, 27].
Ataxia teleangiectasia (AT) to choroba dziedzicząca się w sposób autosomalny recesywny. Spowodowana jest mutacją w genie ATM (locus 11q22-23). Gen ten koduje enzym o aktywności kinazy 3-fosfatydyloinozytolu, który aktywuje białka związane z procesami naprawy DNA i regulacji cyklu komórkowego. Na obraz kliniczny choroby składają się ataksja móżdżkowa, teleangiektazje skóry i spojówki oraz upośledzenie odporności immunologicznej. Komórki chorych na AT cechuje nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące (zwiększona częstość pękania chromosomów) oraz zaburzenia naprawy DNA, co zwiększa skłonność do występowania nowotworów, takich jak białaczki i chłoniaki [4, 6, 20, 23].
Kolejną, trzecią grupą progerii są choroby spowodowane zaburzeniami struktury i funkcji telomerów. Telomery to specjalny rodzaj DNA występujący na końcach chromosomów, który chroni je przed uszkodzeniami w czasie podziałów komórkowych, kiedy chromosomy są uwalniane z jądra komórkowego do cytoplazmy. Ponieważ w czasie każdego podziału komórkowego dochodzi do skracania długości telomerów, uważa się, że struktury te ograniczają liczbę możliwych podziałów komórkowych i pośrednio mogą wyznaczać czas naszego życia. Enzymem odpowiedzialnym za prawidłową strukturę i funkcję telomerów jest kompleks rybonukleoproteinowy, określany mianem telomerazy. Obserwowane w procesie naturalnego starzenia skracanie długości telomerów i zanik funkcji telomerazy w zróżnicowanych, dojrzałych komórkach organizmu człowieka może być przyczyną zwiększonej tendencji do występowania w komórkach somatycznych fuzji telomerowych i aberracji strukturalnych chromosomów u osób starszych. Przykładem zespołu chorobowego związanego z nieprawidłowym, przedwczesnym skracaniem się długości telomerów jest dyskeratoza wrodzona (dyskeratosis congenita, DKC) [11, 12, 28–34].
Dyskeratoza wrodzona jest bardzo rzadko występującym genetycznym zespołem chorobowym o wielonarządowej ekspresji i różnym sposobie dziedziczenia. Zmiany chorobowe mogą dotyczyć skóry, błon śluzowych, paznokci, a także innych narządów: przewodu pokarmowego, płuc, układu moczowo-płciowego, nerwowego, szpiku oraz wzroku.
Pierwsze objawy stwierdza się już we wczesnym dzieciństwie, najczęściej dotyczą paznokci i polegają na różnego stopnia ich dystrofii. Może pojawiać się bruzdowanie podłużne, zmniejszenie płytek, skrzydliki, ścieńczenie, kruchość paznokci, ich zniekształcenie, aż do całkowitego zaniku płytek. Zmiany skórne zwykle są zlokalizowane w obrębie skóry eksponowanej na słońce (twarz, dekolt, szyja). Obserwuje się odbarwienia skóry układające się siatkowato. Ogniska mogą przybierać poikilodermiczny i zanikowy charakter, niekiedy upodabniają się do zmian skórnych w przebiegu przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. U osób z DKC opisuje się występowanie ognisk łysienia plackowatego, przerzedzenia brwi i rzęs oraz siwienie. Może także wystąpić nadmierna potliwość. Częściej też pojawia się nadmierne rogowacenie dłoni i/lub podeszew oraz rogowacenie mieszkowe. U chorych występuje niewydolność szpiku. Większość zgonów pacjentów z DKC jest spowodowana właśnie aplazją szpiku i zwiększoną w związku z tym skłonnością do krwotoków i infekcji. Dyskeratoza wrodzona wiąże się także ze znacznym ryzykiem powstawania nowotworów złośliwych, zwłaszcza w 3. dekadzie życia. Najczęściej są to raki kolczystokomórkowe rozwijające się w obrębie nosogardzieli, przełyku, narządów płciowych oraz skóry. Opisywano także występowanie ziarnicy złośliwej, białaczek, raków gruczołowych przewodu pokarmowego, płuc i krtani [28–34].
W badaniach genetycznych u chorych na DKC obserwuje się skrócenie długości telomerów oraz częstsze występowanie fuzji telomerowych i aberracji strukturalnych. Większość opisanych dotychczas przypadków DKC należy do chorób dziedziczonych w sposób recesywny, sprzężonych z chromosomem X i spowodowanych mutacją w genie DKC1 kodującym dyskerynę (locus Xq28). Mutacje tego genu są także przyczyną zespołu Hoyeraala--Hreidarssona (locus Xq28), który uważa się za bardziej nasiloną postać DKC. Do objawów zespołu zalicza się: ciężką anemię spowodowaną aplazją szpiku, zaburzenia odporności immunologicznej, mikrocefalię, hipoplazję móżdżkową i zahamowanie wzrostu [28–34].
Do zadań dyskeryny należy regulacja cyklu komórkowego i funkcji jąderka. Białko to wchodzi także w skład kompleksu telomerazy. Enzym ten jest złożoną strukturą rybonukleoproteinową, która zawiera wzorcową cząsteczkę RNA (hTERC) o długości 451 nukleotydów, cząsteczkę telomerazy (odwrotnej transkryptazy – hTERT) i kompleksu dyskeryny oraz białek WDR79/TCAB1, NOP10, NHP2, GAR1, TEP1, EST1A i POT1. Aktywność telomerazy jest duża w komórkach zarodkowych, a z wiekiem maleje. Brak aktywności telomerazy skutkuje skracaniem telomerów postępującym z każdym kolejnym podziałem komórkowym. Skrócenie telomerów poniżej wartości krytycznej powoduje przejście komórek w stan spoczynku, uruchomienie w komórce procesu apoptozy lub powstanie aberracji chromosomowych, co może być przyczyną jej transformacji nowotworowej. Efektem końcowym skrócenia długości telomerów są zmniejszenie tempa proliferacji komórek oraz zaburzenia procesów wzrostu, rozwoju i regeneracji tkanek.
Objawy progerii występują także w niektórych chorobach związanych z mutacjami genów kodujących białka macierzy komórkowej tkanki łącznej. Można do nich zaliczyć niektóre odmiany zespołu Ehlersa-Danlosa (mutacja genu galaktozylotransferazy siarczanu dermatanu), zespół Sticklera (mutacja genu kolagenu 9, locus 6q13), zespół Marfana (mutacja genu fibryliny, locus 15q11), niektóre odmiany zespołu cutis laxa (mutacja genu elastyny, locus 7q11.2) oraz akrogerię Gottrona (tab. 1.) [4, 35–38].
W przypadkach zespołu Ehlersa-Danlosa związanych z progerią obserwuje się wczesne objawy starzenia skóry (atrofie, scieńczenie naskórka, cienkie, rzadkie owłosienie głowy), nadmierną jej elastyczność, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, osteopenię i dysplazję niektórych kości, hipotonię mięśni, nadmierną ruchomość stawów, niski wzrost oraz zaburzenia rozwojowe naczyń krwionośnych [4, 36].
Objawy progerii są charakterystyczne także dla chromosomopatii, czyli zespołów chorobowych spowodowanych aberracjami chromosomowymi, takich jak zespół Downa (ZD). Obecność dodatkowego chromosomu 21 (trisomia chromosomu 21) obserwuje się u 90% chorych, pozostałe przypadki to translokacyjny i mozaikowy ZD. W zespole stwierdza się wielonarządowe defekty dotyczące serca, układu krążenia, kostnego, immunologicznego i hormonalnego, prowadzące do przyspieszenia procesów starzenia i skrócenia czasu życia osoby chorej. Około 30% chorych umiera w 1. roku życia. Średni czas życia osób z ZD wynosi 55 lat. Jedną z głównych cech tego schorzenia jest upośledzenie umysłowe, u ok. 90% pacjentów stwierdza się rozwój choroby Alzheimera przed 30. rokiem życia. Częste są zmiany skórne, takie jak suchość (xerosis, atopowe zapalenie skóry), przedwczesne zmarszczki, łysienie oraz przebarwienia skóry (cutis marmorata, hyperkeratosis, vitiligo) [4, 6].
Podsumowując – wyniki badań podłoża genetycznego zespołów chorobowych prowadzących do progerii wskazują, że w procesie starzenia zasadniczą rolę mogą odgrywać mutacje białek strukturalnych jądra komórkowego, białek regulujących ekspresję genów metabolizmu komórkowego, mutacje genów kodujących enzymy replikacji i naprawy DNA oraz białek związanych z funkcją telomerów, co prowadzi do zaburzeń metabolizmu komórkowego i regulacji hormonalnej, utraty zdolności komórek do naprawy uszkodzeń DNA i wzmożenia procesów apoptozy. Zaburzenia te powodują utratę zdolności tkanek do wzrostu i regeneracji oraz zwiększają w niektórych przypadkach częstość występowania nowotworów. Poznanie molekularnych podstaw progerii może się przyczynić nie tylko do opracowania standardów leczenia rzadkich zespołów genetycznych, ale także do opracowania nowych terapii i zabiegów zapobiegających procesom starzenia organizmu człowieka.
Piśmiennictwo
1. Christensen K, Johnson TE, Vaupel JW. The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights. Nature Rev Genet 2006; 7: 436-48.
2. Cluett C, Melzer D. Human genetic variations: beacons on the pathways to successful ageing. Mech Ageing Dev 2009; 130: 550-63.
3. Halaschek-Wiener J, Amirabbasi-Beik M, Monfared N, et al. Genetic variation in healthy oldest-old. PLoS One 2009; 4: e6641.
4. OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, http://www. ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim.
5. Sikora E, Bartosz G, Witkowski J. Biogerontologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2009.
6. Martin G. Genetic syndromes in man with potential relevance to the pathobiology of aging. Birth Defects Orig Artics Ser 1977; 14: 5-39.
7. Puzianowska-Kuznicka M, Kuznicki J. Genetic alterations in accelerated ageing syndromes do they play a role in natural ageing? Int J Biochem Cell Biol 2005; 37: 947-60.
8. Garg A. Acquired and inherited lipodystrophies. N Engl J Med 2004; 350: 1220-34.
9. Stuurman N, Heins S, Aebi U. Nuclear lamins: their structure, assembly, and interactions. J Struct Biol 1998; 122: 42-66.
10. Mounkes LC, Stewart LC. Aging and nuclear organization: lamins and progeria. Curr Opin Cell Biol 2004; 16: 322-7.
11. Clements L, Manilal S, Love DR, Morris GE. Direct interaction between emerin and lamin A. Biochem Biophys Res Commun 2000; 267: 709-14.
12. Hutchinson J. Case of congenital absence of hair, with atrophic condition of the skin and its appendages, in a boy whose mother had been almost wholly bald from alopecia areata from the age of six. Lancet 1886; I: 923.
13. Hennekam RC. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: review of the phenotype. Am J Med Genet 2006; 140: 2603-24.
14. Scaffidi P, Misteli T. Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nat Med 2005; 11: 440-5.
15. Halaschek-Wiener J, Brooks-Wilson A. Progeria of stem cells: stem cell exhaustion in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. J Gerontol A Biol Sci 2007; 62: 3-8.
16. Dechat T, Pfleghaar K, Sengupta K, et al. Nuclear lamins: major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin. Genes Dev 2008; 22: 832-53.
17. Mancini MA, Shan B, Nickerson JA, et al. The retinoblastoma gene product is a cell cycle-dependent, nuclear matrix-associated protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91: 418-22.
18. Scaffidi P, Misteli T. Lamin A-dependent nuclear defects in human aging. Science 2006; 312: 1059-63.
19. Scaffidi P, Gordon L, Misteli T. The cell nucleus and aging: tantalizing clues and hopeful promises. PLoS Biol 2005; 3: e395.
20. Capell BC, Tloughan BE, Orlow SJ. From the rarest to the most common: insights from progeroid syndromes into skin cancer and aging. J Invest Dermatol 2009; 129: 2340-50.
21. Fong LG, Frost D, Meta M, et al. A protein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 2006; 311: 1621-3.
22. Scaffidi P, Misteli T. Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nat Med 2005; 11: 440-5.
23. Bilińska ZT, Fidziańska A. Laminopatie – problem multidyscyplinarny. Kardiol Pol 2008; 66: 335-9.
24. Roszkiewicz J, Filipik J, Nedoszytko B i wsp. Układowy toczeń rumieniowaty (SLE) u pacjentki z zespołem Xeroderma pigmentosum (XP): badania kliniczne, immunologiczne i genetyczne. Przegl Dermatol 1998; 85: 331-9.
25. Nedoszytko B, Roszkiewicz J, Włodarkiewicz A. Aberracje chromosomowe w raku podstawnokomórkowym skóry u chorej z Xeroderma pigmentosum. Przegl Dermatol 1999; 86: 33-8.
26. Stefanini M, Botta E, Lanzafame M, Orioli D. Trichothiodystrophy: from basic mechanisms to clinical implications. DNA Repair (Amst) 2010; 9: 2-10.
27. Brzezińska-Wcisło L, Lis-Święty A, Wcisło-Dziadecka D i wsp. Wrodzone i nabyte zmiany struktury włosów. Post Dermatol Alergol 2007; 24: 282-9.
28. Dokal I, Bungey J, Williamson P, et al. Dyskeratosis congenita fibroblasts are abnormal and have unbalanced chromosomal rearrangements. Blood 1992; 80: 3090-6.
29. Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, et al. X-linked dyskeratosis congenita is caused by mutations in a highly conserved gene with putative nucleolar functions. Nat Genet 1998; 19: 32-8.
30. Knight SW, Vulliamy TJ, Morgan B, et al. Identification of novel DKC1 mutations in patients with dyskeratosis congenita: implications for pathophysiology and diagnosis. Hum Genet 2001; 108: 299-303.
31. Kirwan M, Dokal I. Dyskeratosis congenita: a genetic disorder of many faces. Clin Genet 2008; 73: 103-12.
32. Jasiel-Walikowska E, Nedoszytko B, Lange M. Dyskeratoza wrodzona – choroba telomerów o wielonarządowej ekspresji. Przegl Dermatol 2008; 95: 543-545.
33. Jasiel-Walikowska E, Nedoszytko B, Lange M i wsp. Obraz kliniczny, badania genetyczne i molekularne w rodzinnym przypadku dyskeratozy wrodzonej. Przegl Dermatol 2008; 95: 537-41.
34. Yaghmai R, Kimyai-Asadi A, Rostamiani, et al. Overlap of dyskeratosis congenita with the Hoyeraal-Hreidarsson syndrome. J Pediatr 2000; 136: 390-3.
35. Blaszczyk M, Depaepe A, Nuytinck L, et al. Acrogeria of the Gottron type in a mother and son. Eur J Dermatol 2000; 10: 36-40.
36. Okajima T, Fukumoto S, Furukawa K, Urano T. Molecular basis for the progeroid variant of Ehlers-Danlos syndrome: identification and characterization of two mutations in galactosyltransferase I gene. J Biol Chem 1999; 274: 28841-4.
37. Quentin E, Gladen A, Rodén L, Kresse H. A genetic defect in the biosynthesis of dermatan sulfate proteoglycan: galactosyltransferase I deficiency in fibroblasts from a patient with a progeroid syndrome. Proc Nat Acad Sci 1990; 87: 1342-6.
38. Gleghorn L, Ramesar R, Beighton P, Wallis G. A mutation in the variable repeat region of the aggrecan gene (AGC1) causes a form of spondyloepiphyseal dysplasia associated with severe, premature osteoarthritis. Am J Hum Genet 2005; 77: 484-90.
