Genetyka słuchu – co nowego?

Uwagi wstępne

Zainteresowanie tematyką genetyki słuchu jest duże zarówno wśród zespołów badawczych, jak i klinicystów, którzy rozumieją konieczność prawidłowego określenia podstaw genetycznych danego przypadku niedosłuchu. W czasie, który upłynął od naszej ostatniej publikacji poglądowej [1] w tej dziedzinie, nastąpił na tyle znaczący postęp, że uznano za właściwe przedstawienie obecnego stanu wiedzy na temat genetycznego uwarunkowania niedosłuchu. Postęp ten uzyskano niemal w całości dzięki badaniom nad defektami słuchu. Przybliżone dane na temat częstości występowania wrodzonych wad słuchu zostały sprecyzowane dzięki wprowadzonemu w kilku krajach programowi powszechnego monitoringu niedosłuchu u noworodków. W Polsce program jest propagowany i finansowany ze środków pozarządowych za sprawą Wielkiej Orkiestry Świątecznej Pomocy [2]. W kolejnych latach badaniami objęto 94–98% noworodków. Dane uzyskane na podstawie 3 322 349 przypadków informują, że niedosłuch nerwowo-czuciowy wykryto u 1,82‰ noworodków, niedosłuch przewodzeniowy u 0,79‰, a niedosłuch typu mieszanego u 0,36‰. Łącznie 2,97‰ noworodków było obarczone niedosłuchem, co oznacza, że niedosłuch wrodzony występuje u 3 dzieci na 1000 żywych urodzeń [3]. Obecnie w rejestrze znajdują się dane dotyczące ok. 4,5 miliona przypadków.
W celu oceny udziału przypadków uwarunkowanych genetycznie w całości defektów należy przypomnieć rozbudowaną klasyfikację typów niedosłuchu (tab. 1). W rozważaniach genetycznych należy się oprzeć na podziale etiologicznym niedosłuchu wrodzonego. Po wyłączeniu pochodzenia infekcyjnego i metabolicznego pozostaje grupa niedosłuchu uwarunkowanego genetycznie obejmująca ponad połowę przypadków niedosłuchu u dzieci [4]. Klasyfikacja niedosłuchu podana w tabeli 1 również wpływa na udział czynnika genetycznego. Przykładowo, niedosłuch obuuszny ma dwukrotnie częstsze uwarunkowanie genetyczne niż jednouszny [5], znaczenie czynnika genetycznego w niedosłuchu prelingwalnym jest bardziej istotne niż w postlingwalnym [6]. Populacyjny udział czynnika genetycznego w wystąpieniu niedosłuchu zwiększa się z wiekiem, bowiem dochodzą przypadki wywołane działaniem m.in. leków ototoksycznych. Genetycznie uwarunkowana podatność na ich działanie ujawnia się jako efekt niepożądany dopiero po aplikacji leku (leki aminoglikozydowe – gentamycyna, leki przeciwnowotworowe – cisplatyna) [7].

Tło genetyczne niedosłuchu

Niedosłuch może stanowić jedyną wadę (niedosłuch izolowany, niesyndromiczny) albo występować wraz z innymi wadami (niedosłuch syndromiczny). Przedmiotem niniejszego artykułu jest genetyka niedosłuchu izolowanego, będąca najczęściej wynikiem defektu jednogenowego. Dla porządku należy jednak wspomnieć o takich zespołach wad, jak zespół Ushera (współistnienie niedosłuchu i defektów widzenia), Pendreda czy Waardenburga wynikające z uwarunkowania wielogenowego [8–10]. Niedosłuch występujący w zespołach wad stanowi ok. 1/3 wszystkich przypadków upośledzenia słuchu u ludzi [1].
Badania prowadzone od lat 90. XX wieku dają dosyć przejrzysty obraz genetyki słuchu. Wiadomo, że niedosłuch niesyndromiczny reprezentuje wszystkie typy dziedziczenia, a więc autosomalne dominujące lub recesywne, związane z chromosomem X lub przenoszone przez mitochondrialny DNA. Bez wątpienia najczęściej mamy do czynienia z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia (ok. 80%), chociaż w literaturze podawane są częściowo rozbieżne wartości dotyczące udziału poszczególnych typów dziedziczenia. Na dziedziczenie autosomalne dominujące przypada ok. 17–18%, na dziedziczenie związane z chromosomem X ok. 1–2%, a na dziedziczenie mitochondrialne poniżej 1% przypadków [11, 12].
Pewnym utrudnieniem podczas analizy rodowodów jest specyfika środowiska osób niesłyszących, pozostających w pewnym odseparowaniu od społeczeństwa. Tym samym zwiększone jest prawdopodobieństwo przekazywania genów niewystępujących wcześniej w rodzinie. Równocześnie część środowiska niesłyszących świadomie pragnie pozostać w świecie własnych wartości, kultury i języka, odmawiając udziału w diagnostyce i leczeniu [13, 14].
Prace nad identyfikacją genów odpowiedzialnych za wystąpienie niedosłuchu podjęto pod koniec lat 80. XX wieku. Baza danych http://hereditaryhearingloss.org informuje o udokumentowaniu ponad 160 loci i 60 genów. Dla loci przyjęto skróty DFN (od deafness) z literą A i kolejnym numerem dla dziedziczenia autosomalnego recesywnego, DFNB z numerem dla dziedziczenia autosomalnego dominującego i DFNX dla dziedziczenia związanego z chromosomem X. Liczba zidentyfikowanych genów wynosi odpowiednio 60, 32, 4 oraz 2 geny mitochondrialne. Jeżeli chodzi o lokalizację genów związanych z niedosłuchem, to są one rozrzucone w całym genomie i wszystkich chromosomach z wyjątkiem chromosomu Y (ryc. 1) [15, 16]. Ponieważ liczba genów, których mutacje lub uszkodzenia prowadzą do niedosłuchu, nie wydaje się wyczerpana, w ostatnich latach nastąpiło pewne przegrupowanie celów badawczych w następujących kierunkach:
– mniej uwagi przykłada się do identyfikacji kolejnych genów,
– intensywnie bada się udział mutacji innych niż znane dotąd,
– zainteresowanie wzbudzają różnice etniczne i geograficzne.
Na reorientację zainteresowań wpłynęło także powstanie i dostępność nowych metod badawczych pozwalających na skanowanie całego genomu, badanie ekspresji wielu genów, wykrywanie mutacji i miejsc polimorficznych oraz metylacji DNA za pomocą technik opartych na platformach DNA [15, 17, 18].

Mutacje genu GJB2

W 1997 r. opisano gen GJB2 (gap junction B) kodujący koneksynę 26 utrzymującą homeostazę jonów potasu [19]. Gen zlokalizowany na chromosomie 13q11-12 później powiązano z locus DFNB1/2. Dalsze badania prowadzone głównie na osobnikach rasy kaukaskiej wykazały, że mutacje tego genu absolutnie przeważają nad innymi, a ich udział w determinacji utraty słuchu dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny przekracza 50%. Dalej niemal 70% mutacji genu GJB2 stanowiła delecja 35delG [6]. Dla uniknięcia nieporozumień w studiach literaturowych trzeba dodać, że wcześniejsze prace stosowały nieco odmienną nomenklaturę. Dlatego częstość występowania mutacji 30delG sięgająca 70% w 65-osobowej grupie oznacza tę samą opisaną wyżej mutację 35delG [20].
Badania przeprowadzone na populacjach Belgów, Brytyjczyków i Amerykanów pochodzenia europejskiego pozwoliły na sformułowanie hipotezy założyciela mutacji 35delG genu GJB2 rasy kaukaskiej [21] lub tejże zawężonej do populacji basenu Morza Śródziemnego [22], a dalej obejmującej także Bliski Wschód [23]. Konkurencyjne wobec hipotezy założyciela jest założenie, że mutacje powstają w miejscu szczególnie do tego predestynowanym, określanym jako hot spot. Taką możliwość wykluczono w szeroko zakrojonych badaniach przeprowadzonych na populacjach rekrutowanych we Włoszech, Brazylii i USA [24].
W Japonii również najczęstszą przyczyną genetyczną niedosłuchu jest mutacja genu GJB2, ale występująca w pozycji 235delC, której długo nie odnotowywano u rasy kaukaskiej. Pozwoliło to autorom na wysunięcie analogicznej hipotezy dotyczącej założyciela tej mutacji wśród Japończyków [25]. Tę samą mutację zidentyfikowano później jako najczęstszą przyczynę występowania głuchoty niesyndromicznej w chińskiej populacji Han [26].
Uwaga na temat najczęstszej mutacji występującej w populacji japońskiej narzuca konieczność zatrzymania się na innych mutacjach genu GJB2. Do 2009 r. opisano ponad 220 mutacji tego genu mających następstwa patogenne, potencjalnie patogennych lub pozostających bez związku sprawczego z niedosłuchem [10]. Z całą pewnością mamy do czynienia ze specyfiką etniczną. O ile dla Europejczyków i mieszkańców Bliskiego Wschodu pierwszą mutacją pozostaje 35delG, to odnotowuje się różnice wśród dalszych mutacji. Przykładowo, w rodzinach z niedosłuchem niesyndromicznym z Izraela drugą częstą mutacją genu GJB2 była 167delT [27], a w rodzinach tureckich po 35delG następowały: del120E, IVS1+1AG i R184P [28]. W rodzinach japońskich z niesyndromicznym niedosłuchem po mutacji 235delC najczęściej identyfikowano mutacje Y136X i R143W [29]. Po stronie wyjątkowej należy odnotować identyfikację mutacji C202F genu GJB2, która w badanej rodzinie francuskiej odpowiadała za wystąpienie niesyndromicznej utraty słuchu. Wyjątkowość w tym wypadku oznaczała dziedziczenie defektu w sposób autosomalny dominujący, a nie recesywny jak we wszystkich innych przypadkach związanych z defektami GJB2 [30].
W sytuacji takiej nadreprezentacji pojedynczego genu wśród czynników genetycznych związanych z występowaniem niedosłuchu przy jednoczesnej głębokiej heterogenności liczby, rodzaju i położenia mutacji podejmowano próby określenia fenotypu. Nie uzyskano jednoznacznego obrazu klinicznego. Stwierdzono, że w przypadkach dziedziczenia autosomalnego recesywnego przeważa występowanie pre- lub perinligwalne, natomiast głębokość defektu ocenia się na znaczny do głębokiego. Defekt słyszenia wykazuje tendencję do częstotliwości dźwięku w graniach 6000–8000 mHz. Częściej występuje niedosłuch stabilny, rzadziej postępujący [10, 31, 32].
Z punktu widzenia genetyki molekularnej ciekawie przedstawia się zależność między rodzajem i wzorem mutacji a charakterystyką defektu słyszenia. Jeżeli – przykładowo – mutacja 235delC znajduje się tylko na jednym allelu genu GJB2, to mówimy o mutacji heterozygotycznej. Ta sama mutacja na obu allelach jest nazywana mutacją homozygotyczną. Obecność różnych mutacji na obu allelach nosi nazwę mutacji złożonej. Analiza mutacji w grupie 135 Japończyków zaopatrywanych w wszczep ślimakowy pokazała, że najczęściej występowała mutacja heterozygotyczna. W większości przypadków rehabilitacja przebiegała z umiarkowanym powodzeniem [33]. Obserwacja ta znajduje potwierdzenie w badaniach grupy 68 dzieci z niedosłuchem z USA. W grupie tej poza najczęstszą mutacją 35delG wykryto 10 innych, w tym jedną tworzącą złożoną mutację. Jednak pomiary audiometryczne wykazały, że najgłębszy deficyt słuchu występował u nosicieli heterozygotycznej mutacji del35G [34].
Oczekiwany efekt genotypowy może także zależeć od typu mutacji. Mutacje genu GJB2 podzielono na powodujące skrócenie białka kodowanego przez gen GJB2 (np. 35delG) i inne niewpływające na strukturę białka, np. M34T (101 TC). W pierwszym przypadku, gdzie białko niewłaściwie wykonywało swą funkcję w transporcie jonów potasowych, stwierdzano fenotyp kliniczny rozciągający się od umiarkowanego do poważnego uszkodzenia słuchu, natomiast u nosicieli mutacji niewpływającej na syntezę białka nie stwierdzano ubytków słuchu [35].

Mutacje innych genów

Wyżej wspomniano, że obecnie znamy ponad 160 loci i 60 genów związanych z występowaniem niesyndromicznego upośledzenia słuchu. Część z nich występuje bardzo rzadko, ale stopień upośledzenia dla nosicieli może być znaczny [10, 15]. Zestawienie wybranych genów znajduje się w tabeli 2.
Przykładem zainteresowań badawczych skupionych na roli „rzadkich” genów jest analiza mutacji genu TMC1. Zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji (new generation sequencing – NGS) pozwoliło na wykrycie nowej mutacji p.S320R genu TMC1. Identyfikacja tej mutacji, nieopisywanej dotąd w literaturze, pozwoliła na prawidłową interpretację występowania niedosłuchu w czteropokoleniowej polskiej rodzinie [36].
Podobnie celem analizy genu MYH7B było wytłumaczenie wystąpienia niedosłuchu u trojga dzieci normalnie słyszących rodziców. Wykryto obecność pojedynczych mutacji w różnych allelach obojga rodziców. Mutacje te nie powodowały efektu fenotypowego, jednak dzieci odziedziczyły obie mutacje i dopiero złożona mutacja genu MYH7B działała patogennie, skutkując głębokim niedosłuchem [18].
Dodatkowo w tej samej publikacji przedstawiono wpływ zmiany liczby kopii genu (copy number variation – CNV) na fenotyp. Na przykładzie genu PDXD1 wykazano etniczne zróżnicowanie liczby kopii genu w populacji słyszącej, które różniło się od istniejącego wśród niesłyszących. W ten sposób po raz pierwszy pokazano, że w genetycznie uwarunkowanej głuchocie niekoniecznie musi zaistnieć mutacja określonego genu, lecz nadmiar lub niedobór kopii danego genu może prowadzić do patologii [18].
Zespół badawczy z Tokio zajął się mutacjami locus DFNA5 (7p15.3) traktowanym jako gen. Dotychczas opisano obecność trzech patogennych mutacji pomiędzy eksonem 7 i 8 oraz jednej pomiędzy eksonem 8 i 9. W wyniku analizy 65 niespokrewnionych niesłyszących pacjentów u dwóch z nich stwierdzono obecność dużej delecji obejmującej region 41 874 par zasad rozciągający się od eksonu 6 po 9 (włącznie). Delecji takiej nie stwierdzano u osób słyszących. Poszerzenie badań pozwoliło na wykrycie identycznej delecji u Chińczyków i Koreańczyków. Autorzy dedukują, że istnieje efekt założyciela (wspólnego przodka) [37].
Rola locus DFNB12, gdzie znajduje gen CDH23, w utracie słuchu jest znana od dawna, głównie z racji udziału w zespole Ushera i alternatywnie w niesyndromicznej utracie słuchu. Analizie genetycznej poddano ponad 500 przypadków i wykryto 16 mutacji homozygotycznych lub złożonych, w tym 5 dotąd nieznanych. Wynik ten wskazuje na wyższy, niż oczekiwano, udział genu CDH23 w determinacji niesyndromicznego niedosłuchu [38].
Kolejna omawiana publikacja dotyczy locus DFNB16 mieszczącego gen SDTRC (15q5.3) kodujący stereocyklinę. Analizowano mutacje w grupie 96 niemieckich dzieci niesłyszących (niedosłuch umiarkowany do znacznego). Techniką sekwencjonowania Sangera zidentyfikowano 3 mutacje heterozygotyczne i 6 mutacji złożonych. Autorzy wskazują na mutację c.3893A>G jako posiadającą największe znaczenie patogenne [39].
Prowadzenie badań nad rolą „rzadkich” genów determinujących niedosłuch wymaga każdorazowo empirycznego wykluczenia udziału genów podstawowych. Dlatego każda analiza tego typu informuje o uzyskaniu negatywnego wyniku odnośnie udziału genu GJB2 i genów mitochondrialnych.
Drugim wnioskiem wynikającym z tej części jest fakt, że niewykrycie znanych mutacji u osób niesłyszących może oznaczać występowanie innych – o potencjalnym negatywnym efekcie fenotypowym.

Mutacje mitochondrialnego DNA

Niedosłuch związany z mitochondrialnym DNA jest połączony z nadmierną wrażliwością na leki aminoglikozydowe, zwłaszcza gentamycynę. Mutacje mtDNA są częstsze niż genomowego DNA wobec niedoboru syntezy naprawczej DNA w mitochondriach. Mogą one prowadzić do zmian strukturalnych, których następstwem jest mocniejsze wiązanie leków aminoglikozydowych z następczym niedosłuchem. W grę wchodzą 2 geny kodujące 12S rRNA i tRNAser.
W badaniach własnych określiliśmy populacyjną częstość występowania mutacji w niewyselekcjonowanej grupie Polaków, znajdując 6/500 mutacji genu 12S rRNA [40]. W 250-osobowej grupie pacjentów, u których stwierdzono pogorszenie słuchu po uprzednim podaniu gentamycyny, wykryto 21 mutacji. W 9 przypadkach była to znana mutacja m.A1555G determinująca niedosłuch. Z pozostałych po wykluczeniu tych, które występowały także u słyszących, 3 mutacje określono jako potencjalnie patogenne i skierowano do bazy danych MITOMAP [41]. W tej samej grupie identyfikowano też mutacje występujące w genie tRNAser. Znaleziono jeden wspólny polimorfizm i dwie mutacje. Jedna z nich, mianowicie m.7445A>G, wykazywała słaby efekt patogenny [42]. W wyniku przeprowadzonych badań postulowano wykonywanie analizy mutacji mtDNA przed aplikacją gentamycyny w celu identyfikacji osób o zwiększonej wrażliwości na działanie leku.
Podobnie jak w przypadku genomowego DNA pole badań genetycznego podłoża niedosłuchu pozostaje otwarte zarówno w znaczeniu poszukiwania dalszych genów, jak i nowych mutacji w znanych genach.
W 2013 r. opisano mutację m.3291TY>C m.tRNALeu, którą wykryto u brytyjskiego pacjenta z niedosłuchem. Oznacza to, że należy dodać kolejny gen mitochondrialny, którego mutacje prowadzą do niedosłuchu [43].
Odkrycie nowej mutacji genu m.12S rRNA zostało opisane przez hiszpańską grupę badawczą. Wskazówkę o istnieniu mutacji MRPS12 uzyskano poprzez analizę genomów naczelnych [44].
Nowe spojrzenie na rolę mutacji mtDNA w powstawaniu niedosłuchu rzuciła analiza 107 niespokrewnionych Irańczyków leczonych z powodu niedosłuchu. Poszukiwano mutacji w genach 12SrRNA i tRNA Ser. Odkryto 20 wariantów sekwencyjnych, w tym 15 miejsc polimorficznych. Najciekawsze jednak było niewystępowanie w tym zestawie mutacji m.1555G, co dowodzi, że ta mutacja, częsta w populacji europejskiej, nie występuje u niesłyszących Irańczyków [45].

Wnioski dotyczące diagnostyki, poradnictwa genetycznego i terapii molekularnej

Obecny stan wiedzy pozwala na prowadzenie diagnostyki molekularnej pod kątem wykrywania zmian struktury genów (mutacje, polimorfizmy, zmienność liczby kopii genu) predestynujących do wystąpienia postnatalnego genetycznego niedosłuchu i predyspozycji do późniejszego wystąpienia tego defektu. Niemniej dynamiczny rozwój molekularnych technik badawczych spowodował, że mamy świadomość niepełności naszej wiedzy. Ograniczenia w jeszcze większym stopniu występują w poradnictwie genetycznym. Na rozmycie korelacji między genotypem a fenotypem dodatkowo wpływa zjawisko nierównomiernej penetracji genu.
Szczegółową analizę stanu rzeczy daje publikacja z 2014 r. [46]. Przedmiotem badań były 24 rodziny z niedosłuchem lub ryzykiem wystąpienia niedosłuchu. Określono genotypy obojga rodziców, wskazano prawdopodobny genotyp przyszłego dziecka i zestawiono go z empirycznie oznaczonym genotypem płodu. Pełną zgodność uzyskano zaledwie w 9/22 (2 odmowy badania prenatalnego) przypadkach, co wyraźnie wskazuje na konieczność dużej ostrożności przy udzielaniu porady genetycznej.
Na modelu mysim wypróbowano protokół terapii genowej. Zastosowano go w odniesieniu do genu Gjb2 podawanego do kanału ślimaka. U dorosłych myszy uprzednio pozbawionych genu Gjb2 transfer genu nie powodował poprawy słuchu, natomiast transfer perinatalny prowadził do odbudowy słuchowych komórek rzęsatych i znacznej poprawy słuchu [47].
Podejmowane są ostatnio próby wykorzystania komórek macierzystych w terapii niedosłuchu [48]. Nadzieję budzi strategia zaproponowana przez Kamiya [49], polegająca na wykorzystaniu komórek mezenchymalnych szpiku kostnego, których zadaniem jest poprawa funkcjonowania fibroblastów ślimaka. Chemotaktyczne białko dla monocytów 1 oraz czynnik 1 otrzymany z komórek podstawnych pomagają w zagnieżdżeniu się komórek macierzystych, co z kolei przy udziale komórek rzęsatych prowadzi do poprawy transportu jonowego warunkującego prawidłowe słyszenie.

Piśmiennictwo

1. Pfister M, Wróbel M. Molecular genetic aspects of hereditary hearing impairment. Postępy w Chirurgii Głowy i Szyi 2005; 4: 13-20.
2. Szyfter W, Wróbel M, Radziszewska-Konopka M, et al. Polish universal neonatal screening program-4-year experience (2003-2006). Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008; 72: 1783-7.
3. Szyfter W, Wróbel M, Szyfter-Harris J, Greczka G. Hearing impairment in Polish infants. Epidemiology 2013; 24: 333.
4. Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening – a silent revolution. N England J Med 2006; 354: 2151-64.
5. Lammens F, Verhaert N, Devriendt K, et al. Aetiology of congenital hearing loss: a cohort review of 569 subjects. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013; 77: 1385-91.
6. Hilgert N, Smith RJH, van Camp G. Forty-six genes causing nonsyndromic hearing impairment: which ones should be analyzed in DNA diagnostics. Mutat Res 2008; 681: 189-96.
7. Gawęcki W. Leki ototoksyczne. Medycyna po Dyplomie 2015; 42-6.
8. Bondurand N, Pingault V, Goerich DE, et al. Interaction among SOX10, PAX3 and MITF, three genes altered in Waardenburg syndrome. Hum Mol Genet 2000; 9: 1907-17.
9. Ječmenica J, Bajec-Opančina A. Genetic hearing impairment. Childs Nerv Syst 2015; 31: 515-9.
10. Mahboudi H, Dwabe S, Fradkin M, et al. Genetics of hearing loss: where are we standing now? Eur Arch Otorhinolaryngol 2012; 269: 1733-45.
11. Snoecks RL, Huygen PL, Feldmann D, et al. GJB2 mutations and degree of hearing loss: a multicenter study. Am J Hum Genet 2005; 77: 945-57.
12. Morton CC. Genetics, genomics and gene discovery in the auditory system. Hum Mol Genet 2001; 11: 1229-40.
13. Crouch RA. Letting the deaf be deaf. Reconsidering the use of cochlear implants in prelingually deaf children. Hasting Center Rep 1997; 27: 14-21.
14. Stern SJ, Arnos KS, Murelle L, et al. Attitudes of deaf and hard of hearing subjects towards genetic testing and prenatal diagnosis of hearing loss. J Med Genetics 2002; 39: 449-52.
15. Dror AA, Avraham KB. Hearing impairment: a panoply of genes and functions. Neuron 2010; 68: 293-308.
16. Raviv D, Dror AA, Avraham KB. Hearing loss: a common disorder caused by many rare alleles. Ann NY Acad Sci 2010; 1214: 168-79.
17. Lenz DR, Avraham KB. Hereditary hearing loss: from human mutation to mechanism. Hearing Res 2011; 281: 3-10.
18. Haraksingh RR, Jahanbani FF, Rodriguez-Paris J, et al. Exome sequencing and genome-wide copy number variant mapping reveal novel associations a with sensorineural hereditary hearing loss. Genomics 2014; 15: e1155.
19. Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP, et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 1997; 387: 80-3.
20. Denoyelle F, Weil D, Maw MA, et al. Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene. Hum Mol Genet 1997; 6: 2173-7.
21. Van Laer L, Coucke P, Mueller RF, et al. A common founder for the 35delG GJB2 gene mutation in connexin 26 hearing impairment. J Med Genetics 2001; 38: 515-8.
22. Zelante L, Gasparini P, Estivill X, et al. Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum Mol Genet 1997; 6: 1605-9.
23. Najmabadi H, Kahrizi K. Genetics of nonsyndromic hearing loss in the Middle East. Int J Pediatric Otorhinolaryngol 2014; 78: 20126-36.
24. Rothrock CR, Murgia A, Sartorato EL, et al. Connexin 25 35delG does not represent a mutational hotspot. Human Genet 2003; 113: 18-23.
25. Ohtsuka A, Yuge I, Kimura S, et al. GJB2 deafnes gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation. Human Genet 2003; 112: 329-33.
26. Zheng J, Ying Z, Cai Z, et al. GJB2 mutation spectrum and genotype-phenotype correlation in 1067 Han Chinese subjects with non-syndromic hearing loss. PLoS One 2015; 10: e0128691.
27. Sobe T, Vreugde S, Shahin H, et al. The prevalence and expression of inherited connexin 26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss in the Israeli population. Hum Genet 2000; 106: 50-7.
28. Baysal E, Bayazit YA, Ceylaner S, et al. GJB2 and mitochondrial A1555G gene mutations in nonsyndromic profound hearing loss and carrier frequencies in healthy individuals. J Genetics 2008; 87: 53-7.
29. Abe S, Usami SI, Shinkawa H, et al. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese. J Med Genetics 2000; 37: 41-3.
30. Morle L, Bozon M, Alloisio N, et al. A novell C202F mutation in the connexin26 gene (GJB2) associate with autosomal dominant isolated hearing loss. J Med Genetics 2000; 37: 368-70.
31. Denoyelle F, Marlin S, Weil D, et al. Clinical features of the prevalent form of childhood deafness, DFNB1, due to connexin-26 gene defect: implications for genetic counseling. Lancet 1999; 353: 1298-303.
32. Franze A, Caravelli A, Di Leva F, et al. Audiometric evaluation of carriers of the connexin 26 mutation 35delG. Eur Arch Otorhinolaryngol 2005; 262: 921-4.
33. Yoshikawa S, Kawano A, Hayashi C, et al. The clinical features of patients with the homozygous 235delC and the compound-heterozygous Y136X/G45E of the GJB2 mutations (connexin 26) in cochlear implant recipients. Auris Nasus Larynx 2011; 38: 444-9.
34. Erbe CE, Harris KC, Runge-Samuelson CL, et al. Connexin 26 and connexin 30 mutations in children with nonsyndromic hearing loss. Laryngoscope 2004; 114: 607-11.
35. Apps SA, Rankin WA, Kurmis AP. Connexin 26 mutations in autosomal recessive deafness disorders: a review. Int J Audiology 2007; 46: 75-81.
36. Hassan MA, Shah AA, Szmida E, et al. A TMC1 (transmembrane channel-like 1) mutation (p.S320R) in a Polish family with hearing impairment. J Appl Genet 2015; 56: 311-6.
37. Nishio A, Noguchi Y, Sato T, et al. A DFNA5 mutation identified in Japanese families with autosomal dominant hereditary hearing loss. Ann Hum Genet 2014; 78: 83-91.
38. Mizutari K, Mutai H, Namba K, et al. High prevalence of CDH23 mutations in patients with congenital high-frequency sporadic or recessively inherited hearing loss. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: e60.
39. Vona B, Hofrichter MA, Neuner C, et al. DFNB16 is a frequent cause of congenital hearing impairment: implementation of STRC mutation analysis in routine diagnostics. Clin Genet 2015; 87: 49-55.
40. Rydzanicz M, Wróbel M, Cywińska K, et al. Screening of general Polish population for deafness-associated mutations in mitochondrial 12SrRNA and tRNA Ser(UCN) genes. Genetic Testing Molec Biomarkers 2009; 13: 167-72.
41. Rydzanicz M, Wróbel M, Pollak A, et al. Mutation analysis of mitochondrial 12S rRNA gene in Polish patients with non-syndromic and aminoglycoside-induced hearing loss. Bioch Bioph Res Commun 2010; 395: 116-21.
42. Rydzanicz M, Cywińska K, Wróbel M, et al. The contributiong of the mitochondrial COI/tRNA(Ser(UCN)) gene mutations to non-syndromic and aminoglycoside-induced hearing loss in Polish patients. Molec Genet Metab 2011; 104: 153-9.
43. Yarham JW, Blakely EL, Alston CL, et al. The m.3291T>C mt-tRNA(Leu(UUR)) mutation is definitely pathogenic and causes multisystem mitochondrial disease. J Neurol Sci 2013; 325: 165-9.
44. Emperador S, Pacheu-Grau D, Bayona-Bafaluy MP, et al. An MRPS12 mutation modifies aminoglycoside sensitivity caused by 12S rRNA mutations. Front Genet 2015; 5: e469.
45. Dowlati MA, Derakhshandeh-Peykar P, Houshmand M, et al. Novel nucleotide changes in mutational analysis of mitochondrial 12SrRNA gene in patients with nonsyndromic and aminoglycoside-induced hearing loss. Mol Biol Rep 2013; 40: 2689-95.
46. Yin A, Liu C, Zhang Y, et al. Genetic counseling and prenatal diagnosis for hereditary hearing loss in high-risk families. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78: 1356-9.
47. Iizuka T, Kamiya K, Gotoh S, et al. Perinatal Gjb2 gene transfer rescues hearing in a mouse model of hereditary deafness. Hum Mol Genet 2015; 24: 3651-61.
48. Pau H. Gene and stem cell therapy in peripheral sensorineural hearing loss. ENT News 2006; 15: 545-6.
49. Kamiya K. Inner ear cell therapy targeting hereditary deafness by activation of stem cell homing factors. Front Pharmacol 2015; 6: e2.

Adres do korespondencji:

prof. Krzysztof Szyfter
Instytut Genetyki Człowieka PAN
ul. Strzeszyńska 32
60-479 Poznań
e-mail: szyfkris@man.poznan.pl