Geometric risk factor and disturbed blood flow in the genesis of atherosclerosis

Warunkiem ruchu laminarnego jest stabilność przemieszczania się cząsteczek płynu. W naczyniach o małym promieniu krzywizny i stabilnym przepływie krwinki poruszają się po torach łagodnie zakrzywionych.

Przeciwieństwem ruchu laminarnego jest przepływ burzliwy, który w swojej istocie jest nieustalony. Jego parametry przyjmują wartości losowe, co oznacza, że w każdym punkcie kierunek i prędkość zmieniają się w czasie (ryc. 1.). Oprócz prędkości równoległej przepływ turbulentny posiada składową prostopadłą do ściany naczynia. Charakteryzuje się fluktuacją wszystkich składowych pola prędkości w czasie oraz w przestrzeni.

W układzie krążenia ruch krwi jest laminarny, jednak w pewnych okolicznościach traci stabilność. Turbulencje pojawiają się na zmienionych zastawkach, protezach zastawkowych, w tętniakach, w przetokach tętniczo-żylnych oraz na zwężeniach miażdżycowych. Zjawiska osłuchowe powstają, jeżeli turbulencja wprawia w wibrację struktury stałe, takie jak płatki zastawek lub ściany naczyń.

Przy przepływie burzliwym elementy morfotyczne podlegają nie tylko różnym przesunięciom podłużnym, ale także poprzecznym i powrotnym, co oznacza, że krwinki przemieszczają się chaotycznie (cechą przepływu burzliwego jest trójwymiarowość turbulencji). Burzliwość, z uwagi na siły bezwładności i składowe prędkości, w tym również w kierunku do ściany naczynia, powoduje wyrzucanie w stronę śródbłonka elementów morfotycznych i cząsteczek aterogennych. W warunkach ruchu laminarnego do takich zjawisk dochodzi znacznie trudniej, ponieważ cząstki płynąc, gromadzą się wokół osi przepływu oraz są odpychane od endotelium (m.in. elektrostatycznie).

Zjawiskiem powiązanym z miażdżycą nie jest sam w sobie ruch turbulentny, pojawiający się w stanach patologii, lecz osiowo niesymetryczny profil przepływu i formowanie się lokalnych złożonych przepływów wtórnych, które można określić jako odstępstwa od przepływu Poiseuille’a. W aorcie i tętnicach odchodzących od aorty sprzyja im przepływ odbywający się z dużą prędkością w fazie systolicznej, po którym w diastole następuje gwałtowne wyhamowanie ruchu krwi lub nawet pojawia się przepływ wsteczny [1, 2]. Inaczej przepływ odbywa się w tętnicach wieńcowych, gdzie zachodzi głównie w rozkurczu, co nie oznacza, że nie dochodzi w nich lub pomostach aortalno-wieńcowych do formowania się przepływów wtórnych.

W klasycznym podręczniku patologii wydanym w 1961 r. William Boyd pisze: „[…] zaburzenia przepływu, takie jak zwolnienie oraz formowanie się przepływów bocznych, sprzyja osadzaniu się płytek krwi. Lokalizacja blaszek miażdżycowych jest zgodna z miejscami, w których dochodzi do zaburzeń przepływu, którymi są bifurkacje i odejścia naczyń bocznych” [3].

Z punktu widzenia patomechanizmu miażdżycy istotne są odstępstwa od osiowo symetrycznego przepływu

Poiseuille’a oraz zwolnienie ruchu krwi w obszarach przepływów zaburzonych. Ich powstawanie determinuje architektura naczyń, prędkość przepływu, częstotliwość pulsacji, charakterystyka reologiczna krwi oraz właściwości sprężyste ścian tętnic (ryc. 2. i 3.) [4–7].

Czas zalegania krwi (ang. residence time) w obszarach przepływów wtórnych jest tym dłuższy, im lepkość krwi mierzona przy małych prędkościach ścinania jest większa. Wydłużenie czasu zalegania umożliwia przenikanie komórek i cząsteczek zaangażowanych w proces miażdżycowy do ściany tętnic. Biomechaniczną konsekwencją jest pogrubienie błony wewnętrznej, powstanie nacieczeń tłuszczowych, a w rezultacie formowanie się zmian wyniosłych.

Z punktu widzenia mechaniki płynów efekty bezwładnościowe związane ze złożonymi cyrkulacyjnymi przepływami wtórnymi wydają się być decydujące dla osadzania się cząsteczek aterogennych na śródbłonku naczyniowym. Można posłużyć się tu analogią do działania urządzeń do odpylania gazów. Gdy strumień zmuszany jest do nagłej zmiany kierunku, to cząstka pyłu, która z niego wypada, uderza w powierzchnię ciała stałego, na której się zatrzymuje. W odniesieniu do zaburzonego ruchu krwi ścianką jest śródbłonek. Wytrącenie z głównego strumienia elementów komórkowych i ich zdeponowanie na śródbłonku sprzyja prozapalnej aktywacji komórek zaangażowanych w proces miażdżycowy [8]. Przerwanie połączeń międzykomórkowych i ścieńczenie warstwy glikokaliksu (ryc. 4.) wyścielającego śródbłonek stwarza okoliczność sprzyjającą przenikaniu krwiopochodnych cząsteczek aterogennych do błony wewnętrznej naczynia, co zapoczątkowuje miejscową reakcję zapalno-wytwórczą [9–12].

Proces ten nie jest jednorazowy, lecz wieloletni, a zawirowania w części strugi mogą mieć niestały, okresowy charakter i pozostają m.in. w zależności od częstości akcji serca. Narastanie zmian postępuje wolno, z fazami remisji i zaostrzeń [13–15]. W wyniku mechanizmów naprawczych, którym sprzyja poprawa parametrów hemoreologicznych (np. obniżenie fibrynogenu, w mniejszym stopniu korekcja zaburzeń lipidowych) lub hemodynamicznych (zwolnienie tętna) może dochodzić do poprawy warunków przepływowych, a tym samym do uwapnienia i stabilizacji zmian.

Cheng i wsp. [16] wykazali, że w porównaniu ze zmianami tworzącymi się w sferach przepływów oscylacyjnych (odejścia gałęzi bocznych) blaszki zlokalizowane w miejscach formowania się małych naprężeń ścinających (krzywiz-

ny wewnętrzne naczyń) zawierają więcej lipidów, a mniej komórek mięśni gładkich i kolagenu, przez co są bardziej podatne na pęknięcie. Obserwacja ta potwierdza nie tylko związek hemodynamiki z aterogenezą, ale również fakt, że charakter przepływu determinuje fenotyp zmiany oraz jej podatność na pęknięcie [17].

Nieprzypadkową topografię miażdżycy wyznacza rozkład naprężeń ścinających [4, 5]. Badania autopsyjne amerykańskich żołnierzy poległych w wojnie koreańskiej wykazały, że jeżeli kąt podziału pnia lewej tętnicy wieńcowej na gałąź przednią zstępującą i okalającą był większy niż 80o, to taka geometria bifurkacji stanowiła czynnik ryzyka obecności blaszek miażdżycowych w miejscu rozwidlenia [18].

Termin „geometryczny parametr ryzyka” oznacza taką geometrię tętnic, która sprzyja powstawaniu przepływów wtórnych. Można do niej zaliczyć: rozwarty kąt bifurkacji, asymetrię średnic tętnic potomnych, duży promień krzywiz-

ny czy też lokalne, po podziale naczyniowym, poszerzenie tętnicy (np. opuszki tętnicy szyjnej wewnętrznej [19–25]. W miejscach występowania małych naprężeń ścinających warstwa glikokaliksu jest cienka, a jej grubość ujemnie koreluje z grubością błony wewnętrznej. Ścieńczenie glikokaliksu i zmiana jego składu zależna od naprężeń ścinających sprzyja zwiększeniu przepuszczalności śródbłonka dla krwiopochodnych cząsteczek aterogennych [26].

Przepływy w bifurkacjach cechują się tym, że liczba Reynoldsa jest mniejsza w odgałęzieniach niż w tętnicy przed podziałem. W układzie żylnym sytuacja jest odmienna. Mniejsze naczynia łączą się w większe (ang. fusion junction). W dużych tętnicach połączenie takie występuje pomiędzy tętnicami kręgowymi, które tworzą tętnicę podstawną mózgu (ang. vertebrobasilar junction), lub może zostać sztucznie wytworzone poprzez wszycie do tętnicy pomostu omijającego. W związku z tym, że przepływ w bifurkacji odbywa się inaczej niż w połączeniu 2 tętnic, to również profil prędkości przepływu i rozkład naprężeń ścinających jest inny. Złożone przepływy wtórne formują się w miejscu połączenia 2 strumieni krwi prowadzonych przez tętnice kręgowe oraz na ścianach bocznych tętnicy podstawnej. Zwolnienie przepływu w ostrodze naczyniowej utworzonej przez połączenie tętnic kręgowych nazywa się obszarem krwi stojącej (ang. dead water) [27]. Wykorzystując numeryczną mechanikę płynów (ang. computational fluid dynamics – CFD) oraz badania histometryczne, wykazano, że tak jak w przypadku bifurkacji i tutaj rozkład naprężeń ścinających koreluje z lokalizacją zmian, a na formowanie się złożonych przepływów wtórnych wpływa kąt połączenia, jego kształt, w tym stopień zaokrąglenia, jak i stosunek poprzecznego pola przekroju tętnic kręgowych [28–32].

Innym przykładem geometrycznego parametru ryzyka jest zbyt duża szerokość wszczepionego pomostu w stosunku do zaopatrywanej tętnicy oraz rodzaj zespolenia [33]. Po wszczepieniu stentu przerost błony wewnętrznej występuje w obszarze występowania małych naprężeń ścinających [34–36]. W przypadku mostka mięśniowego miejscem predysponowanym jest odcinek tętnicy znajdujący się proksymalnie do zaciskanego w skurczu naczynia, co tłumaczy się warunkami hemodynamicznymi, w tym aterogennym przepływem wstecznym (ryc. 5.) [37, 38]. Przykładem naczyń wieńcowych, które pozostają odporne na proces miażdżycowy, są gałęzie septalne. Można to przypisać dwóm faktom: po pierwsze, odejście gałęzi septalnej od gałęzi przedniej zstępującej następuje najczęściej pod kątem ostrym, po drugie, zaraz po odejściu ich przebieg jest wewnątrzmięśniowy, co, jak wykazano w przypadku mostka mięśniowego oraz tych odcinków tętnic kręgowych, które są ograniczone otworami poprzecznymi kręgów, stanowi czynnik ochronny (zmniejszenie odkształcalności ściany tętnicy) [39]. Podobny efekt ochronny w stosunku do przerostu neointymy w pomostach wieńcowych daje zastosowanie zewnętrznego stentu naczyniowego [40–42].

Przytoczone przykłady wskazują, że hydrodynamicznym czynnikiem ryzyka są m.in. przepływy wsteczne, jak ma to miejsce w zmienionych miażdżycowo tętnicach natywnych omijanych przez pomost naczyniowy [43]. Ważnym czynnikiem determinującym profil przepływu i formowanie się przepływów wtórnych jest również geometria tętnic.



Piśmiennictwo





1. Sloop GD, Perret RS, Brahney JS, Oalmann M. A description of two morphologic patterns of aortic fatty streaks, and a hypothesis of their pathoge-nesis. Atherosclerosis 1998; 141: 153-160.

2. Bogren HG, Klipstein RH, Firmin DN, Mohiaddin RH, Underwood SR, Rees RS,

Longmore DB. Quantitation of antegrade and retrograde blood flow in the human aorta by magnetic resonance velocity mapping. Am Heart J 1989; 117: 1214-1222.

3. Boyd W. A textbook of pathology. 7th ed. Lea and Febiger, Philadephia 1961; 512.

4. Fox JA, Hugh AE. Localization of atheroma: a theory based on boundary layer separation. Br Heart J 1966; 28: 388-399.

5. Friedman MH, Deters OJ, Mark FF, Bargeron CB, Hutchins GM. Arterial

geometry affects hemodynamics – a potential risk factor for atherosclerosis. Atherosclerosis 1983; 46: 225-231.

6. Motomiya M, Karino T. Flow patterns in the human carotid artery bifurcation. Stroke 1984; 15: 50-56.

7. Chang LJ, Tarbell JM. A numerical study of flow in curved tubes simulating coronary arteries. J Biomech 1988; 21: 927-937.

8. Wasilewski J, Poloński L. The role of the CD40/CD40 ligand system in the pathogenesis of atherosclerosis. Folia Cardiol 2006; 13: 283-292.

9. Ross R, Glomset J, Harker L. Response to injury and atherogenesis. Am

J Pathol 1977; 86: 675-684.

10. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis – an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

11. McGill HC Jr. Fatty streaks in the coronary arteries and aorta. Lab Invest 1968; 18: 560-564.

12. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ, Folco E. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. Circ J 2010; 74: 213-220.

13. McGill HC Jr, McMahan CA, Malcom GT, Oalmann MC, Strong JP. Effects of serum lipoproteins and smoking on atherosclerosis in young men and women. The PDAY Research Group. Pathobiological Determinants of

Atherosclerosis in Youth. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 95-106.

14. McGill HC Jr, McMahan CA, Tracy RE, Oalmann MC, Cornhill JF, Herderick EE,

Strong JP Relation of a postmortem renal index of hypertension to athero-sclerosis and coronary artery size in young men and women. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1108-1118.

15. McGill HC Jr, McMahan CA, Malcom GT, Oalmann MC, Strong JP Relation of glycohemoglobin and adiposity to atherosclerosis in youth. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 431-440.

16. Cheng CC, Tempel D, van Haperen R, van der Baan A, Grosveld F,

Daemen M JA, Krams R, de Crom R. Atherosclerotic lesion size and vulnera-bility are determined by patterns of fluid shear stress. Circulation 2006; 113: 2744-2753.

17. Chatzizisis YS, Jonas M, Coskun AU, Beigel R, Stone BV, Maynard C,

Gerrity RG, Daley W, Rogers C, Edelman ER, Feldman CL, Stone PH. Prediction of the localization of high-risk coronary atherosclerotic plaques on the basis of low endothelial shear stress. An intravascular ultrasound and histopathology natural history study. Circulation 2008; 117: 993-1002.

18. Enos WF, Holmes RH, Beyer J. Coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea: preliminary report. J Am Med Assoc 1953; 152: 1090-1093.

19. Tsutsui H, Yamagishi M, Uematsu M, Suyama K, Nakatani S, Yasumura Y, Asanuma T, Miyatake K. Intravascular ultrasound evaluation of plaque distribution at curved coronary segments. Am J Cardiol 1998; 81: 977-981.

20. van der Giessen AG, Wentzel JJ, Meijboom WB, Mollet NR, van der Steen AF,

van de Vosse FN, de Feyter PJ, Gijsen FJ. Plaque and shear stress distribution in human coronary bifurcation: a multislice computed tomography study. EuroIntervention 2009; 4: 654-661.

21. Friedman MH, Ding Z. Relation between the structural asymmetry of coronary branch vessels and the angle at their origin. J Biomechan 1998; 31: 273-278.

22. Ding Z, Biggs T, Seed WA, Friedman MH. Influence of the geometry of the left main coronary artery bifurcation on the distribution of sudanophilia in the daughter vessels. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1356-1360.

23. Friedman MH, Baker PB, Ding Z, Kuban BD. Relationship between the geo-metry and quantitative morphology of the left anterior descending coronary artery. Atherosclerosis 1996; 125: 183-192.

24. Shakeri AB, Tubbs RS, Shoja MM, Nosratinia H, Oakes WJ. Aortic bifurcation angle as an independent risk factor for aortoiliac occlusive disease. Folia Morphol (Warsz) 2007; 66: 181-184.

25. Smedby O. Geometrical risk factors for atherosclerosis in the femoral artery: a longitudinal angiographic study. Ann Biomed Eng 1998; 26: 391-397.

26. van Haaren PM, VanBavel E, Vink H, Spaan JA. Localization of the permea-bility barrier to solutes in isolated arteries by confocal microscopy. Am

J Physiol Heart Circl Physiol 2003; 285: H2848-H2856.

27. Mc Donald DA. Blood flow in arteries. The Williams & Wilkins Company, Baltimore 1960; 61-65.

28. Ravensbergen J, Ravensbergen JW, Krijger JK, Hillen B, Hoogstraten HW. Loca-

lizing role of hemodynamics in atherosclerosis in several human vertebrobasilar junction geometries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 708-716.

29. Ravensbergen J, Krijger JK, Hillen B, Hoogstraten HW. The influence of the confluence angle on the flow in a vertebrobasilar junction model. J Biomech 1996; 29: 281-299.

30. Ravensbergen J, Krijger JK, Hillen B, Hoogstraten HW. Merging flows in an arterial confluence: the vertebrobasilar junction. J Fluid Mech 1995; 304: 119-141.

31. Ravensbergen J, Krijger JK, Verdaasdonk AL, Hillen B, Hoogstraten HW.

The influence of the blunting of the apex on the flow in a vertebrobasilar junction model. J Biomech Eng 1997; 119: 195-205.

32. Kobayashi N, Karino T. Flow patterns and velocity distributions in the

human vertebrobasilar arterial system. J Neurosurg 2010 Feb 5. [Epub ahead of print].

33. Frauenfelder T, Boutsianis E, Schertler T, Husmann L, Leschka S, Poulikakos D,

Marincek B, Alkadhi H. Flow and wall scher stress in end-to-side and site-to-side anastomosis of venous coronary artery bypass grafts. BioMedical Engineering OnLine 2007; 6: 35. doi:10.1186/1475-925X-6-35.

34. Hoffmann R, Mintz GS, Dussaillant GR, Popma JJ, Pichard AD, Satler LF,

Kent KM, Griffin J, Leon MB. Patterns and mechanisms of in-stent restenosis – a serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996; 94: 1247-1254.

35. Wentzel JJ, Krams R, Schuurbiers JC, Oomen JA, Kloet J, van Der Giessen WJ,

Serruys PW, Slager CJ. Relationship between neointimal thickness and shear stress after Wallstent implantation in human coronary arteries. Circulation 2001; 103: 1740-1745.

36. Thury A, Wentzel JJ, Vinke RV, Gijsen FJ, Schuurbiers JC, Krams R,

de Feyter PJ, Serruys PW, Slager CJ. Images in cardiovascular medicine. Focal in-stent restenosis near step-up: roles of low and oscillating shear stress? Circulation 2002; 105: e185-e187.

37. Ge J, Jeremias A, Rupp A, Abels M, Baumgart D, Liu F, Haude M, Görge G,

von Birgelen C, Sack S, Erbel R. New signs characteristic of myocardial bridging demonstrated by intracoronary ultrasound and Doppler. Eur

Heart J 1999; 20: 1707-1716.

38. Atar E, Kornowski R, Fuchs S, Naftali N, Belenky A, Bachar GN. Prevalence of myocardial bridging detected with 64-slice multidetector coronary com-puted tomography angiography in asymptomatic adults. J Cardiovasc Comput Tomogr 2007; 1: 78-83.

39. Tropea BI, Schwarzacher SP, Chang A, Asvar C, Huie P, Sibley RK,

Zarins CK. Reduction of aortic wall motion inhibits hypertension-media-ted experimental atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:

2127-2133.

40. Angelini GD, Izzat MB, Bryan AJ, Newby AC. External stenting reduces early medial and neointimal thickening in a pig model of arteriovenous bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 79-84.

41. Mehta D, George SJ, Jeremy JY, Izzat MB, Southgate KM, Bryan AJ, Newby AC, Angelini GD. External stenting reduces long-term medial and neointimal thickening and platelet derived growth factor expression in a pig model of arteriovenous bypass grafting. Nat Med 1998; 4: 235-239.

42. Krejca M, Bochenek-Klimczyk K, Szmagała P, Węglarz P, Guzy M,

Bolkowski M, Ulczok R, Bis J, Skarysz J, Plewka A, Plewka D, Nowaczyk G,

Bochenek Bochenek. Wpływ zastosowania stentu zewnętrznego na pro-gresję zmian w żylnych pomostach aortalno-wieńcowych. Kardiochir Torakochir Pol 2006; 3: 361-366.

43. Hughes PE, How TV. Effects of geometry and flow division on flow structures in models of the distal end-to-side anastomosis. J Biomech 1996; 29: 855-872.