Gliclazide MR – the place in modern treatment of type 2 diabetes

Wstęp

W ostatnich latach, wraz z wprowadzeniem nowych preparatów, które oprócz istotnego obniżania glikemii wykazują także pozytywny wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe, zmniejszają częstość powikłań kardiologicznych i zgonów sercowo-naczyniowych, dokonała się istotna zmiana w leczeniu cukrzycy typu 2. Modyfikacji uległy schematy farmakoterapii, zwłaszcza u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi, licznymi czynnikami ryzyka lub przewlekłą chorobą nerek. Większy nacisk położono na indywidualnie dobrane farmakologiczne obniżenie glikemii z wykorzystaniem szerokiego zestawu dostępnych leków, konieczność leczenia wielokierunkowego (nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, inne choroby współistniejące) oraz redukcję masy ciała i postępowanie behawioralne. Wśród rekomendowanych terapii cukrzycy typu 2 znajdują się także pochodne sulfonylomocznika (PSM). Celem niniejszego opracowania jest wskazanie możliwości zastosowania gliklazydu MR, głównego reprezentanta tej grupy terapeutycznej, w nowoczesnym leczeniu cukrzycy typu 2 na podstawie zaleceń terapeutycznych oraz dostępnych danych medycznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tego leku oraz jego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe i naczyniowo-nerkowe.

Gliklazyd w zaleceniach towarzystw naukowych

W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2023 r. PSM są rekomendowane w przypadku konieczności intensyfikacji terapii, jako kolejny lek, u chorych leczonych metforminą i/lub inhibitorem SGLT-2 lub agonistą receptora GLP-1. Wskazywane są także jako opcja do intensyfikacji monoterapii metforminą lub terapii dwulekowej metforminą i innym lekiem przeciwhiperglikemicznym. Jeżeli nie osiągnięto celu terapeutycznego dla HbA1c w ciągu 3–4 miesięcy, podkreśla się potrzebę szybkiej intensyfikacji leczenia poprzez dołączenie kolejnego leku z klasy, która nie była dotychczas stosowana. Przy jego wyborze należy uwzględnić siłę działania hipoglikemizującego oraz wpływ na parametry pozaglikemiczne, takie jak ryzyko sercowo-naczyniowe, masa ciała, ciśnienie tętnicze krwi, profil lipidowy i parametry nerkowe [1] (ryc. 1).
Podobne stanowisko przedstawiono w wytycznych American Diabetes Association (ADA) z 2023 r., w których podkreślono rolę PSM, obok innych preparatów przeciwhiperglikemicznych, w terapii cukrzycy u pacjentów bez powikłań sercowo-naczyniowych jako leków o silnym działaniu obniżającym glikemię [2]. W najnowszych wytycznych European Society of Cardiology (ESC) dotyczących ochrony sercowo-naczyniowej u pacjentów z cukrzycą gliklazyd i glimepiryd są wskazane jako jedyne PSM, które mają udokumentowane bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe [3].
Gliklazyd znajduje się na liście leków podstawowych World Health Organization (najnowsza edycja z 2021 r.) jako preferowana PSM u pacjentów powyżej 60. roku życia, co dodatkowo podkreśla jego ważną pozycję wśród leków przeciwhiperglikemicznych. Decyzja WHO opierała się na licznych dowodach wskazujących, że gliklazyd równie skutecznie obniża glikemię jak glibenklamid i glimepiryd. Jednocześnie wywołuje mniej działań niepożądanych, przede wszystkim epizodów hipoglikemii, niż inni przedstawiciele tej grupy leków [4, 5].

Farmakodynamika i mechanizm działania

Pochodne sulfonylomocznika są jednymi z najstarszych i najlepiej przebadanych leków przeciwhiperglikemicznych. Stosuje się je od lat 50. XX wieku, kiedy to wprowadzono do leczenia tolbutamid. Klasycznie dzielimy je na pochodne I generacji (chlorpropamid, karbutamid, tolbutamid) oraz II generacji (glibenklamid, gliklazyd, glikwidon, glimepiryd, glipizyd) [6]. Mechanizm działania PSM polega na pobudzaniu wydzielania insuliny z komórek β trzustki. Leki te, łącząc się z podjednostką SUR1 kanałów potasowych ATP-zależnych, powodują ich zamknięcie, depolaryzację błony komórkowej, a następnie napływ wapnia do komórki [7]. Prowadzi to do uwolnienia insuliny z komórek β. Warto zauważyć, że kanały potasowe poza trzustką występują również w innych komórkach, np. kardiomiocytach, mięśniach gładkich, mięśniach szkieletowych i neuronach, a oddziaływanie na nie może odpowiadać za niektóre działania niepożądane [8–10].
Pochodne sulfonylomocznika stanowią niejednorodną grupę leków. Najlepiej przebadany jej przedstawiciel – gliklazyd – wykazuje znaczną odrębność w stosunku do pozostałych przedstawicieli PSM zarówno w kwestii oddziaływania na receptory w komórkach β trzustki, jak i działania pozatrzustkowe [11]. Różnice te wynikają z odmiennej budowy chemicznej – zawiera on charakterystyczny pierścień aminoazabicyklooktanowy oraz pierścień aromatyczny [11]. Z kanałami potasowymi łączy się silnie i krótkotrwale i wykazuje powinowactwo jedynie do tych, które występują w komórkach trzustki. W efekcie gliklazyd wywiera wpływ głównie na pierwszą fazę wydzielania insuliny, a jego oddziaływanie na fazę drugą jest dużo słabsze, dzięki czemu zmniejsza się ryzyko hipoglikemii w fazie poposiłkowej w porównaniu z innymi PSM [12] (ryc. 2).
Badania wskazują, że stosowanie gliklazydu MR może się przyczyniać do poprawy insulinowrażliwości ze względu na nasilanie aktywności transporterów glukozy (m.in. w obrębie mięśni szkieletowych, adipocytów, hepatocytów), ale także bezpośrednio poprzez wpływ na zdolność wiązania insuliny z receptorem w narządach docelowych [13–15].
Udowodniono w badaniach eksperymentalnych, że gliklazyd MR redukuje stres oksydacyjny spowodowany hiperglikemią poprzez usuwanie wolnych rodników, głównie dzięki obecności wspomnianego pierścienia aminoazabicyklooktanowego. Inne PSM mogą nasilać stres oksydacyjny [16, 17]. Gliklazyd MR chroni także komórki β trzustki przed apoptozą wywołaną stresem oksydacyjnym. Opóźnia to wystąpienie wtórnej nieskuteczności leku, którą obserwuje się po dłuższym czasie w przypadku stosowania gliklazydu w porównaniu z innymi PSM [10, 18]. Ponadto wykazuje on właściwości plejotropowe [19]. Wpływa pozytywnie na funkcjonowanie śródbłonka, przywracając jego zdolności wazodylatacyjne (zależne od tlenku azotu), a także poprawia właściwości reologiczne krwi w cukrzycowej chorobie naczyń [20]. Gliklazyd zmniejsza reaktywność płytek krwi, ich adhezję i aktywację, a także adhezję monocytów i oksydację lipoprotein oraz pobudza syntezę prostacyklin w śródbłonku. Nasila także fibrynolizę poprzez wpływ na tkankowy aktywator plazminogenu, zapobiegając w ten sposób postępowi miażdżycy. Działania takie nie są obserwowane w przypadku innych PSM [8, 21].
Najnowsze badania sugerują również, że niskie dawki gliklazydu mogą wpływać na wydzielanie insuliny regulowane stężeniem glukozy i nasilać klasyczny efekt inkretynowy. W doustnym teście obciążenia glukozą po podaniu 20 mg gliklazydu obserwowano niższe stężenia glukozy niż po obciążeniu dożylnym. Niskie stężenia leku nasilały późną fazę wydzielania insuliny i zwiększały wrażliwość na glukozę o 50%. Konieczne są jednak dalsze badania dla potwierdzenia tego efektu [10, 22].
W przypadku gliklazydu opracowano preparat o przedłużonym uwalnianiu – tabletkę MR. Ma ona postać macierzy hydrofilowej, która powoli uwalniania lek w przewodzie pokarmowym. Umożliwia to przyjmowanie jej raz dziennie [8, 10]. Leczenie gliklazydem MR rozpoczyna się od dawki 30 mg podawanej raz dziennie, w trakcie śniadania. Jeśli poziom glukozy we krwi nie jest optymalnie kontrolowany, można ją zwiększać o 30 mg, nie częściej niż raz w miesiącu, aż do dawki maksymalnej 120 mg raz dziennie. U pacjentów, u których po 2 tygodniach nie osiągnięto obniżenia stężenia glukozy we krwi, dopuszcza się zwiększenie dawki pod koniec drugiego tygodnia [23].

Skuteczność gliklazydu MR w zakresie redukcji HbA_1c

Jak wcześniej wspomniano, aktualny konsensus ADA i zalecenia PTD kładą duży nacisk na szybką (3–4 miesiące) intensyfikację terapii dla osiągnięcia celów terapeutycznych w zakresie obniżenia glikemii. Potwierdzone w licznych badaniach klinicznych skuteczność i bezpieczeństwo działania PSM, w tym gliklazydu MR, zostały uwzględnione przy konstruowaniu schematów leczenia, ADA zaleca włączanie PSM jako leków o wysokiej sile działania w kolejnych krokach intensyfikacji leczenia [2]. W zaleceniach PTD siła działania PSM również została określona jako wysoka [1, 24].
Wysoką skuteczność gliklazydu w obniżaniu HbA_1c potwierdzono w wieloośrodkowych badaniach klinicznych, metaanalizach oraz badaniach typu real world evidence (RWE). Metaanaliza autorstwa Hirsta i wsp. [25] obejmująca 31 randomizowanych badań kontrolowanych, podwójnie zaślepionych, potwierdziła, że PSM obniżają poziom HbA_1c o 1,51% w porównaniu z placebo, o 1,62% z porównaniu z innymi doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi oraz o 0,46% w porównaniu z insuliną. Kolejna metaanaliza przeprowadzona w 2018 r. przez Jia i wsp. [26] obejmująca 75 randomizowanych badań dotyczących 11 doustnych leków przeciwhiperglikemicznych należących do 5 klas wykazała, że gliklazyd wraz z nateglinidem i metforminą w największym stopniu obniżały odsetek HbA1c spośród wszystkich leków przeciwhiperglikemicznych. Z kolei opublikowane w 2018 r. wyniki badania obserwacyjnego EASYDia, oceniającego skuteczność gliklazydu MR podawanego w różnych dawkach, potwierdzają jego wysoką skuteczność w dawce 60 mg, wyrażoną obniżeniem odsetka HbA_1c średnio o 1,78% już po 3 miesiącach stosowania zarówno u pacjentów z prawidłową masą ciała, jak i z nadwagą i otyłością, bez względu na jej wartości początkowe [27]. Największe obniżenie HbA_1c obserwowano u chorych z wyjściowo najwyższymi wartościami.
Skuteczność leku wykazano także w innych badaniach obserwacyjnych typu RWE. Jedna z największych analiz, opublikowana w 2020 r., oparta na danych z UK Clinical Practice Research Database (CPRD), porównująca PSM z inhibitorami DPP-4 (jako lekami drugiego rzutu dołączanymi do metforminy) wykazała, że gliklazyd MR skuteczniej obniżał HbA_1c w porównaniu z sitagliptyną [28]. Pacjenci przyjmujący gliklazyd MR o 35% częściej osiągali cel terapeutyczny w postaci HbA_1c < 7% niż chorzy w grupie przyjmującej sitagliptynę [28] (ryc. 3). Wytrzymałość (persistence) i trwałość (durability) terapii, które świadczą o długoterminowej skuteczności, były porównywalne w obu grupach.

Ryzyko hipoglikemii

Stosowanie PSM może się wiązać z występowaniem działań niepożądanych, przede wszystkim hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Wyniki badań wykazały, że wpływ różnych przedstawicieli tej grupy na powyższe parametry jest odmienny. Terapia gliklazydem powoduje stosunkowo niewiele skutków ubocznych w porównaniu z innymi PSM [29, 30]. Gliklazyd jest metabolizowany na drodze oksydacji, hydroksylacji i glukuronizacji do nieaktywnych metabolitów, które usuwane są z moczem. Dzięki temu w trakcie jego przyjmowania ryzyko występowania ciężkich hipoglikemii, zwłaszcza u osób starszych, jest znacząco niższe niż w przypadku innych PSM, metabolizowanych do substancji aktywnych [30, 31]. Ponadto podczas stosowania preparatu gliklazydu o modyfikowanym uwalnianiu (MR) stężenie leku wzrasta stopniowo.
Liczne badania potwierdziły, że przyjmowanie gliklazydu wiąże się ze statystycznie niższym ryzykiem wystąpienia ciężkich hipoglikemii w porównaniu z innymi PSM. W badaniu ADVANCE wykazano, że w grupie intensywnie leczonej gliklazydem MR jako głównym lekiem przynajmniej jeden epizod ciężkiego niedocukrzenia występował jedynie u 2,7% pacjentów [32]. W randomizowanym badaniu GUIDE porównującym gliklazyd MR i glimepiryd wykazano, że oba preparaty obniżają glikemię w podobnym stopniu. Przyjmowanie gliklazydu wiązało się jednak z niższym o 50% ryzykiem hipoglikemii [12]. Kolejna metaanaliza oceniająca częstość występowania hipoglikemii w trakcie przyjmowania PSM wykazała, że wartości glikemii poniżej 3,1 mmol/l (55 mg/dl) obserwowano u 10,1% pacjentów przyjmujących PSM i jedynie u 1,4% pacjentów przyjmujących gliklazyd [33]. Incydenty ciężkiego niedocukrzenia wystąpiły u 0,1% osób leczonych gliklazydem i 0,8% osób przyjmujących jakąkolwiek inną PSM. Metaanaliza, którą przeprowadzili Chan i wsp. [5], również potwierdza, że ryzyko wystąpienia hipoglikemii w trakcie przyjmowania gliklazydu jest niższe niż w przypadku innych PSM (m.in. glibenklamidu, glimepirydu). Nie różni się ono natomiast od innych doustnych leków przeciwhiperglikemicznych.
We wspomnianym wcześniej retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym na podstawie rejestru UK CPRD wystąpiło niewiele ciężkich i nieciężkich epizodów hipoglikemii (ogółem 3,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat): 4,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat u pacjentów przyjmujących gliklazyd MR vs 2,6 zdarzenia na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych sitagliptyną [28].
Kolejna metaanaliza oceniająca skuteczność i bezpieczeństwo gliklazydu w porównaniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi wykazała, że ryzyko niedocukrzeń w grupie leczonej gliklazydem jest podobne (2,2%) jak w grupie kontrolnej (1,8%) [10].

Wpływ na masę ciała

Przeprowadzono analizy wpływu gliklazydu i innych leków z klasy PSM na masę ciała. Stosowanie PSM w monoterapii wiązało się ze wzrostem masy ciała o ok. 1,5–2,5 kg. W badaniu UKPDS wykazano, że wzrost ten był wyższy niż w grupie stosującej wyłącznie modyfikacje dietetyczne [18]. Najsilniej zauważalny był on w pierwszych latach leczenia i stabilizował się ok. 3.–4. roku terapii. W badaniu ADVANCE w trakcie wydłużonej obserwacji stwierdzono, że o ile średni wzrost masy ciała był o 0,7 kg wyższy niż w grupie kontrolnej, to u pacjentów leczonych gliklazydem MR nie był istotny [32]. Z kolei w badaniu GUIDE wykazano, że masa ciała zarówno w przypadku grupy leczonej gliklazydem MR, jak i glimepirydem pozostała stabilna w trakcie trwania badania (+0,5 kg vs +0,6 kg) [34].
W badaniu obserwacyjnym EASYDia oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo gliklazydu MR w grupie ponad 7000 pacjentów z niewyrównaną cukrzycą typu 2 zmniejszenie masy ciała zaobserwowano wśród pacjentów z BMI 25–30 kg/m² (o 0,9 kg) oraz > 30 kg/m² (o 2,2 kg), natomiast w podgrupie z prawidłowym BMI pozostawała ona stabilna. Przyrost masy ciała wynosił ok 0,5 kg w ciągu 6 miesięcy [27].

Wpływ na czynność nerek

W badaniu ADVANCE potwierdzono, że w grupie stosującej leczenie intensywne, oparte na gliklazydzie MR, ryzyko wystąpienia nowych przypadków albuminurii było niższe o 9%, albuminurii A3 o 30%, nefropatii – zarówno nowo rozpoznanej, jak i nasilenia już występującej – o 21%, a schyłkowej niewydolności nerek o 65% [35, 36]. Ponadto u 62% pacjentów, u których albuminuria A2 występowała w momencie rozpoczęcia badania, odnotowano jej regresję o jedno stadium. Większość chorych pod koniec obserwacji osiągnęła normalizację wydalania albuminy z moczem. Pozytywny wpływ terapii z wykorzystaniem gliklazydu MR na funkcję nerek stwierdzono także w obserwacji odległej, w perspektywie 10 lat od rozpoczęcia leczenia [36].
Co istotne wobec postępującego pogorszenia funkcji nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2, w przypadku wielu leków przeciwhiperglikemicznych konieczne jest dostosowanie dawki do wartości stężenia kreatyniny i przesączania kłębuszkowego (GFR). Jest to ważne również w przypadku PSM, metabolizowanych do aktywnych produktów. Na skutek pogorszenia funkcji nerek może dojść do zaburzeń metabolizmu leku oraz jego wydalania, a w rezultacie do nasilenia działań niepożądanych, przed wszystkim hipoglikemii. Gliklazyd MR natomiast może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadiach 1–3 (eGFR > 30 ml/min/1,73 m²) bez konieczności modyfikacji dawki [5, 18]. Na niskie ryzyko hipoglikemii oraz brak konieczności modyfikacji dawki u chorych z eGFR > 30 ml/min/1,73 m² w przypadku gliklazydu i gliklazydu MR zwracają uwagę także rekomendacje Primary Care Diabetes Europe z 2022 r. Według zaleceń PTD gliklazyd MR ze względu na metabolizm w wątrobie jest preferowaną PSM u chorych z eGFR 30–60 ml/min/1,73 m².

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Potwierdzono bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe gliklazydu MR zarówno w porównaniu z innymi przedstawicielami PSM, jak i lekami z innych grup. W licznych metaanalizach nie stwierdzono związku pomiędzy przyjmowaniem PSM nowej generacji a zwiększoną śmiertelnością ze wszystkich przyczyn, w tym przyczyn sercowo-naczyniowych [37–39]. W badaniu Monami i wsp. [40] wykazano większe ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych i sercowo-naczyniowych w przypadku stosowania glibenklamidu. Metaanaliza przeprowadzona przez Simpsona i wsp. [41] również potwierdziła, że śmiertelność z przyczyn ogólnych i sercowo-naczyniowych była niższa w przypadku stosowania gliklazydu i glimepirydu niż glibenklamidu. Z kolei duńskie badanie STENO-2, w którym porównywano wieloczynnikową, intensywną interwencję u pacjentów z cukrzycą typu 2 z terapią konwencjonalną, wykazało, że w trakcie ok. 8-letniej obserwacji odnotowano znacząco mniej incydentów sercowo-naczyniowych w grupie leczonej intensywnie (24%) niż konwencjonalnie (44%) [42]. Mimo że badanie ukazuje zalety działania wielokierunkowego, nie pozwala jednak dokładnie stwierdzić, który z leków miał kluczowe znaczenie. W badaniu tym w grupie leczonej intensywnie lekami przeciwhiperglikemicznymi z wyboru były metformina i gliklazyd [42, 43]. Po kolejnych 5,5 roku odnotowano istotne zmniejszenie śmiertelności w grupie pacjentów pierwotnie otrzymujących terapię wielokierunkową. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych została obniżona o 57% (HR = 43; CI: 0,19–0,94), natomiast ryzyko epizodu sercowo-naczyniowego zmniejszyło się o 59% (HR = 0,41; CI: 0,25–0,67). Wyniki te oznaczają, że dzięki zastosowaniu u ośmiu chorych terapii wielokierunkowej można zapobiec zgonowi jednego chorego (ryc. 4). W analizie stanu klinicznego pacjentów po 21 latach obserwacji wykazano, że chorzy z grupy terapii wielokierunkowej żyją 7,8 roku dłużej aniżeli pacjenci leczeni konwencjonalnie.
Wyniki rejestru Schramma opublikowane w 2011 r., również przeprowadzonego w populacji duńskiej, wykazały, że o ile stosowanie innych PSM (glibenklamidu, glimepirydu, glipizydu i tolbutamidu) wiązało się z wyższą śmiertelnością w porównaniu z metforminą, to w przypadku terapii gliklazydem i repaglinidem nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w odniesieniu do metforminy, zarówno u pacjentów z wywiadem zawału serca, jak i bez takiego wywiadu [44]. W badaniu ADVANCE wykazano zmniejszenie występowania powikłań mikronaczyniowych, głównie nerkowych, przy niezwiększonym – co istotne – ryzyku powikłań makronaczyniowych, także u chorych z wyjściowo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [32, 35]. W 2019 r. opublikowano wyniki badania CAROLINA porównującego bezpieczeństwo sercowo-naczy­niowe inhibitorów DDP-4 (linagliptyna) oraz PSM II generacji (glimepiryd) u pacjentów z krótkim wywiadem cukrzycy typu 2 i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego [45]. Badanie to nie wykazało wyższości żadnego z tych dwóch leków w aspekcie pierwszorzędowego punktu końcowego (3-punktowy MACE) (non-inferiority). W 2023 r. opublikowano wyniki badania na podstawie rejestru szkockiego, w którym potwierdzono bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe PSM vs inhibitory DPP-4 – dołączonych do metforminy [46].

Gliklazyd w terapii wielolekowej

Dokonano także oceny skuteczności i bezpieczeństwa połączeń wielolekowych. Analiza 24 badań oceniających schematy dwulekowe – PSM w skojarzeniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi – wykazała, że terapie łączone obniżały glikemię skuteczniej niż placebo, a połączenie PSM z inhibitorami SGLT-2 oraz inhibitorami α-glukozydazy nie wiązało się z wyższym ryzykiem hipoglikemii [47]. Skojarzenie PSM z inhibitorami SGLT-2 prowadziło do zmniejszenia masy ciała. Poważne działania niepożądane obserwowano z jednakową częstością w przypadku każdego z połączeń lekowych [47]. W badaniach mających na celu ocenę bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego (cardiovascular outcome trial – CVOT) inhibitorów SGLT-2 oraz agonistów receptora GLP-1 PSM stosowano u znacznego odsetka uczestników (tab. 1) [48–53].

Miejsce gliklazydu MR w schematach leczenia

Wysoka skuteczność w obniżeniu HbA1c i niskie ryzyko hipoglikemii udowodnione w licznych badaniach klinicznych oraz w praktyce, a także niska cena i wysoka dostępność w warunkach polskich oraz łatwość kojarzenia z innymi lekami sprawiają, że gliklazyd MR jest nadal ważną opcją terapeutyczną, głównie w leczeniu skojarzonym cukrzycy typu 2 [54].
Gliklazyd MR to preparat dostępny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu, podawanej raz dziennie, co dodatkowo pozytywnie wpływa na compliance. Rozpoczynając leczenie farmakologiczne cukrzycy typu 2, należy rozważyć terapię metforminą, inhibitorem SGLT-2 lub agonistą receptora GLP-1 w zależności od profilu chorego. W przypadku ich nietolerancji lub przeciwwskazań można rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne z zastosowaniem innych grup leków przeciwhiperglikemicznych, także PSM, w tym ich głównego reprezentanta – gliklazydu MR. W drugim rzucie, zgodnie z wytycznymi PTD, gliklazyd MR może być dołączony do metforminy w terapii pacjentów bez chorób sercowo-naczyniowych, jako alternatywa dla inhibitorów DPP-4, inhibitorów SGLT-2 czy agonistów receptora GLP-1, w celu osiągnięcia celu glikemicznego. U pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, chorobą sercowo-naczyniową, u których nie osiągnięto celu glikemicznego przy stosowaniu metforminy i drugiego leku o udowodnionych korzyściach kardiologicznych (agoniści receptora GLP-1/inhibitory SGLT-2), gliklazyd może stanowić lek trzeciego rzutu. Warto jednak zauważyć, że polskie kryteria refundacyjne dotyczące zastosowania w cukrzycy typu 2 inhibitorów SGLT-2 i agonistów receptora GLP-1 wymagają m.in. udokumentowanego niepowodzenia leczenia z zastosowaniem dwóch preparatów przeciwhiperglikemicznych. Z tego powodu także u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym można rozważyć terapię dwulekową, np. połączenie metforminy z gliklazydem MR, przed dołączeniem leków z innych grup. W przypadku niemożności osiągnięcia celu w zakresie zmniejszenia HbA1c przy stosowaniu terapii wielolekowej opartej na trzech preparatach można rozważyć intensyfikację leczenia i włączenie czwartego leku, np. gliklazydu MR, przed wdrożeniem insulinoterapii. Należy zachować ostrożność w przypadku intensyfikacji leczenia z zastosowaniem gliklazydu MR i insulinoterapii. W przypadku dołączenia do leczenia jedynie insuliny bazowej zgodnie z zalecaniami PTD powinno się zredukować dawkę PSM. W razie dalszej intensyfikacji insulinoterapii, dołączenia insuliny krótko działającej w schematach baza plus lub baza bolus albo preparatów dwufazowych/mieszanek insulinowych wskazane jest zaprzestanie leczenia gliklazydem MR. Nie istnieją przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania PSM z lekami iniekcyjnymi z grupy agonistów GLP-1. W trakcie leczenia należy szczególnie monitorować pacjentów pod kątem występowania hipoglikemii [1].
Jak wielokrotnie podkreślano, gliklazyd wykazuje równie skuteczne działanie hipoglikemizujące jak inni przedstawiciele PSM, ale wywołuje znacznie mniej powikłań, przede wszystkim takich jak hipoglikemia i przyrost masy ciała. Dlatego u pacjentów stosujących leki z tej grupy i wymagających modyfikacji leczenia z uwagi na wymienione powyżej działania niepożądane (głównie niedocukrzenia) należy rozważyć zamianę leku na gliklazyd MR. Należy to zrobić także u chorych, u których występują przeciwwskazania medyczne i/lub przeszkody ekonomiczne do wdrożenia alternatywnych terapii, a także ich nietolerancja [1] (ryc. 5).

Szczególne grupy pacjentów

We współczesnej terapii duży nacisk kładzie się na indywidualizację leczenia i dostosowanie wyboru leków do profilu pacjenta. Warto pamiętać, że pewne grupy pacjentów odniosą szczególną korzyść ze stosowania gliklazydu MR i u nich warto rozważyć takie leczenie.
Gliklazyd MR jest lekiem, który można bezpiecznie stosować u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek. Jak wspomniano wcześniej, pozytywny wpływ leczenia przeciwhiperglikemicznego opartego na stosowaniu gliklazydu na czynność nerek potwierdzono już w badaniu ADVANCE. Gliklazyd MR nie wymaga dostosowywania dawki do pogarszającej się wartości GFR. Specyficzną grupą pacjentów są osoby w podeszłym wieku, u których szczególnie istotnym parametrem jest bezpieczeństwo terapii i unikanie hipoglikemii. Gliklazyd cechuje się najniższym ryzykiem hipoglikemii wśród PSM, również u osób powyżej 65. roku życia [18].
O bezpieczeństwie stosowania gliklazydu MR stanowi również fakt, że (w odróżnieniu od glimepirydu) nie został wymieniony w kryteriach Beersa dotyczących potencjalnie niewłaściwych leków w populacji geriatrycznej [47].
Korzyści ze stosowania gliklazydu MR obserwowano także wśród muzułmanów poszczących w trakcie ramadanu. W tej grupie chorych potwierdzono rzadsze występowanie niedocukrzeń podczas postu w trakcie terapii gliklazydem MR niż innymi PSM. Było ono podobne jak w przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 [18]. Gliklazyd MR stanowi także podstawę leczenia w innych typach cukrzycy, tj. cukrzycy monogenowej – cukrzycy MODY spowodowanej obecnością mutacji w genie HNF1A oraz noworodkowej spowodowanej mutacją w genie KCNJ11 [1, 18].
Należy pamiętać, że w przypadku niektórych grup chorych gliklazyd MR jest przeciwwskazany. Należą do nich przede wszystkim pacjenci z cukrzycą typu 1 i osoby nieposiadające zachowanego własnego wydzielania insuliny, kobiety ciężarne i w trakcie karmienia piersią, a także chorzy w stanach ciężkich, np. z ostrym zespołem wieńcowym, w okresie okołooperacyjnym czy z ciężką niewydolnością wątroby i nerek. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i rozpoznanym ostrym zespołem wieńcowym lub w razie konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego w trybie pilnym lub natychmiastowym zaleca się odstawienie wszystkich doustnych leków hipoglikemizujących, w tym gliklazydu MR, i wyrównanie glikemii z zastosowaniem insulinoterapii w stałym wlewie dożylnym (insulina szybko działająca). W przypadku operacji planowych zaleca się uprzednie wyrównanie glikemii (utrzymywanie glikemii w okresie okołooperacyjnym w granicach 100–180 mg/dl), przerwanie stosowania leków doustnych 1–2 dni przed zabiegiem i u większości chorych zastosowanie insulinoterapii intensywnej. W dniu zabiegu stosuje się insulinę szybko działającą w stałym wlewie dożylnym. U chorych na cukrzycę typu 2, którzy przed zabiegiem stosowali z dobrym efektem glikemicznym leki nieinsulinowe (w tym PSM), można powrócić do ich stosowania wraz z rozpoczęciem normalnego żywienia pod warunkiem braku przeciwwskazań klinicznych. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, jeżeli zapotrzebowanie dobowe na insulinę nie przekraczało 30 j., po zakończeniu hospitalizacji również możliwy jest powrót do poprzedniego leczenia doustnego. W razie konieczności wykonania koronarografii należy zaprzestać stosowania metforminy 48 godzin przed badaniem [1].

Podsumowanie

Gliklazyd jest lekiem o wysokiej skuteczności, obniżającym glikemię silniej niż wiele nowo wprowadzonych leków przeciwhiperglikemicznych. Charakteryzuje się przy tym wysokim bezpieczeństwem, także u osób starszych i pacjentów z powikłaniami cukrzycy, co potwierdzono w licznych wieloośrodkowych badaniach klinicznych (np. ADVANCE, STENO). Gliklazyd jest najlepiej przebadanym przedstawicielem PSM. Jego stosowanie wiąże się z niewielkim ryzykiem hipoglikemii i równie niewielkim ryzykiem przyrostu masy ciała. Z uwagi na wieloletnie pozytywne doświadczenie kliniczne, dodatkowe działania plejotropowe, fakt, że może być on z powodzeniem wykorzystywany na każdym etapie terapii, a także na przystępną cenę i dostępność oraz zaufanie, jakim darzą go zarówno lekarze, jak i pacjenci, przy obecnie stale poszerzającym się wachlarzu leków przeciwhiperglikemicznych gliklazyd pozostaje ważnym elementem nowoczesnego leczenia cukrzycy typu 2.

Oświadczenie

Artykuł przygotowano we współpracy z firmą Servier. Autorzy deklarują następujące konflikty interesów: Anna Tomaszuk-Kazberuk – wykłady, grant badawczy, członek grup doradczych Servier.
Artykuł został sfinansowany ze środków firmy Servier Polska.

Piśmiennictwo