Gorączka chikungunya

Wprowadzenie

Gorączka chikungunya (chikungunya fever) to rodzaj gorączki wywoływanej przez wirus chikungunya (CHKV) – alfawirus z rodziny Togaviridae. Choroba jest spowodowana ukąszeniem przez zakażonego komara z rodzaju Aedes (będącego wektorem również dla wirusa denga) [1, 2]. Do tej samej rodziny wirusów należy 29 wirusów, w tym 6 wirusów (łącznie z CHKV) może powodować u ludzi dolegliwości stawowe (bóle stawowe/zapalenia stawów), są to ONNV (o’nyong-nyong virus – Afryka), SVF (Semliki forest virus – Afryka, Azja, Europa), RRV (Ross River virus – Australia i Oceania), SINV (Sindbis virus – kosmopolityczny) i MAYV (Mayaro virus – Ameryka Południowa oraz Gujana Francuska) [2]. Wirusy te są nazywane potocznie wirusami „starego świata”, w odróżnieniu od alfawirusów „nowego świata”, takich jak wirus wschodniego końskiego zapalenia mózgu (EEEV) czy wirus wenezuelskiego końskiego zapalenia mózgu (VEEV), znanych z wybitnego powinowactwa do ośrodkowego układu nerwowego [3].

Nazewnictwo

Nazwa choroby – gorączka chikungunya – pochodzi z języka Makonde (grupa etniczna w południowo-wschodniej Tanzanii i północnym Mozambiku), wywodzi się od słowa „kungunyala”, znaczącego m.in. „być wykręconym” [4, 5]. Słowo „chikungunya” w literaturze jest tłumaczone jako „ten, którego wygina” w odniesieniu do zgiętej, pochylonej sylwetki ciała chorego, co jest wyrazem reumatologicznych objawów choroby. W Kongo chorobę określa się nazwą „buka-buka”, co znaczy „złamany-złamany”, a co również odnosi się do silnych, osłabiających chorego bólów stawowych, będących wyrazem ostrej gorączki chikungunya [4, 6].

Historyczne doniesienia na temat epidemii gorączki, zapalenia stawów lub bólów stawów, znanych obecnie pod nazwą gorączka chikungunya, datuje się na 1824 r. i pochodzą one m.in. z obszarów Indii [6]. Po raz pierwszy chorobę opisano w 1952 r. na granicy między Tanganiką a Mozambikiem [7, 8]. Wybuchy epidemii gorączki chikungunya mają charakter gwałtowny, cykliczny i sezonowy. Epidemie, które wystąpiły w przeszłości, wybuchały nagle i dzieliły je okresy całkowitej nieobecności wirusa, trwające od kilku lat do kilku dekad [1]. W latach 2005–2006 odnotowano masowe zachorowania na wyspach Oceanu Indyjskiego (Seszele, Mauritius, Komory, Madagaskar, Malediwy, Reunion, Majjotta). Po wybuchu tej epidemii pojawiły się doniesienia na temat zachorowań na gorączkę chikungunya z ponad 40 krajów z różnych regionów świata [9]. Choroba ta dotknęła już miliony ludzi i u wielu pozostawiła trwały ślad – różnego stopnia kalectwo [9].

Pierwszy przypadek gorączki chikungunya w Europie stwierdzono w okolicach Rimini w 2007 r., co stało się powodem zwrócenia na nią większej uwagi przez Europejczyków i podjęcia działań profilaktycznych przez Światową Organizację Zdrowia, Europejskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób Zakaźnych (European Centre for Disease Prevention and Control – ECDC) oraz służby sanitarne poszczególnych krajów, w tym także Państwową Inspekcję Sanitarną w Polsce [10]. Po wybuchu epidemii gorączki chikungunya na wyspie Reunion Główny Inspektor Sanitarny Polski podał uzgodnione z Ministerstwem Spraw Zagranicznych zalecenia dotyczące unikania obszarów dotkniętych epidemią (opublikowane na stronach internetowych) [10].

Wirus patogenny

Wirus powodujący gorączkę chikungunya to alfawirus należący do rodziny Togaviridae [1]. Genom wirusa składa się z pojedynczej nici RNA (w przybliżeniu 11,8 kb), średnica kapsydu wynosi 60–70 nm i ma fosfolipidowy płaszcz [11, 12]. Na podstawie badań filogenetycznych wyróżniono trzy genotypy wirusa, charakterystyczne dla poszczególnych obszarów jego pochodzenia, tj. wirus zachodnio-afrykański (West-African), grupa ECSA (East, Central, Southern African – wschodnia, centralna i południowa Afryka), odpowiedzialny za epidemie w Afryce, i filogrupa azjatycka [1]. Typ wirusa związany jest z organizmem Aedes aegypti, który rozprzestrzenia epidemie w Kenii, na Komorach i Seszelach, przenosząc CHKV, w genomie którego alanina znajduje się w pozycji 226, kodowana w genie E1 (E1-A226). Kiedy natomiast epidemia zaczęła się rozprzestrzeniać na wyspie Reunion, w związku z zastosowaniem środków chemicznych mających na celu wyplenienie tego gatunku komara, doszło do wytworzenia mutacji – wymiany w genomie wirusa alaniny w pozycji 226 na walinę (E1-A226V). Mutacja ta „pozwoliła” drugiemu przenosicielowi wirusa CHKV – Aedes albopticus – zastąpić wyeliminowanego Aedes aegypti. Mutacja E1-A226V umożliwiła także zwiększenie zakaźności Aedes albopticus w porównaniu z zakaźnością Aedes aegypti [13–16].

Organizm przenoszący

W Azji i rejonie Oceanu Indyjskiego wirus gorączki chikungunya jest przenoszony w wyniku ukąszenia przez zakażonego komara z rodzaju Aedes. Gatunek Aedes aegypti traktuje się jako główny wektor. W ostatnim czasie zwiększyło się również znaczenie drugiego gatunku komara: Aedes albopticus (Asian Tiger mosquito) [1]. Cechą charakterystyczną tych agresywnych dla ludzi gatunków komarów są białe paski na czarnym ciele (odwłoku, tułowiu i odnóżach) – stąd ich nazwa „komary tygrysie”. Komary te są aktywne głównie w dzień (szczyt aktywności przypada na rano lub na koniec dnia) [10]. Ich jaja mogą przetrwać w środowisku nawet kilka miesięcy. Aedes albopticus został przywleczony do Europy głównie z importowanymi starymi oponami. Aedes aegypti rozmnaża się przede wszystkim w stojącej świeżej wodzie (zbiorniki na wodę, wazony z kwiatami) i w otoczeniu domostw (w niepotrzebnych odpadkach, takich jak opony samochodowe, skorupy orzechów kokosowych, garnki, dzbanki, puszki itp.) [17, 18]. Przyjmuje się, iż w okresach między epidemiami rezerwuarem wirusa są kręgowce, takie jak małpy, gryzonie, ptaki, natomiast podczas epidemii rezerwuar wirusa stanowi człowiek [1].

W Europie występowanie komara Aedes albopticus do 2009 r. potwierdzono m.in. w Niemczech (2007 r.), Belgii (2000 r.), Hiszpanii (2004 r.), Chorwacji (2004 r.), Francji oraz Grecji (2003 r.) [10].

W Polsce opisano obecność kilku gatunków z rodzaju Aedes: Aedes cinereus Meig., Aedes (Aedimorphus) vexans Theob. Nie stwierdzono dotychczas występowania Aedes albopticus. Jednak Polska wg ekspertyzy Europejskiego Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób należy do krajów potencjalnej inwazji populacji Aedes albopticus [10].

Przebieg kliniczny zakażenia

Wirus atakuje osoby we wszystkich grupach wiekowych, w równym stopniu kobiety i mężczyzn. W 95% przypadków zakażeń przebieg choroby jest objawowy. Okres inkuba­-cji trwa wg różnych źródeł 3 do 12 dni (średnio 3–7 dni) [11, 12, 19–22]. Choroba może przebiegać dwufazowo. Pierwsza faza to ostre zakażenie, a druga, którą przechodzi większość chorych, ale nie wszyscy, to przetrwałe uszkadzające zapalenie wielostawowe. Charakterystyczne dla ostrej fazy choroby jest to, że objawy pojawiają się nagle u osób wcześniej zdrowych. Występuje gorączka do 39°C trwająca 3–4 dni. Opisywane były przypadki dwufazowego przebiegu gorączki, początkowo przez 3–4 dni, a następnie kilkudniowy okres bezgorączkowy i po kilku dniach ponowne zwiększenie temperatury ciała (kilkudniowe). Mogą również występować bóle głowy, zapalenie spojówek i niewielki światłowstręt. Do objawów ostrej fazy należą również bóle stawów lub zapalenie stawów (stwierdzone w ponad 90% przypadków) oraz niekiedy zmiany skórne w postaci wysypki wybroczynowej lub grudkowo-plamistej (u dzieci ma ona zazwyczaj charakter pęcherzykowy), zwykle w obrębie kończyn i tułowia. Mogą sie pojawiać ograniczone wybroczyny i wylewy podskórne – cechy skazy krwotocznej. Bardzo silny ból stawów i mięśni jest skrajnie wyczerpujący i w znacznym stopniu utrudnia poruszanie się chorego. U większości chorych dochodzi do osłabienia sprawności ruchowej, opóźniona jest także reakcja na bodźce zewnętrzne. Zajęcie procesem zapalnym mięśni, stawów i tkanki łącznej skóry wynika z możliwości atakowania przez wirus komórek nabłonkowych, śródbłonka, fibroblastów i makrofagów [22, 23]. Objawy podmiotowe oraz przedmiotowe zwykle ustępują w ciągu ok. 2 tygodni.

U większości chorych bóle stawów trwają od 1 do 3 tygodni. U 1/3 chorych zapalenie stawów może się utrzymywać do 4 miesięcy, u 15% do 20 miesięcy, a u 12% – od 3 do 5 lat [5, 12, 17, 19]. Osoby starsze oraz pacjenci z wywiadem chorób reumatycznych lub uszkodzeniem stawów w wyniku urazu wydają się bardziej podatni na przejście zakażenia w fazę przewlekłą. Sugeruje się, że zakażenie wirusem chikungunya może odgrywać pewną rolę w ujawnieniu tlącego się wcześniej reumatoidalnego zapalenia stawów [24].

Faza przewlekła charakteryzuje się niespodziewanym nawrotem gorączki, osłabieniem oraz zaostrzeniem bólów stawów. Występuje ostre lub podostre zapalenie wielostawowe, podostre zapalenie ścięgien, kaletek maziowych (w konsekwencji zespoły cieśni) w nadgarstkach. Artropatia stawowa w przebiegu zakażenia dotyczy drobnych stawów rąk, nadgarstków, stawów łokciowych, stawów skokowych i dużych stawów, takich jak stawy kolanowe lub barkowe. Jednocześnie może być zajęte ponad 10 stawów, powszechnie występuje też zajęcie stawów kręgosłupa [11, 25, 26]. W wyniku zmian w stawach chory porusza się z trudem w pozycji zgiętej ku przodowi. Natężenie bólu może być tak duże, że pacjent pozostaje unieruchomiony. Silny ból w znacznym stopniu zaburza również sen chorego. W badaniu fizykalnym stwierdza się obrzęk i bolesność zajętych stawów bez innych cech zapalenia [24]. Zmiany są asymetryczne. Często występuje zapalenie pochewek ścięg­nistych [11, 25]. Powszechnie występuje ból w obrębie i wokół ścięgien, a następnie rozwija się zapalenie pochewek ścięgnistych i zajęcie przyczepów ścięgien. W okolicy zajętych stawów występują parestezje [26, 27]. W niektórych przypadkach obserwowano nietypową cechę, jaką jest występowanie torbieli Bakera. Czasami procesem chorobowym zajęte mogą być inne stawy, takie jak staw mostkowo-obojczykowy czy skroniowo-żuchwowy. Część chorych skarży się na sztywność poranną. Objawy ze strony narządu ruchu u dzieci występują znacznie rzadziej niż u dorosłych.

Objęcie procesem chorobowym innych narządów

Objawy neurologiczne nie są częste w przypadku zakażenia wirusem chikungunya. W jednym z badań, wykonanym w Nagpur w Indiach od czerwca do grudnia 2006 r., przebadano 300 chorych z gorączką chikungunya, wśród których u 49 wykryto powikłania neurologiczne, co stanowiło 16%. Pierwsze doniesienia na temat zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez CHKV pojawiły się na przełomie lat 60. i 70. ubiegłego stulecia [28]. Podczas ostatniej epidemii ukazało się więcej doniesień na temat różnych powikłań ze strony układu nerwowego. Do jednostek chorobowych wymienianych jako powikłania gorączki chikungunya należą m.in. zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie rdzenia i korzeni rdzeniowych, mielopatia, zespół Guillaina i Barrégo, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie nerwu wzrokowego oraz inne zaburzenia czuciowo-nerwowe. Podsumowując różne doniesienia, wydaje się, że zapalenie mózgu jest najczęstszym objawem klinicznym pojawiającym się albo spontanicznie, albo w czasie kilkudniowych objawów ogólnych (w okresie wiremii) [29, 30].

Objawy śluzówkowo-skórne choroby występują w 40–50% przypadków gorączki chikungunya [26, 31]. Najczęściej rozwijająca się zmianą skórną jest nagle pojawiająca się wysypka odropodobna [32, 33]. Wysypka pojawia się zwykle 3–5 dni po wystąpieniu gorączki i ustępuje zazwyczaj bez pozostawienia śladu w ciągu 3–4 dni. W ok. 80% przypadków wysypce towarzyszy jedynie łagodny świąd skóry [32]. Wysypka pojawia się najczęściej na kończynach, tułowiu i szyi [34], rzadziej dotyczy twarzy [32, 35]. U części chorych tuż po ustąpieniu wysypki może się rozwinąć nadmierne przebarwienie skóry. Hipermelanoza lub nadmierne rogowacenie skóry wydaje się zejściem zapalenia i rozwija się stosunkowo szybko [32]. Do innych zmian skórnych i śluzówkowych, które mogą się pojawić w przebiegu choroby, należą m.in.: pokrzywka uogólniona, wylewy krwawe podskórne, rumień guzowaty oraz rumień wielopostaciowy (tab. I).

U większości chorych gorączka chikungunya ustępuje samoistnie, bez niekorzystnych następstw klinicznych. Niemniej jednak, jak wspomniano wcześniej, dolegliwości stawowe mogą trwać miesiące czy nawet lata. Dłużej utrzymują się również objawy neurologiczne lub też objawy dotyczące sfery emocjonalnej. Niektóre objawy dermatologiczne również mogą trwać tygodniami, mimo że inne dolegliwości ustąpiły. Przebarwienie skóry może się utrzymywać miesiącami po ustąpieniu innych objawów klinicznych gorączki chikungunya. Nadmierne rogowacenie skóry również utrzymuje się długo i wymaga regularnego stosowania emolientów w celu złagodzenia objawów [19].

Do objawów okulistycznych , które rzadziej występują w przebiegu gorączki chikungunya, należą: guzowate zapalenie nadtwardówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie siatkówki [35–37].

Objawy krwotoczne w przebiegu gorączki chikungunya są rzadkie i łagodne. Należą do nich krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, wybroczyny krwotoczne na skórze lub błonach śluzowych [1].

Do innych objawów należą łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty).

Rozpoznanie

Rozpoznanie choroby można potwierdzić jedynie za pomocą metod diagnostyki laboratoryjnej. W celu potwierdzenia ostrego zakażenia rekomendowane jest wykonanie badania RT-PCR surowicy pobranej w ciągu 1–5 dni po pojawieniu się objawów, natomiast od 6. dnia po wystąpieniu objawów dodatkowo należy wykonać badania serologiczne metodą ELISA w celu wykrycia w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym przeciwciał swoistych w klasach IgM/IgG i ocenić dynamikę zmian ich miana. Przeciwciała IgM oznaczone metodą ELISA mogą być wykrywalne w surowicy już 2 dni od zakażenia i być w niej obecne od kilku tygodni do 3 miesięcy [24] (tab. II).

Leczenie

W chwili obecnej nie jest znane skuteczne leczenie przeciwwirusowe chorych na gorączkę chikungunya [38–40]. Stosuje się leczenie objawowe. Wymagana jest przede wszystkim odpowiednia podaż płynów. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych oraz przeciwbólowych w celu złagodzenia objawów choroby [41]. Prefe­rowany jest paracetamol oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne. Nie zaleca się podawania aspiryny, z uwagi na jej działanie antyagregacyjne [1]. Pierwsze badanie sugerujące poprawę kliniczną (m.in. zmniejszenie sztywności porannej) po zastosowaniu w terapii chlorochiny pochodzi z 1984 r. [42]. W 2008 r. pojawiła się publikacja dotycząca zastosowania chlorochiny w ostrej fazie gorączki chikungunya, w której autorzy sugerują, że podanie tego leku nie ma uzasadnienia [43]. Chlorochina nie wpływa w istotny sposób na czas trwania gorączki, zmniejszenie dolegliwości bólowych stawów czy też stan wiremii w 1.–3. dniu trwania zakażenia [1]. Pojawiały się również pojedyncze doniesienia na temat stosowania glikokortykosteroidów – metyloprednizolonu oraz prednizonu z dobrą odpowiedzią kliniczną, szczególnie w przypadkach przewlekłej wyniszczającej infekcji CHKV [41, 44].

Rutynowe stosowanie glikokortykosteroidów, leków przeciwzapalnych, szczególnie kwasu acetylosalicylowego, antybiotyków może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, takich jak trombocytopenia, krwawienia z przewodu pokarmowego, nudności, wymioty i zapalenie żołądka. Wskutek następstw klinicznych wystąpienia powyższych objawów może dojść do odwodnienia, przednerkowej ostrej niewydolności nerek, zaburzeń elektrolitowych czy hipoglikemii, a to w istotny sposób może się przyczynić do zwiększenia śmiertelności w przebiegu gorączki chikungunya. Uważa się, że ruch i łagodne ćwiczenia fizyczne zmniejszają sztywność poranną i bóle stawów, jednak zbyt ciężkie ćwiczenia mogą zaostrzyć dolegliwości stawowe [44].

Obecnie nie ma skutecznej szczepionki przeciwko wirusowi chikungunya. W Stanach Zjednoczonych trwają badania nad opracowaniem żywej szczepionki, która obecnie jest w II fazie prób klinicznych obejmujących 59 zdrowych ochotników. U osób, którym podano szczepionkę, w 8% przypadków wystąpiły przejściowe bóle stawów, natomiast w 98% przypadkach uzyskano serokonwersję [45]. Nie można również oszacować, w jakim stopniu żywa szczepionka może wpłynąć na wystąpienie objawów przewlekłego zapalenia stawów [44]. Bezpieczeństwo żywej szczepionki jest wciąż tematem dyskusji. Prace nad żywą, atenuowaną szczepionką zostały zatrzymane po osiągnięciu II fazy prób klinicznych z powodu niskiej tolerancji leczenia, jak również braku większego zapotrzebowania [46]. Trwające obecnie badania są pomocne w określeniu immunogenności różnych białek wirusa i przy próbie stworzenia bardziej skutecznej i bezpiecznej szczepionki na wypadek wybuchu zagrażającej życiu epidemii gorączki chikungunya [3].

Rokowanie

Gorączka chikungunya jest chorobą samoogranicza­jącą się. Przypadki śmiertelne są rzadkie. Niemniej jednak podczas epidemii na wyspie Reunion (2005–2006 r.) przebieg zakażenia był nietypowy. Zarażonych zostało 785 000 mieszkańców (40% wszystkich mieszkańców wyspy). U chorych dotychczas wystąpiła ostra gorączka oraz objawy kliniczne, które rzadko lub nigdy nieopisywane, takie jak limfopenia, ostre uogólnione zapalenie skóry, śmiertelne zapalenie wątroby, encefalopatia głównie u dorosłych (często starszych ludzi) oraz u noworodków, a także przypadki zarażenia płodu kobiety ciężarnej prowadzące do rozwoju ciężkiej encefalopatii u dziecka lub poronienia [5, 24]. Stwierdzono 250 przypadków śmiertelnych (1/1000 zarażonych) [46].

Zapobieganie

Obecnie najważniejszym sposobem uniknięcia gorączki chikungunya jest zapobieganie ukąszeniu przez komara. Podróżując w obszary występowania choroby, należy pamiętać o zachowaniu zasad ochrony przed ukąszeniami komarów, tzn. o noszeniu odzieży, która zakrywa kończyny (długi rękaw, długie nogawki). Zarówno w dzień, jak i w nocy powinny być stosowane środki chemiczne odstraszające komary (np. zawierające DEET) i elektryczne odstraszacze owadów. Biorąc pod uwagę, że komary bytują głównie w środowisku wodnym, na terenach występowania tych owadów należy unikać bliskości zbiorników wodnych, kanałów melioracyjnych itp. Moskitiery oraz siatki w oknach, tam gdzie można je stosować, np. na łóżeczkach dziecięcych, również stanowią ważny element ochrony.

Podsumowanie

Gorączka chikungunya jest tropikalną chorobą wirusową przenoszoną przez ukąszenie zakażonego komara z rodzaju Aedes (głównie: Aedes albopticus i Aedes aegypti). Obszar występowania tych komarów, który w ostatnim czasie ulega poszerzeniu, wyznacza zasięg możliwości zakażenia gorączką chikungunya. Wirus chikungunya powoduje ostrą chorobę gorączkową o nagłym początku, przebiegającą ze zmianami skórnymi oraz ostrym bólem stawów lub przewlekłym zapaleniem stawów. Z powodu tych objawów chorzy mogą trafić do reumatologa. Jest to choroba samoograniczająca się. Jej leczenie jest objawowe, niekiedy wymagające hospitalizacji lub nawet intensywnego nadzoru medycznego. Obecnie nie ma dostępnej swoistej szczepionki przeciwko tej chorobie. Jedyną znaną metodą zapobiegawczą jest unikanie narażenia na ukłucia przez komary.

W związku z pojawieniem się nowego zagrożenia epidemicznego, którego skutki trudno przewidzieć, niezbędne są zintegrowane działania służb sanitarnych oraz szersza wiedza lekarzy, w tym również reumatologów, na temat gorączki chikungunya.

Piśmiennictwo

 1. Mohan A, Kiran DH, Chiranjeevi Manohar I, et al. Epidemiolo­gy, clinical manifestations, and diagnosis of chikungunya fever: lessons learned from the reemerging epidemic. Indian J Dermatol 2010; 55: 54-63.  

2. Strauss JH, Strauss EG. The alphaviruses: gene expression, replication, and evolution. Microbiol Rev 1994; 58: 491-562.  

3. Jaffar-Bandjee MC, Das T, Hoarau JJ, et al. Chikungunya virus takes central stage in virally induced arthritis: possible cellular and molecular mechanisms to pathogenesis. Microb Inf 2009; 11: 1206-1218.  

4. Benjamin M. Chikungunya is not a Swahili word, it is from Makonde language! http://kamusiproject.org/en/node/144.  

5. Lenglet Y, Barau G, Robillard PY, et al. Chikungunya infection in pregnancy: Evidence for intrauterine infection in pregnant women and vertical transmission in the parturient. Survey of the Reunion Island outbreak. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2006; 35: 578-583.  

6. Chikungunya fever, a re-emarging disease in Asia. World Health Organization Regional Office for South Asia. http:www.searo.who.int/en/Section10/Section 2246.htm.  

7. Robinson MC. An epidemic of virus disease in Southern Province, Tanganyika Territory, in 1952-53. I. Clinical features. Trans R Soc Trop Med Hyg 1955; 49: 28-32.  

8. Lumsden WH. An epidemic of virus disease in Southern Province, Tanganyika Territory, in 1952-53. II. General description and epidemiology. Trans R Soc Trop Med Hyg 1955; 49: 33-57.  

9. World Health Organization, Regional Office for South-East Asia. Guidelines on Clinical Management of Chikungunya Fever. New Delhi: World Health Organization, Regional Office for South-East Asia, 2008.

10. Knap JP, Świątecka A, Kucharska I i wsp. Postępowanie w przypadku podejrzenia zakażenia wirusem Chikungunya – nowego zagrożenia dla Europy. Pol Merk Lek 2010; 38: 331-335.

11. Simon F, Savini H, Parola P. Chikungunya: a paradigm of emergence and globalization of vector-born diseases. Med Clin North Am 2008; 92: 1323-1343.

12. Pialoux G, Gauzere BA, Jaureguiberry S, et al. Chikungunya, an epidemic arbovirosis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 319-327.

13. Tsetsarkin KA, Vanlandingham DL, Mc Gee CE, et al. A single mutation in chikungunya virus affects vector specificity and epidemic potential. PloSPathog.2007;3:e201.doi:10.1371/jour­nal.ppat.00302201.

14. Kumar NP, Joseph R, Kamaraj T, Jambulingam P. A226 mutation in virus during the 2007 chikungunya outbreak in Kerala, India. J Gen Virol 2008; 89: 1945-1948.

15. Santhosh SR, Dash PK, Parida MM, et al. Comparative full genom analysis revealed E1:A226V shift in 2007 Indian Chikungunya virus isolated. Virus Res 2008; 135: 36-41.

16. Turell MJ, Beaman JR, Tammariello RF. Susceptibility of selected strains of Aedes aegypti and Aedes albopticus (Diptera: Culicidae) to Chikungunya virus. J Med Entomol 1992; 29: 49-53.

17. World Health Organization, Regional Office for South-East Asia. Guidelines for prevention and control of chikungunya fever. New Delhi: World Health Organization, Regional Office for South-East Asia, 2009.

18. Samuel PP, Krishnamoorthi R, Hamzakoya KK, et al. Entomo-epidemiological investigations on chikungunya outbreak in the Lakshadweep Islands, Indian Ocean. Indian J Med Res 2009; 129: 442-445.

19. Mohan A. Chikungunya fever: clinical manifestation and management. Indian J Med Res 2006; 124: 471-474.

20. Sudeep AB, Parashar D. Chikungunya: an overview. J Biosci 2008; 33: 443-449.

21. Chevillon C, Briant L, Renaud F, et al. The Chikungunya threat: an ecological and evolutionary perspective. Trends Microbiol 2008; 16: 80-88.

22. Charakterization of reemerging Chikungunya virus. PLoS Pathog 2007, June: 3(6): e89.

23. Ozden S, Huene M, Riviere JP, et al. Human muscle satellite cells as target of Chikungunya virus. PLoS One 2007; 2: e527.

24. Bouquillrd E, Combe B. Rheumatoid arthritis after chikungunya fever. A prospective follow-up study of 21 cases. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1505-1506.

25. Powers AM, Logue CH. Changing patterns of Chikungunya virus: reemergence of zoonotic arbovirus. J Gen Virol 2007; 88: 2363-2377.

26. Simon F, Parola P, Grandadam M, et al. Chikungunya infections: an emerging rheumatism among travelers returned from Indian Ocean Island. Report of 47 cases. Medicine (Baltimore) 2007; 86: 123-137.

27. Borgherini G, Poubeau P, Staikowsky F, et al. Outbreak of chikungunya on Reunion Island: early clinical and laboratory features in 157 adult patients. Clin Infect Dis 2007; 44: 1401-1407.

28. Niklasson B, Espmark A, Lundstrom J. Occurrence of arthralgia and specific IgM antibodies three or four years after Ockelbo disease. J Infect Dis 1988; 157: 832-835.

29. Chandak NH, Kashyap RS, Kabra D, et al. Neurological complications of chikungunya virus infection. Neurol India 2009; 57: 177-180.

30. Kashyap RS, Morey SH, Ramteke SS, et al. Diagnosis of chikungunya fever in an Indian population by an indirect enzyme-linked immunosorbent assay protocol based on an antigen detection assay: a prospective cohort study. Clin Vaccine Immunol 2010; 17: 291-297.

31. Staikowsky F, Talarmin F, Grivard P, et al. Prospective study of chikungunya virus acute infection in the Island of La Reunion during the 2005-2006 outbreak. PLoS One 2009; 28: 4.

32. Bandyopadhyay D, Ghosh SK. Mucocutaneous features of chikungunya fever: a study from an outbreak in West Bengal, India. Int J Dermatol 2008; 47: 1148-1152.

33. Prashant S, Kumar AS, Basheeruddin DD, et al. Cutaneous manifestations in patients suspected of chikungunya disease. Indian J Dermatol 2009; 54: 128-131.

34. Bandyopadhyay D, Kumar Ghosh S. Mucocutaneus manifestations of chikungunya fever Indian J Dermatol 2010; 55: 64-67.

35. Mahesh G, Giridhar A, Shedbele A, et al. A case of bilateral presumed chikungunya neuroretinitis. Indian J Ophthalmol 2009; 57: 148-150.

36. Mittal A, Mittal S, Bharathi JM, et al. Uveitis during outbreak of Chikungunya fever. Ophthalmology 2007; 114: 1798.

37. Mahendradas P, Ranganna SK, Shetty R, et al. Ocular manifestation associated with chikungunya. Ophthalmology 2008; 115: 287-291.

38. Wang E, Volkova E, Adams AP, et al. Chimeric alfavirus vaccine candidates for chikungunya. Vaccine 2008; 26: 5030-5039.

39. Jain M, Rai S, Chakravarti A. A Chikungunya: a review. Trop Doct 2008; 38: 70-72.

40. Enserink M. A mosquito goes global. Enthomology Science 2008; 320: 864-866.

41. Carmona RJ, Shaikh S, Khalidi NA. Chikungunya viral polyarthritis. J Rheumatol 2008; 35: 935-936.

42. Brighton SW. Chloroquine phosphate treatment of chronic chikungunya arthritis. An open pilot studys. Afr Med J 1984; 66: 217-218.

43. De Lamballarie X, Boisson V, Reynier JC, et al. On chikungunya acute infection and chloroquine treatment. Vector Borne Zoonotic Dis 2008; 8: 837-839.

44. Thiboutot MM, Kanna S, Kawalekar OU, et al. Chikungunya: a potentially emerging epidemic? PLoS Negl Trop Dis 2010; 4: e623.

45. Levitt NH, Ramsburg HH, Hasty SE, et al. Development of an attenuated strain of chikungunya virus for use in vaccine production. Vaccine 1986; 4: 157-162.

46. Simon F, Toloun H, Jeandel P. The unexpected Chikungunya outbreak. Rev Med Interne 2006; 27: 437-441.