Gout and calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease

Dna moczanowa

Definicja i czynniki rozwoju dny moczanowej

Dna moczanowa to zapalenie stawu lub stawów wywołane odkładaniem się kryształów moczanu jednosodowego w płynie stawowym oraz wystąpienie innych objawów klinicznych będących konsekwencją gromadzenia się tych kryształów w tkankach i narządach [1, 2].
Dane o rozpowszechnieniu dny są odmienne w różnych rejonach świata. Ma to związek z rasą, wpływem czynników genetycznych (defekty enzymatyczne, białka wpływające na wydalanie kwasu moczowego – pierwotne postacie dny) oraz czynników środowiskowych (nadmierne odżywianie i otyłość, starzenie się społeczeństw). Szacuje się, że w Europie choruje 1–2% populacji. Częściej chorują mężczyźni – ok. 40. roku życia, jednak po 65. roku życia kobiety zapadają na dnę równie często [2–5].
Czynniki ryzyka rozwoju dny: płeć męska, podeszły wiek, predyspozycje genetyczne, nadwaga, transplantacja narządu, nadużywanie alkoholu, uraz, operacja, odwodnienie, stosowanie diuretyków pętlowych, tiazydów, inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), etambutolu, pirazynamidu, małych dawek kwasu acetylosalicylowego, środków kontrastowych.
Typowy napad dny charakteryzuje się zwykle nagłym początkiem, często jest wiązany z błędem dietetycznym, dotyczy najczęściej pierwszego stawu śródstopno-paliczkowego MTP1 (podagra), z zaczerwienieniem, obrzękiem i bardzo dużą bolesnością stawu. Największe nasilenie występuje w pierwszym dniu napadu, po podaniu niesteroidowego leku przeciwzapalnego łagodnieje i zwykle ustępuje w ciągu kilku dni.

Kryteria rozpoznawania dny moczanowej

Kryteria rozpoznania dny moczanowej były wielokrotnie modyfikowane [6, 7]. W 2015 r. dwa wiodące towarzystwa reumatologiczne – American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (EULAR) – przedstawiły wspólne stanowisko dotyczące kryteriów rozpoznania i leczenia dny moczanowej [8]. Uwzględniono w nich dotychczasową wiedzę dotyczącą tego schorzenia oraz nowe możliwości diagnostyczne związane z technikami obrazowymi.
Zaproponowane kryteria mają ułatwić ustalenie rozpoznania przez zastosowanie punktacji zależnej od obecności lub braku objawów i wyników badań laboratoryjnych w wyszczególnionych domenach. System punktacji przedstawiono w tabeli I.
Stężenie kwasu moczowego powinno być optymalnie mierzone w okresie bez stosowania leków obniżających stężenie tego kwasu (LOKM) i nie wcześniej niż 14 dni po napadzie objawów dny moczanowej.
Na rycinie 1 przedstawiono uproszczony schemat postępowania diagnostycznego w dnie moczanowej.

Komentarz:
Nadal złotym standardem w rozpoznawaniu dny jest potwierdzenie* w badaniu preparatu bezpośredniego w mikroskopie świetlnym oraz w badaniu w świetle spolaryzowanym obecności charakterystycznych kryształów kwasu moczowego (KKM) wykazujących ujemną dwójłomność. Materiałem do badania jest z reguły płyn stawowy i bioptat z guzków dnawych, tzw. tophi. Guzki z aglomeratami kwasu moczowego powstają najczęściej w miejscach gorzej ukrwionych i narażonych na ucisk, takich jak małżowiny uszne czy okolice stawu łokciowego. Powinien być również wykonany posiew płynu w celu wykluczenia infekcyjnego zapalenia stawu.
Nowe kryteria uwzględniają sytuację, w której nie potwierdzono** obecności kryształów, co może wynikać np. z niewłaściwego pobrania materiału do badania lub jego przygotowania – bioptat z guzków powinien być przygotowany w alkoholu etylowym absolutnym (formalina rozpuszcza kryształy). Eksperci wzięli też pod uwagę brak możliwości wykonania tego badania, wówczas odpowiedzi na kolejne pytania co do charakteru i częstości napadów zapalenia stawów, stężenia kwasu moczowego w surowicy i zmian w badaniach obrazowych pozwalają potwierdzić/uwiarygodnić rozpoznanie dny. Maksymalna liczba punktów wynosi 23, aby ustalić rozpoznanie dny, wystarcza ≥ 8 punktów. Poniżej podano adres strony, na której jest dostępny algorytm z kalkulatorem: http://goutclassificationcalculator.auckland.ac.nz_.

Metody obrazowania zmian w przebiegu dny

W badaniu ultrasonograficznym (USG) za charakterystyczny dla dny uznano obraz podwójnego konturu odpowiadający gromadzeniu się złogów na powierzchni chrząstki.
Tomografia komputerowa podwójnej energii (dual energy computed tomography – DECT) jest stosunkowo nową i obiecującą metodą służącą do rozpoznawania depozytów związków chemicznych, w tym złogów moczanu jednosodowego. Obecność wewnątrzstawowo i w strukturach okołostawowych złogów o charakterystycznym zielonym kolorze uważa się za potwierdzenie obecności kryształów kwasu moczowego [9, 10].
Klasyczne badanie radiologiczne (RTG) jest badaniem wykazującym zwapnienia w tkankach miękkich okołostawowych, obrzęk tkanek okołostawowych, zmiany destrukcyjne stawów w postaci zwężenia szpar stawowych, geod, nadżerek, podwichnięć, osteolizy.

Badania laboratoryjne

W diagnostyce dny moczanowej oraz u pacjentów z hiperurykemią powinno się ocenić funkcję nerek i oszacować czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, natomiast z uwagi na powiązanie dny z innymi zaburzeniami metabolicznymi oraz w celu ułatwienia wyboru optymalnej terapii lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego (LOKM) w surowicy krwi powinno się wykonać badania laboratoryjne. Zakres podstawowych badań przedstawiono w tabeli II.

Leczenie dny

Leczenie należy podzielić na postępowanie w ostrym napadzie, w okresie międzynapadowym, gdy celem jest zapobieganie następnym napadom, oraz na terapię dny przewlekłej.

Bezobjawowa hiperurykemia w większości przypadków nie wymaga leczenia.
• Zaleca się leczenie towarzyszących zaburzeń lipidowych, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, otyłości zarówno w celu usunięcia czynników ryzyka rozwoju dny, jak i zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe.
• Zespół rozpadu guza – sytuacja wyjątkowa zagrażająca życiu.
• Wydalanie kwasu moczowego z moczem przekraczające 1200 mg/dobę.
• W przypadku stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej 12 mg% (720 µmol/l) – szczególnie przy współistniejących innych czynnikach rozwoju dny i zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe – do rozważenia farmakologiczna redukcja stężenia KM.

Ostry napad dny – lekami z wyboru do przerwania napadu są [8, 11]:
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego,
• kolchicyna w niskich dawkach (do 2 mg/dobę),
• i/lub można zastosować glikokortykosteroidy (GKS) zależnie od czynników ryzyka i działań niepożądanych. Droga podania GKS – dostawowa, domięśniowa, doustna.
Częste i ciężkie napady dny są wskazaniem do stosowania leków silnie hamujących zapalenie, takich jak anakinra (anty-IL-1) [12] oraz kanakinumab i rylonacept (w Polsce niedostępne). W sytuacji klinicznej związanej z gwałtownym zwiększeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy, co zachodzi w zespole rozpadu guza występującym w czasie leczenia onkologicznego (przede wszystkim chorób limfoproliferacyjnych), stosuje się rasburykazę (urykaza i pegylowana urykaza) – enzym pozwalający przekształcić kwas moczowy w rozpuszczalną alantoinę. Febuksostat (niepurynowy analog inhibitorów oksydazy ksantynowej) również został zarejestrowany do leczenia zespołu rozpadu guza.

Okres międzynapadowy i dna przewlekła

Zmniejszanie stężenia kwasu moczowego i edukacja chorego w przypadku:
• nawrotu napadów (> 3 w ciągu 2 lat),
• współistnienia kamicy nerkowej,
• obecności guzków dnawych,
• przewlekłego zapalenia stawów.

Metody niefarmakologiczne: redukcja masy ciała u osób z nadwagą, leczenie chorób towarzyszących (np. cukrzycy, nadciśnienia tętniczego), modyfikacja stylu życia, w tym zwiększenie aktywności ruchowej i modyfikacja diety: ograniczenie podaży produktów wysokopurynowych – niektórych mięs i owoców morza, ograniczenie spożycia produktów zawierających fruktozę, niektórych produktów roślinnych, m.in. groszku zielonego, kalafiorów, brokułów, pora, szpinaku. Należy unikać produktów zmniejszających wydalanie kwasu moczowego i zakwaszających oraz spożywania alkoholu, zwłaszcza piwa [13]. Zaleca się spożywanie wiśni zmniejszających stężenie kwasu moczowego w surowicy [14].

Leczenie farmakologiczne:
• Lekiem pierwszego rzutu do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy jest allopurynol (inhibitor oksydazy ksantynowej), po uwzględnieniu takich przeciwwskazań, jak niewydolność nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min, reakcje nadwrażliwości. Istotne jest osiągnięcie optymalnej dawki allopurynolu, gdyż często jest niewłaściwie stosowany w zbyt małych i nieskutecznych dawkach [10]. Stosuje się średnio 300–600 mg/dobę allopurynolu, zaczynając od dawki mniejszej 100 mg i zwiększając ją co 4 tygodnie. Celem leczenia jest zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do 6 mg% (360 µmol/l).
• Lekiem alternatywnym przy przeciwwskazaniach lub złej tolerancji allopurynolu jest febuksostat w dawce 80 lub 120 mg. Lek ten w umiarkowanej niewydolności nerek nie wymaga redukcji dawki [15].
• Leki moczanopędne, np. probenecyd (dawka 500–1000 mg/dobę) i benzbromaron (50–100 mg/dobę), są w Polsce praktycznie niedostępne. Są stosowane do obniżenia stężenia kwasu moczowego przez zwiększenie jego wydalania. Wskazaniem do ich podania jest upośledzenie wydalania kwasu moczowego < 700 mg/dobę. Mają jednak pewne przeciwwskazania: wiek < 60 lat, kamica nerkowa.
• Kolchicyna w dawce 0,5–1,0 mg/dobę w częstych nawrotach napadów dny.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne i GKS w małych dawkach, czas przyjmowania jest ustalany indywidualnie w przypadku przeciwwskazań do stosowania kolchicyny.

Guzki dnawe powinny być leczone przez redukcję stężenia kwasu moczowego. Leczenie chirurgiczne należy stosować tylko w wybranych przypadkach (mechaniczny ucisk nerwu lub infekcja).

Uwagi:
• Jeśli chory przyjmuje LOKM, nie należy ich odstawiać w czasie napadu. Nie ma konsensusu co do tego, kiedy rozpocząć podawanie LOKM po ostrym napadzie dny (start low go slow) [7].
• Należy uwzględnić możliwość nasilenia objawów dny i wystąpienia napadu po rozpoczęciu leczenia LOKM (febuksostat, allopurynol) i w pierwszych 4 tygodniach wskazane jest podawanie NLPZ lub kolchicyny w małej dawce (0,5–1,0 mg/dobę).
• Lisinopryl (lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego) oraz fenofibrat (działający hipolipemicznie) również mają wpływ na zwiększenie wydalania kwasu moczowego i zmniejszenie jego stężenia w surowicy. Leki te są zalecane u chorych z dodatkowymi obciążeniami, takimi jak nadciśnienie tętnicze i zaburzenia lipidowe.
• Allopurynol może u predysponowanych chorych wywołać ostrą reakcję nadwrażliwości – jest to bezwzględne wskazanie do jego odstawienia. Nie zaleca się podawania allopurynolu wówczas, gdy wcześniej stosowany wywoływał zmiany skórne czy było podejrzenie reakcji nadwrażliwości.

Monitorowanie leczenia:
• Okresowa kontrola reumatologiczna.
• Przy braku napadów przez rok i osiągnięciu optymalnego stężenia kwasu moczowego w surowicy można rozważyć odstawienie LOKM.
• Należy monitorować czynność nerek, kontrolować ciś­nienie tętnicze i podstawowe badania laboratoryjne.

Choroba wywołana przez kryształy dwuwodnego pirofosforanu

Definicja i częstość występowania

Choroba wywołana przez kryształy dwuwodnego pirofosforanu (calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease – CPPD) jest zapaleniem stawów w wyniku krystalizacji dwuwodnego pirofosforanu. Złogi umiejscawiają się przede wszystkim w chrząstkach, co jest widoczne w postaci charakterystycznych linijnych zagęszczeń. Szczególnie dobrze jest to widoczne na zdjęciu radiologicznym stawów kolanowych, jeśli są zajęte CPPD, w postaci zwapnień linijnych w łąkotkach. Choroba wywołana przez kryształy dwuwodnego pirofosforanu może występować jako postać rodzinna (predyspozycja genetyczna), sporadyczna i wtórna; może być powiązana z chorobą zwyrodnieniową bądź występować po zabiegach chirurgicznych stawu kolanowego. Przebieg CPPD może przypominać reumatoidalne zapalenie stawów, dnę, chorobę zwyrodnieniową stawów (ChZS), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (złogi mogą się odkładać w krążkach międzykręgowych i więzadle żółtym). Wtórna postać występuje w hemochromatozie, nadczynności przytarczyc, niedoczynności tarczycy, hipomagnezemii i niedoborze fosfatazy alkalicznej.
Częstość występowania CPPD zwiększa się z wiekiem, nie ma różnicy w częstości występowania u kobiet i mężczyzn. Choroba przebiega jako ostre i przewlekłe zapalenie stawów oraz choroba zwyrodnieniowa z CPPD. Złogi pirofosforanu wapnia mogą też imitować guzki dnawe i zmiany rozrostowe, wówczas ich obecność jest przyczyną diagnostyki onkologicznej (tumoral or tophaceus-like CPPD).

Typowy napad:
• Przebiega jak napad dny, jednak częściej dotyczy większych stawów: kolanowych, nadgarstkowych, barkowych.
• Częściej występuje u osób po 50. roku życia.
• Często z CPPD współistnieje choroba zwyrodnieniowa.

Rozpoznanie i leczenie

Rozpoznanie CPPD jest ustalane na podstawie:
• stwierdzenia złogów pirofosforanu wapnia w płynie stawowym czy zmianach guzkowych.
• badań obrazowch:
– RTG – linijne zwapnienia w chrząstkach,
– USG – złogi można wykazać w chrząstkach w postaci hiperechogenicznych ognisk.
Leczenie CPPD nie odbiega zasadniczo od leczenia dny.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne, kolchicyna i GKS dostawowo (dawki jak w leczeniu dny moczanowej).
• W przypadku wtórnej postaci CPPD należy leczyć chorobę podstawową.
• Należy zachować ostrożność przy leczeniu iniekcjami dostawowymi z kwasu hialuronowego w przypadku leczenia ChZS przy równoczesnym podejrzeniu CPPD. Podany kwas hialuronowy może nasilić krystalizację kwasu pirofosforanowego.
• U chorych z hipomagnezemią poprawę może przynieść suplementacja magnezem.

Uwagi: W przypadku przewlekłego CPPD dopuszcza się stosowanie metotreksatu i hydroksychlorochiny, nie jest to jednak postępowanie rutynowe.
Opisuje się też pojedyncze przypadki stosowania anakinry (anty-IL-1) [16, 17].

Piśmiennictwo

1. Murray R, Granner D, Rodwell V. Biochemia Harpera, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013.
2. Singh JA. Racial and gender disparities among patients with gout. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 307.
3. Bardin T, Bouée S, Clerson P, et al. Prevalence of Gout in the Adult Population of France. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016; 68: 261-266.
4. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population. The National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136-3141.
5. Raciborski F, Maślińska M, Kłak A i wsp. Występowanie i leczenie dny moczanowej w Polsce. Analiza, wskazania, rekomendacje. Instytut Ochrony Zdrowia w Polsce, Warszawa 2015.
6. Zimmermann-Górska I. Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w chorobach wywoływanych przez kryształy. Reumatologia 2012; 50: 177-180.
7. Sivera F, Andrés M, Carmona L, et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. Ann Rheum Dis 2014; 73: 328-335.
8. Tuhina N, Jansen TL, Dalbeth N, et al. Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1789-1798.
9. Majdan M: Dna moczanowa – nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. Reumatologia 2013; 51: 1-8.
10. Ward IM, Scott JN, Mansfield LT, Battafarano DF. Dual-Energy Computed Tomography Demonstrating Destructive Calcium Pyrophosphate Deposition Disease of the Distal Radioulnar Joint Mimicking Tophaceous Gout. J Clin Rheumatol 2015; 21: 314-317.
11. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012; 64: 1431-1446.
12. Ottaviani S, Moltó A, Ea HK, et al. Efficacy of anakinra in gouty arthritis: a retrospective study of 40 cases. Arthritis Res Ther 2013; 15: R123.
13. Grygiel-Górniak B, Puszczewicz MJ. Dieta w dnie moczanowej i hiperurykemii – mity i fakty. Reumatologia 2014; 52: 269-279.
14. Zhang Y, Neogi T, Chen C, et al. Cherry consumption and decreased risk of recurrent gout attacks. Arthritis Rheum 2012; 64: 4004-4011.
15. Bridgeman MB, Chavez B. Febuxostat for the treatment of gout. Expert Opin Pharmacother 2015;16: 395-398.
16. Pascart T, Richette P, Flipo RM. Treatment of nongout joint deposition diseases: an update. Arthritis 2014; 2014: 375202.
17. Chollet-Janin A, Finckh A, Dudler J, Guerne PA. Methotrexate as an alternative therapy for chronic calcium pyrophosphate deposition disease: an exploratory analysis. Arthritis Rheum 2007; 56: 688-692.