Granulomatous diseases of the liver

Wprowadzenie

Obecność ziarniniaków w wątrobie obserwuje się w różnych schorzeniach, z których na pierwsze miejsce wysuwają się przewlekłe choroby zapalne. Szacuje się, że ziarniniaki są obecne w 10–15% bioptatów wątroby. Stwierdzenie ziarniniaka stanowi wyzwanie diagnostyczne wymagające ścisłej współpracy hepatologa i histopatologa [1]. Obecność ziarniniaków w tkance wątrobowej obliguje do poszerzenia diagnostyki, której celem jest etiologiczna identyfikacja procesu chorobowego. Wnikliwa analiza obrazu bioptatu wątrobowego w korelacji z wynikami badań dodatkowych zwykle pozwala na ustalenie właściwego rozpoznania, chociaż istnieje niewielki odsetek chorych, u których etiologia ziarniniakowego zapalenia wątroby pozostaje nieznana.

Budowa i klasyfikacja ziarniniaków

Ziarniniak jest zmianą o kulistym kształcie i średnicy 1–2 mm, powstałą w wyniku odpowiedzi immunologicznej na przewlekły bodziec zapalny. Centralną część ziarniniaka wypełniają komórki jednojądrowe, głównie makrofagi, które otacza pierścień złożony z limfocytów i fibroblastów. We wczesnej fazie tworzenia ziarniniaki mogą w obrazie histopatologicznym przybierać wygląd owalnych, gęstych obszarów, w których znajdują się histiocyty lub limfocyty. Antygen inicjujący tworzenie ziarniniaka jest prezentowany limfocytom pomocniczym przez makrofagi przy udziale cząsteczki HLA (human leucocyte antigen). Pobudzone limfocyty produkują duże ilości działających prozapalnie cytokin, szczególnie interleukinę 2 (IL-2) i interferon  (INF-) – związki aktywujące kolejne limfocyty T i makrofagi. Pobudzone makrofagi przekształcają się w komórki nabłonkowate, mające zdolność łączenia się między sobą w tzw. wielojądrowe komórki olbrzymie [2]. Ziarniniaki zawierające granulocyty kwasochłonne najczęściej obserwuje się w przebiegu uszkodzeń polekowych lub infekcji pasożytniczych wątroby.

Komórki ziarniniaka mają zdolność sekrecji różnych białek. Przykładowo, komórki nabłonkowate ziarniniaków u osób z sarkoidozą mogą produkować lizozym, kolagenazy i enzym konwertujący angiotensynę (angiotensin converting enzyme – ACE). Z tego powodu w surowicy chorych z aktywną postacią sarkoidozy obserwuje się zwiększone stężenie ACE [3].

Charakterystyczne cechy budowy histologicznej ziarniniaków oraz ich lokalizacja wątrobowa mogą być pomocne w diagnostyce różnicowej. Ziarniniaki dzielą się na 4 typy histologiczne, tj.:

• nieserowaciejące (sarkoidoza, polekowe uszkodzenie wątroby, choroby infekcyjne, pierwotna marskość żółciowa wątroby),

• serowaciejące (gruźlica),

• otoczone pierścieniem włóknistym (ziarnica, zakażenie cytomegalowirusem – CMV, allopurynol, wirusowe zapalenie wątroby typu A, gorączka Q),

• zbudowane z komórek tłuszczowych (spożywanie oleju mineralnego).

Rozmieszczenie ziarniniaków w obrębie wątroby zależy od jednostki chorobowej. U osób z sarkoidozą ziarniniaki obserwuje się najczęściej w przestrzeniach wrotnych i okołowrotnej strefie płacików wątrobowych, natomiast u pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby (primary biliary cirrhosis – PBC) głównie w przestrzeniach wrotnych [4].

Objawy kliniczne i diagnostyka

Obraz kliniczny choroby ziarniniakowej wątroby zależy od czynnika etiologicznego. W większości przypadków chorób ziarniniakowych głównym objawem jest gorączka (sarkoidoza, gruźlica, inne choroby infekcyjne). Pacjenci mogą się skarżyć na nocną potliwość, utratę masy ciała i bóle brzucha. W przypadkach zaawansowanych w badaniu fizykalnym stwierdza się powiększenie wątroby i śledziony. W badaniach biochemicznych zazwyczaj obserwuje się zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej 3–10 razy ponad górny zakres wartości referencyjnych, -glutamylotranspeptydazy oraz aminotransferaz [4]. Prawidłowe wyniki wątrobowych badań enzymatycznych nie pozwalają jednak na definitywne wykluczenie sarkoidozy. Stężenie bilirubiny jest prawidłowe, a jego zwiększenie następuje dopiero wówczas, gdy ziarniniaki uszkadzają wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe [3, 5]. Inne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych zależą od choroby podstawowej, w przebiegu której dochodzi do tworzenia ziarniniaków. Zalecany panel badań w diagnostyce chorych z potwierdzoną obecnością ziarniniaków w wątrobie przedstawiono w tabeli I.

Diagnostyka różnicowa

Pojawienie się ziarniniaków w wątrobie może być spowodowane wieloma przyczynami, które determinowane są przede wszystkim przez obszar geograficzny i specyfikę populacyjną. W niektórych przypadkach ziarniniaki są przypadkowo stwierdzaną zmianą podczas badania histopatologicznego bioptatu wątroby, jednak obecność pojedynczego ziarniniaka w reprezentatywnym bioptacie nie musi oznaczać istnienia choroby ziarniniakowej [4, 6].

Do najczęstszych przyczyn ziarniniaków w wątrobie należą: sarkoidoza, gruźlica, PBC oraz niektóre leki. Wymienione przyczyny odpowiadają za 50–75% przypadków ziarniniakowych chorób wątroby [4]. Diagnostykę różnicową ułatwia etiologiczny podział chorób ziarniniakowych wątroby na 5 kategorii, tj: choroby autoimmunologiczne, zakażenia, uszkodzenia polekowe wątroby, nowotwory oraz przyczyny idiopatyczne.

Choroby autoimmunologiczne

Wśród chorób o podłożu autoimmunizacyjnym ziarniniaki obserwuje się najczęściej w sarkoidozie i PBC, rzadziej towarzyszą one ziarniniakowatości Wegenera i polimialgii reumatycznej.

U osób z sarkoidozą zajęcie układu pokarmowego występuje w 0,1–0,9% przypadków i najczęściej dotyczy żołądka, a w dalszej kolejności przełyku, wyrostka robaczkowego, okrężnicy, odbytnicy i trzustki [7–9]. Wątroba jest prawie zawsze zajęta, jednak u większości pacjentów, poza nieznacznym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej i -glutamylotranspeptydazy, nie stwierdza się objawów uszkodzenia wątroby. Należy podkreślić, że czułość biopsji wątroby zależy od wielkości bioptatu (optymalna długość powinna przekraczać 2 cm). Ziarniniaki najczęściej znajdują się w przestrzeniach wrotnych. U chorych na sarkoidozę rzadko obserwuje się objawy nadciśnienia wrotnego, zaawansowanego uszkodzenia cholestatycznego wątroby lub zakrzepicy żyły wątrobowej. Ważnym elementem potwierdzającym rozpoznanie jest stwierdzenie zwiększonego stężenia ACE w surowicy, należy jednak pamiętać, że u około 25% chorych stężenie tego enzymu jest prawidłowe [10]. Dla ustalenia rozpoznania ważne są następujące 3 elementy: stwierdzenie powiększonych węzłów chłonnych we wnękach płuc na zdjęciu radiologicznym klatki piersiowej, histologiczne potwierdzenie obecności nieserowaciejących zarniniaków (najważniejszy element rozpoznania) oraz wykluczenie choroby infekcyjnej, szczególnie gruźlicy.

Leczenie wątrobowej postaci sarkoidozy zależy od klinicznego obrazu choroby, przy czym większość chorych nie wymaga terapii [11]. W badaniach z randomizacją nie udowodniono skuteczności glikokortykosteroidów w zapobieganiu progresji choroby i rozwojowi powikłań. Z tego powodu nie rekomenduje się podawania tych leków u chorych z izolowaną, wątrobową postacią sarkoidozy. U chorych z wysoką cholestazą lub nadciśnieniem wrotnym oraz objawami ogólnoustrojowymi można rozważyć wdrożenie krótkiego kursu glikokortykoterapii z następczą oceną ich wpływu na przebieg choroby.

Inne powikłania wątrobowe sarkoidozy wymagają indywidualnego podejścia. Rozlane śródwątrobowe zwężenia przewodów żółciowych przypominające stwardniające zapalenie dróg żółciowych mogą dobrze reagować na glikokortykosteroidy [12]. Zakrzepica żyły wrotnej stanowi wskazanie do terapii przeciwzakrzepowej [13]. Nadciśnienie wrotne (w większości postać przedzatokowa) wymaga zastosowania leków -adrenolitycznych [14]. Osoby, u których przebieg choroby przypomina PBC (żółtaczka cholestatyczna, świąd, hipercholesterolemia), zazwyczaj odnoszą korzyści z leczenia kwasem ursodeoksycholowym. W przeciwieństwie do chorych na PBC nie stwierdza się u nich we krwi przeciwciał przeciwmitochondrialnych [15].

W populacji chorych na PBC ziarniniaki w wątrobie obserwuje się u blisko 25% pacjentów. Lokalizują się one głównie w przestrzeniach wrotnych wokół uszkodzonych przewodów żółciowych lub rzadziej – śródmiąższowo, w płacikach wątrobowych [16].

Zakażenia ogólnoustrojowe

Do najpowszechniejszych infekcji będących przyczyną tworzenia się ziarniniaków w wątrobie należą gruźlica, zakażenia grzybicze, trąd, bruceloza oraz infekcje oportunistyczne rozwijające się w przebiegu zakażenia wirusem nabytego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), czyli prątek ptasi, kryptokokoza i toksoplazmoza (tab. II).

Ziarniniaki w wątrobie występują u 90% chorych na gruźlicę prosówkową, u 70% z jej pozapłucnymi postaciami oraz u 25% z innymi postaciami gruźlicy płucnej [17]. Głównymi objawami są: gorączka, nocna potliwość, zmęczenie, brak apetytu oraz utrata masy ciała. Rzadko objawom towarzyszy zwiększenie aktywności aminotransferaz i żółtaczka. Ziarniniaki lokalizują się głównie w okolicy okołowrotnej i często wykazują cechy serowacenia z obecnością w ich wnętrzu pałeczek kwasochłonnych [7].

U chorych z zespołem nabytego niedoboru odporności (acquired immunodeficiency syndrome – AIDS) istnieje kilka przyczyn tworzenia ziarniniaków w wątrobie. Należą do nich zarówno czynniki infekcyjne (gruźlica, mikobakteriozy, kryptokokoza, histoplazmoza, toksoplazmoza, infekcja CMV), jak i leki stosowane w tych infekcjach (izoniazyd, sulfonamidy).

Do zakażeń grzybiczych odpowiedzialnych za obecność ziarniniaków wątrobowych zalicza się: histoplazmozę, kokcydiomikozę, kryptokokozę, kandydozę i blastomikozę. Należy je podejrzewać u chorych immunologicznie niekompetentnych.

Gorączka Q jest chorobą wywołaną przez riketsję – Coxiella burnetii, która jest pasożytem krów, kóz i owiec. Do zakażenia dochodzi na drodze wziewnej, pokarmowej lub przez ukąszenie kleszcza. Najważniejszymi objawami choroby są: zapalenie płuc, gorączka, ból głowy i bóle mięśni [8]. Ziarniniaki znajdują się w miąższu, a nie w przestrzeniach wrotnych wątroby.

Inną zoonozą jest bruceloza – choroba wywołana przez Gram-ujemną bakterię z rodzaju Brucella, którą człowiek zakaża się przez kontakt z kotem, kozą bądź świnią oraz przez spożycie niepasteryzowanych produktów spożywczych (mleko, ser). Poza gorączką chorzy skarżą się na wzmożoną potliwość, osłabienie, uczucie rozbicia, brak apetytu, utratę masy ciała i depresję. Objawy brucelozy mogą wystąpić nagle lub podstępnie rozwijać się przez kilka dni, a nawet tygodni. Chorobę cechuje wielomiesięczny przebieg z krótkimi okresami remisji, w których pacjent czuje się relatywnie dobrze. Badanie fizykalne rzadko ujawnia odchylenia od stanu prawidłowego, które ograniczają się do niewielkiego powiększenia wątroby, śledziony i węzłów chłonnych. Teoretycznie bruceloza może zająć każdy narząd, z czego wynika różnorodność zgłaszanych przez chorych dolegliwości. Spośród 4 patogennych dla człowieka gatunków bakterii (Brucella melitensis, B. abortus, B. suis, B. canis) ziarniniaki najczęściej obserwuje się w przypadku zakażenia B. abortus i B. melitensis [18]. Brucelozę należy podejrzewać u pacjentów z gorączką o nieustalonej etiologii i niespecyficznymi objawami, którzy mieli kontakt z tkankami zwierzęcymi lub mają zwyczaj spożywania niepasteryzowanego mleka lub sera. Za diagnostyczne uznaje się miano przeciwciał równe lub większe niż 1 : 320.

Leki

Wykazano, że wiele leków przewlekle stosowanych może powodować tworzenie ziarniniaków w wątrobie (tab. III). Do najważniejszych należą: allopurynol, chlorpropamid i chinidyna. Przerwanie podawania leku powoduje zazwyczaj powolną regresję zmian ziarniniakowych [19].

Nowotwory

Do nowotworów, którym mogą towarzyszyć ziarniniaki w wątrobie, zalicza się: ziarnicę, chłoniaki nieziarnicze i rak nerki [20, 21]. Ziarniniaki mają charakter nieserowaciejący i w badaniu histopatologicznym mogą maskować obecność komórek nowotworowych. W takich przypadkach pomocne są badania immunohistochemiczne, które pozwalają na identyfikację klonalnej populacji komórek nowotworowych, zazwyczaj znajdujących się w sąsiedztwie zmian ziarniniakowych.

Przyczyny idiopatyczne

Nie jest znana częstość występowania idiopatycznych ziarniaków w wątrobie. Uważa się, że pomimo dogłębnej diagnostyki nie udaje się ustalić przyczyny występowania ziarniniaków w wątrobie u około 10–36% pacjentów [4]. Istniejącego w piśmiennictwie terminu „ziarniniakowe zapalenie wątroby” używa się dla określenia kryptogennego zespołu charakteryzującego się przewlekłymi stanami gorączkowymi, bólami mięśni i stawów oraz hepatosplenomegalią [22, 23]. Wyniki badań dodatkowych są niespecyficzne, a wartość odczynu Biernackiego z reguły znacząco zwiększona. U części chorych, u których pierwotnie stwierdzono ziarniniakowe zapalenie wątroby, z czasem następuje zmiana rozpoznania.

Leczenie

Terapia u osób z ziarniniakami wątroby zależy od czynnika etiologicznego. W przypadku przyczyn infekcyjnych pacjenci dobrze reagują na leczenie przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe lub przeciwpasożytnicze. Ziarniniaki powstające na podłożu chorób nowotworowych mogą ulec regresji po zastosowaniu chemioterapii.

W leczeniu objawowego ziarniniakowego zapalenia wątroby stosuje się zazwyczaj glikokortykosteroidy, uzyskując istotną poprawę po kilku tygodniach terapii [24, 25]. Po wycofaniu się objawów chorobowych zaleca się stopniową redukcję dawki i całkowite odstawienie leku. U chorych dobrze reagujących na leczenie rokowanie jest pomyślne. W przypadku nawrotu objawów konieczne jest ponowne podanie glikokortykosteroidów. Jeśli nie obserwuje się odpowiedzi na terapię tymi lekami lub ich stosowanie jest przeciwwskazane, można podjąć próbę leczenia metotreksatem [26]. Szczególną uwagę należy zwrócić na chorych, u których nie można wykluczyć gruźlicy. Ze względu na fakt, że ta choroba wymaga szybkiego włączenia leczenia, u takich osób zaleca się rozpoczęcie empirycznej terapii od leków tuberkulostatycznych, ponieważ immunosupresja mogłaby spowodować zaostrzenie procesu gruźliczego. Brak odpowiedzi klinicznej po 4–8 tygodniach daje podstawę do przerwania leczenia tuberkulostatycznego i włączenia glikokortykosteroidów.

Piśmiennictwo

 1. McCluggage WG, Sloan JM. Hepatic granulomas in Northern Ireland: a thirteen year review. Histopathology 1994; 25: 219-28.

2. James DG. Descriptive definition and historic aspects of sarcoidosis. Clin Chest Med 1997; 18: 663-79.  

3. Ishak KG. Sarcoidosis of the liver and bile ducts. Mayo Clin Proc 1998; 73: 467-72.  

4. Drebber U, Kasper HU, Ratering J, et al. Hepatic granulomas: histological and molecular pathological approach to differential diagnosis; a study of 442 cases. Liver Int 2008; 28: 828-34.  

5. Sheffield EA. Pathology of sarcoidosis. Clin Chest Med 1997; 18: 741-54.

 6. Tahan V, Ozaras R, Lacevic N, et al. Prevalence of hepatic granulomas in chronic hepatitis B. Dig Dis Sci 2004; 49: 1575-7.

 7. Alvarez SZ, Carpio R. Hepatobiliary tuberculosis. Dig Dis Sci 1983; 28: 193-200.

 8. Hofmann CE, Heaton JW Jr. Q fever hepatitis: clinical manifestations and pathological findings. Gastroenterology 1982; 83: 474-9.  

9. Marazuela M, Moreno A, Yebra M, et al. Hepatic fibrin-ring granulomas: a clinicopathologic study of 23 patients. Hum Pathol 1991; 22: 607-13.

10. Studdy PR, Bird R. Serum angiotensin converting enzyme in sarcoidosis: its value in present clinical practice. Ann Clin Biochem 1989; 26: 13-8.

11. Vatti R, Sharma OP. Course of asymptomatic liver involvement in sarcoidosis: role of therapy in selected cases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997; 14: 73-6.

12. Alam I, Levenson SD, Ferrell LD, et al. Diffuse intrahepatic biliary strictures in sarcoidosis resembling sclerosing cholangitis. Case report and review of the literature. Dig Dis Sci 1997; 42: 1295-301.

13. Russi EW, Bansky G, Pfaltz M, et al. Budd-Chiari syndrome in sarcoidosis. Am J Gastroenterol 1986; 81: 71-5.

14. Tekeste H, Latour F, Levitt RE. Portal hypertension complicating sarcoid liver disease: case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 1984; 79: 389-96.

15. Becheur H, Dall’osto H, Chatellier G, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on chronic intrahepatic cholestasis due to sarcoidosis. Dig Dis Sci 1997; 42: 789-91.

16. Nakanuma Y, Ohta G. Quantitation of hepatic granulomas and epithelioid cells in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1983; 3: 423-7.

17. Klatskin G. Hepatic granulomata: problems in interpretation. Mt Sinai J Med 1977; 44: 798-812.

18. Akritidis N, Tzivras M, Delladetsima I, et al. The liver in brucellosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1109-12.

19. Ishak KG, Zimmerman HJ. Drug-induced and toxic granulomatous hepatitis. Baillieres Clin Gastroenterol 1988; 2: 463-80.

20. Kadin, ME, Donaldson, SS, Dorfman, RF. Isolated granulomas in Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1970; 283: 859-61.

21. Braylan RC, Long JC, Jaffe ES, et al. Malignant lymphoma obscured by concomitant extensive epithelioid granulomas: report of three cases with similar clinicopathologic features. Cancer 1977; 39: 1146-55.

22. Wolff SM, Simon HB. Granulomatous hepatitis and prolonged fever of unknown origin. Trans Am Clin Climatol Assoc 1973; 84: 149-65.

23. Zoutman DE, Ralph ED, Frei N. Granulo-matous hepatitis and fever of unknown origin. J Clin Gastroenterol 1991; 13: 69-75.

24. Israel HL, Margolis ML, Rose LJ. Hepatic granulomatosis and sarcoidosis. Further observations. Dig Dis Sci 1984; 29: 353-6.

25. Telenti A, Hermans PE. Idiopathic granulo-matosis manifesting as fever of unknown origin. Mayo Clin Proc 1989; 65: 44-50.

26. Knox TA, Kaplan MM, Gelfand JA. Methotrexate treatment of idiopathic granulomatous hepatitis. Ann Intern Med 1995; 122: 592-5.