Guidelines for the management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients undergoing endoscopic procedures. Recommendations of the Working Group of the Polish Society of Gastroenterology and the Polish Consultant in Gastroenterology

Wstęp

Leki przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe znalazły stałe miejsce w leczeniu pacjentów zarówno kardio-logicznych, neurologicznych, jak i innych ze zwiększoną częstością występowania powikłań zakrzepowych. Obecnie duże grupy chorych przyjmują podwójne leczenie przeciwpłytkowe. Można by dyskutować, jaki procent z nich rzeczywiście odniesie korzyść z takiej terapii, ponieważ wydaje się, że leki przeciwpłytkowe, szcze-gólnie kwas acetylosalicylowy, są nadużywane w niektórych wątpliwych wskazaniach kardiologicznych i najlepszą ochroną u tych pacjentów jest po prostu ich odstawienie. Tym niemniej na pewno bardzo duża grupa osób z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych jest zmuszona do stałego stosowania terapii przeciwpłytkowej lub przeciwkrzepliwej.

W związku ze zwiększającą się na całym świecie liczbą osób poddawanych procedurom endoskopowym (diag­nostycznym i terapeutycznym), które jednocześnie stosują leki przeciwpłytkowe i doustne antykoagulanty, konieczne jest postępowanie zgodne z aktualną wiedzą, mające na celu zminimalizowanie zarówno ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego, jak i incydentów zatorowo-zakrzepowych. Niniejsze opracowanie zawiera wytyczne oparte na danych z aktualnego piśmiennictwa z uwzględnieniem wytycznych wydanych przez towarzystwa gastrologiczne, endoskopowe i kardiologiczne [Europejskie Towarzystwo Endoskopii Przewodu Pokarmowego (European Society of Gastrointestinal Endoscopy – ESGE), Amerykańskie Towarzystwo Endoskopii Przewodu Pokarmowego (American Society for Gastrointestinal Endoscopy – ASGE), Brytyjskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (British Society of Gastroenterology – BSG), Polskie Towarzystwo Kardiologiczne (PTK), Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (European Society of Cardiology – ESC)].

Metodologia opracowania wytycznych

Poszczególne wytyczne oceniano w pięciostopniowej skali, gdzie: A oznaczało akceptację w całości, B – ak­ceptację z pewnym zastrzeżeniem, C – akceptację z poważnym zastrzeżeniem, D – odrzucenie z pewnym zastrzeżeniem, E – odrzucenie w całości.

Dyskusja i głosowania nad poszczególnymi punktami wytycznych odbyły się w gronie Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii.

Każde badanie endoskopowe jest procedurą inwazyjną i niesie ze sobą mniejsze lub większe ryzyko wy­stąpienia powikłań. Do najistotniejszych z punktu widzenia rokowania pacjenta należą krwawienia. Krwawienia związane z zabiegami endoskopowymi rzadko są śmiertelne. Zazwyczaj można je opanować zachowawczo z zastosowaniem lub bez zastosowania metod endoskopowych [1–4].

Ryzyko wystąpienia samoistnego krwawienia jest większe u osób w wieku powyżej 65 lat, w przypadku stosowania leków przeciwpłytkowych i przeciwkrze-

pliwych (zwłaszcza podwójnej i potrójnej terapii), płci męskiej i współistnienia nadciśnienia tętniczego [1–4].

Do procedur charakteryzujących się dużym ryzykiem krwawienia należą: polipektomia, endoskopowa resekcja, koagulacja plazmą argonową i inne termiczne metody ablacji, sfinkterotomia, rozszerzanie zwężeń nowotworowych i nienowotworowych, założenie przez­skórnej endoskopowej gastrostomii, biopsja cienko-igłowa pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej, terapeutyczna enteroskopia balonowa, endoskopowe ha­mowanie krwawień, niszczenie zmian nowotworowych (każda technika), cystogastrektomia, leczenie ży­laków [1–7].

Niskie ryzyko wystąpienia krwawień występuje w przypadku: diagnostycznej gastroskopii, sigmoidoskopii i kolonoskopii (łącznie z pobieraniem wycinków), diagnostycznej cholangiopankreatografii, protezowania dróg żółciowych bez sfinkterotomii, diagnostycznej endosonografii, zakładania protez jelitowych bez rozszerzenia, kapsułki endoskopowej [1–7].









Do stanów wysokiego ryzyka wystąpienia powi-kłań zatorowo-zakrzepowych po odstawieniu terapii przeciw­krzepliwej zalicza się: migotanie przedsionków z wadami zastawkowymi (łącznie z zastawkami me­chanicznymi), migotanie przedsionków związane z niewydolnością serca w przebiegu kardiomiopatii restrykcyjnej lub gdy frakcja wyrzutu lewej komory wynosi poniżej 35%, migotanie przedsionków powikłane incydentami zatorowo-zakrzepowymi, migotanie przedsionków współistniejące z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i u osób w wieku powyżej 75 lat, mechaniczna zastawka w pozycji mitralnej, mechaniczna zastawka u osób z wcześniejszym wywiadem zatorowo- zakrzepowym, stenty wieńcowe – uwalniające lek (drug eluting stent – DES) do roku po założeniu, nieuwalnia-jące leku (bare metal stent – BMS) do 6 tygodni od za-łożenia lub powyżej 6 tygodni, gdy współistnieją do-datkowe czynniki ryzyka, ostry zespół wieńcowy, inter­wencja endowaskularna bez założenia stentów po zawale serca [1–7].

Niskie ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych występuje w przypadku głębokiej za­krzepicy żylnej, utrwalonego i napadowego migotania przedsionków niezwiązanego z wadą zastawkową, u osób z zastawkami biologicznymi oraz zastawkami mechanicznymi w pozycji aortalnej [1–7].

W badaniach oceniających ryzyko krwawienia podczas endoskopii z biopsją u pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe (kwas acetylosalicylowy i/lub klopidogrel) wykazano brak wydłużenia czasu krwawienia błony śluzowej żołądka oraz wydłużenie czasu krwawienia błony śluzowej jelita grubego, ale bez istotnych następstw klinicznych [8–12].

Endoskopowe usunięcie polipów u pacjentów poddanych terapii przeciwpłytkowej w porównaniu z grupą kontrolną nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dane pochodzą z kilku kontrolnych badań, które objęły łącznie kilkadziesiąt tysięcy pacjentów [13–17].

Ryzyko krwawienia podczas diagnostycznej endoskopowej ultrasonografii jest prawdopodobnie porównywalne z ryzykiem podczas gastroskopii. Obecnie nie ma danych na ten temat w piśmiennictwie.

Diagnostyczna enteroskopia wspomagana balonem (balonami) jest z pewnością obarczona większym ryzykiem wystąpienia powikłań niż inne standardowe procedury endoskopowe. Ogólne ryzyko pojawienia się krwawienia szacuje się na 0,2%. Nie ma danych dotyczących osób poddanych terapii przeciwkrzepliwej. Metoda jest stosunkowo nowa i ciągle wymaga oceny pod kątem przydatności i ryzyka [18].

Danych dotyczących enteroskopii spiralnej jest zde­cydowanie najmniej wśród wyżej wymienionych pro­cedur. Wynika to z ograniczonego doświadczenia w związku z tym braku piśmiennictwa.



Rozmiar polipa stanowi niezależny czynnik ryzyka krwawienia po polipektomii, wzrasta ono proporcjonalnie do wielkości zmiany. Obliczono, że zwiększenie średnicy o 1 mm powoduje wzrost ryzyka o 9% [18]. W badaniach z randomizacją różnice statystycznie znamienne wykazano tylko dla polipów o średnicy powyżej 2 cm [20]. Ryzyko to można obniżyć, zakładając podwiązki na szerokie szypuły polipów, ostrzykując podstawę polipa roztworem adrenaliny, wykonując koagulację plazmą argonową lub zakładając klipsy, gdy są cechy zagraża-jącego krwawienia. Skuteczność tych metod w profilaktyce krwawienia jest różnie oceniana w badaniach i w związku z tym nie ma jednoznacznych podstaw do rutynowego ich stosowania [19–21].

W przypadku polipów większych niż 2 cm lub nieuszypułowanych u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych dopuszcza się pobranie wycinków ze zmiany w celu przybliżonej oceny ryzyka odroczenia zabiegu.



Częstość występowania krwawień po endoskopowej sfinkterotomii wynosi średnio 2% u pacjentów przyjmujących kwas acetylosalicylowy lub inny niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) w ciągu 3 dni poprzedzających procedurę [22, 23]. W piśmiennictwie ryzyko krwawienia po sfinkterotomii endoskopowej było silniej związane z chorobami współistniejącymi niż przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego [24].



W dużym badaniu, w którym wzięło udział 1202 pa­cjentów, Heresbach i wsp. ocenili ryzyko krwawienia po mukozektomii (endoscopic mucosal resection – EMR) w jelicie grubym na 4,6% [25]. W innym badaniu oceniano ryzyko zabiegu w przełyku i wyniosło ono 12% [26]. Dysekcja podśluzówkowa (endoscopic sumbmucosal dissection – ESD) jest obarczona dwukrotnie wyższym ryzykiem krwawienia w porównaniu z EMR [27, 28].



Dysponujemy ograniczonymi danymi świadczącymi o tym, że biopsja cienkoigłowa pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (endoscopic ultrasound – EUS) nie zwiększa ryzyka krwawienia u osób przyjmujących kwas acetylosalicylowy [29]. Brakuje badań oceniających ryzyko krwawienia po EUS z FNA u pacjentów leczo­nych tienopirydynami. Dane co do ryzyka krwawienia przy FNA zmian torbielowatych są sprzeczne, dlatego w takiej sytuacji należy odstawić tienopirydyny [30].



Wynika to z różnych mechanizmów działania tych leków. Kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie blokuje cyklooksygenazę-1 (COX-1), hamując tym samym synte­zę tromboksanu A2, bardzo silnego aktywatora płytek. Klopidogrel po uaktywnieniu przez cytochrom P450 nieodwracalnie wiąże się z difosforanem adenozyny receptora płytkowego, co skutkuje hamowaniem agregacji płytek. Heparyna zwiększa aktywność antytrombiny III (1000 razy szybciej łączy się z trombiną), hamuje aktywność czynnika Xa (blok przejścia protrombiny w trombinę) oraz w mniejszym stopniu czynników: VIIa, IXa, XIa, XIIa.



Doniesienia na temat stosowania koagulacji plazmowej u pacjentów ze zmianami mogącymi być źró­d­łem krwawienia leczonych przeciwpłytkowo są ograniczone. W jednym retrospektywnym badaniu kliniczno- -kontrolnym oceniano skuteczność koagulacji z użyciem APC u 100 pacjentów, z których 23 przyjmowało leki prze­ciwpłytkowe. Nie występowały wczesne i późne krwawienia ani ciężka niedokrwistość [31].



Terapia pomostowa jest zalecana u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań zatorowo-

-zakrzepowych. Stany wysokiego i niewysokiego ryzyka zostały wymienione na początku tego opracowania.



Rozważa się odstawienie leków tylko w przypadku poważnego podejrzenia aktualnego aktywnego krwawienia. Przed podjęciem decyzji o odstawieniu terapii przeciwpłytkowej zaleca się konsultację kardiologiczną i/lub neurologiczną oceniającą indywidualne ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych.

Przy zabiegach endoskopowych należy zawsze pa­miętać, że ewentualne powikłania w postaci krwawienia ze zmian zaopatrywanych endoskopowo są stosunkowo łatwe do opanowania, ponieważ istnieje możliwość bezpośredniej reakcji. Dużo groźniejsze wydaje się samoistne krwawienie lub też odstawienie leków przeciwpłytkowych u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych.

Problemem po endoskopowym zaopatrzeniu krwawienia jest kontynuowanie przyjmowania leków przeciwpłytkowych. Jak wspomniano wcześniej, zaleca się ich odstawienie do czasu uzyskania hemostazy. Jest to jednak zalecenie dość kontrowersyjne, bo czas działania leków przeciwpłytkowych, szczególnie kwasu acetylosalicylowego, wynosi 5–7 dni, a hemostazę uzyskuje się często już w trakcie zabiegu endoskopowego. Można przyjąć, że w większości przypadków aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego pacjent bezpośrednio po zaopatrzeniu endoskopowym będzie nadal przyjmował kwas acetylosalicylowy, a czasem także inne leki przeciwpłytkowe, np. klopidogrel. Podobnie jak w przypadku większości planowych zabiegów endoskopowych kwas acetylosalicylowy praktycznie nie jest odstawiany, a to powoduje potrzebę zapobiegania następnemu krwa­wieniu u pacjentów stosujących z konieczności taką terapię.



Również w tym przypadku przed podjęciem decyzji o odstawieniu terapii przeciwzakrzepowej zaleca się konsultację kardiologiczną i/lub neurologiczną w celu oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia powikłań zatorowo--zakrzepowych.



Jedynym przeciwwskazaniem do zabiegu endoskopo­wego jest brak zgody pacjenta i niestabilność (wstrząs) wynikająca z aktywnego krwawienia. Po stabilizacji he­modynamicznej powinno się przeprowadzić badanie. Od początku stosuje się zachowawczo dożylne preparaty inhibitorów pompy protonowej. W tamowaniu endoskopowym należy stosować metody skojarzone (mechaniczne i iniekcyjne).

Dane z wielu badań obserwacyjnych wskazują, że u pacjentów z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (international normalized ratio – INR) wynoszącym między 1,3 a 2,7 interwencje endoskopowe w krwawieniu kończą się wynikiem porównywalnym z wynikiem osób z prawidłowym INR [32].



Przed podjęciem decyzji o odstawieniu leków zalecana jest konsultacja kardiologiczna i/lub neurologiczna w celu oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych.



W wielu badaniach zarówno obserwacyjnych, jak i kontrolowanych udowodniono skuteczność kliniczną inhibitorów pompy protonowej stosowanych w celu ochrony przed uszkodzeniem błony śluzowej żołądka u pacjentów przyjmujących NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy.

Do czynników ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego u osób leczonych preparatami przeciwpłytkowymi należą: przebyte krwawienia z przewodu pokarmowego, wiek powyżej 60 lat, płeć żeńska, jednoczesna terapia antykoagulantami, steroidami, NLPZ, infekcja Helicobacter pylori, niewydolność nerek [1–7, 33].

Należy zalecić profilaktyczne stosowanie inhibitorów pompy protonowej tak długo, jak długo działa czynnik ryzyka, np. u chorych po ostrym zespole wieńcowym dopóki trwa leczenie skojarzone kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem. Dotychczasowe polskie wytyczne zalecały stosowanie pantoprazolu jako najbezpieczniejszego z preparatów obecnych na polskim rynku [33]. Ta ostatnia kwestia jest wciąż dyskutowana w obliczu nowych badań. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) w ostatnim czasie zajęła stanowisko, że powinno się w tej grupie chorych unikać stosowania omeprazolu równo-

cześnie z klopidogrelem lub do 12 godzin, rozważyć zastosowanie innych niż omeprazol inhibitorów kwasu solnego, z mniejszą aktywnością inhibitorową w stosunku do CYP2C19, a także wziąć pod uwagę podawanie pantoprazolu jako najsłabszego inhibitora CYP2C19.

Podsumowując, należy zaznaczyć, że ostatnio ukazało się wiele bardzo szerokich opracowań zawierających szczegółowe wytyczne oraz zalecenia dotyczące terapii przeciwpłytkowej i przeciwkrzepliwej, dlatego zachęcamy do zapoznania się z nimi. Niniejsze opracowanie uwzględnia raczej punkt widzenia lekarza w pracowni endoskopowej, który powinien podejmować szybkie i optymalne decyzje dotyczące także tej grupy pacjentów. Każdorazowo w razie wątpliwości lub w sytuacjach, które nie zostały ujęte w tych zaleceniach, choćby ze względu na brak danych z piśmiennictwa, decyzje powinny być podejmowane indywidualnie, po konsultacji z kardiologiem i ocenie indywidualnego ryzyka krwawienia w przypadku pozostawienia podwójnej terapii przeciwpłytkowej i/lub przeciwkrzepliwej oraz ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych w razie jej odstawienia.

Piśmiennictwo

 1. ASGE Standards of Practice Committee; Anderson MA, Ben-Menachem T, Ian Gan S, et al. Management of antitrombotic agents for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2009; 70: 1060-70.

 2. Veitch AM, Bagalin TP, Gershlick AH, et al. Guidelines for management of anticoagulant and antiplatelet therapy in patients undergoing endoscopic procedures. Gut 2008; 57: 1322-9.

 3. Baustiere C, Veitch A, Vanbiervliet G, et al. Endoscopy and antiplatelet agents. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2011; 43: 445-58.

 4. Kwok A, Faigel DO. Management of anticoagulation before and after gastrointestinal endoscopy. Am J Gastroenterol 2009; 104: 3085.

 5. McMurray JV, Adamopoulos S, Stefan D, et al. Wytyczne ESC dotyczące rozpoznania oraz leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca na 2012 rok. Kardiol Pol 2012; 70 (supl. II).

 6. Camm AJ, Kirchhof P, Gregory YH, et al. Wytyczne dotyczące postępowania u chorych z migotaniem przedsionków. Kardiol Pol 2010; 68 (supl. VII).

 7. Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące rewaskularyzacji mięśnia sercowego. Kardiol Pol 2010; 68 (supl. VIII).

 8. Basson MD, Panzini L, Palmer RH, et al. Effect of nabumetasone and aspirine on colonic mucosal bleeding time. Aliment Pharmacol 2001; 15: 539-42.

 9. Vu CK, Korman MG, Bejer I, et al. Gastrointestinal bleeding after cold biopsy. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1141-3.

10. O’Laughlin JC, Hoftiezer AE, Mahoney JP, et al. Does aspirin prolong bleeding from gastric biopsies in man? Gastrointest Endosc 1981; 27: 1-5.

11. Whitson MJ, Dikman AE, von Althann C, et al. Is gastroduodenal biopsy is safe in patients receiving aspirin and clopidogrel? A prospective randomized study involving 630 biopsies. J Clin Gastroenterol 2011; 45: 228-33.

12. You MD, von Rosenvinge EC, Groden C, et al. Multiple endosco­pic biopsies in research subjects: safety results from a National Institutes of Health series. Gastrointest Endosc 2009; 69: 906-10.

13. Yousfi M, Gostout CJ, Baron TH, et al. Postpolypectomy lower gastrointestinal bleeding: a potential role of aspirin. Am J Gas­trol 2004; 99: 1785-9.

14. Hui AJ, Wong RM, Ching JY, et al. Risk of colonoscopic polypectomy bleeding with anticoagullants and antiplatelet agents: a analysis of 1657 cases. Gastrointest Endosc 2004; 59: 44-8.

15. A Munich Polypectomy Study (MUPS). A prospective analysis of complications and risk factors in 4000 colonic snare polypectomies. Endoscopy 2005; 37: 1116-22.

16. Sawhney MS, Salfiti N, Nelson DB, et al. Risk factors for severe delayed postpolypectomy bleeding. Endoscopy 2008; 40: 115-9.

17. Singh M, Mehta N, Murthy UK, et al. Postpolyupectomy bleeding in patients undergoing colonoscopy on uninterrupted clopidrel therapy. Gastroiontest Endosc 2010; 71: 998-1005.

18. Gerson LB, Tokar J, Chiorean M, et al. Complicationes associated with double ballooon enteroscopy at nine US centers. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 11: 1177-82.

19. Shiffman ML, Farrel MT, Yee Ye. Risk of bleeding after endoscopic biopsy or polypectomy in patients taking aspirin or other NSAIDS. Gastrointest Endosc 1994; 40: 458-62.

20. Lee CK, Lee SH, Park JY, et al. Prophylactic argon plasma coagulation ablation does not decrease delayed postpolypectomy bleeding. Gastrointest Endosc 2009; 70: 353-61.

21. Di Giorgio P, De Luca L, Calcagno G, et al. Detachable snare versus epinephrine injection in the prevention of postpolypectomy bleeding: a randomized and controlled study. Endoscopy 2004; 36: 860-3.

22. Freeman ML, Lnelson DB, Sherman S, et al. Complications of endoscopic biliary sphincterotomy. N Engl J Med 1996; 335: 909-18.

23. Hussain N, Alsulaiman R, Burtin P, et al. The safety of endoscopic sphincterotomy in patients receiving antiplatelet agents: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 579-84.

24. Hui CK, Lai KC, Yuen MF, et al. Does withholding aspirin for one week reduce the risk of post-sphincterotomy bleeding? Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 929-36.

25. Heresbach D, Kornhauser R, Seyring JA, et al. A national survey of endoscopic mucosal resection for superficial gastrointestinal neoplasia. Endoscopy 2010; 42: 806-13.

26. Pech O, Behrens A, May A, et al. Long-term results and risk factor analysis for recurrence after curative endoscopic therapy in 349 patients with high-grade intraepithelial neoplasia and mucosal adenocarcinoma inn Barrett’s esophagus. Gut 2008; 57: 1200-6.

27. Yosuke T, Ohata K, Ito T, et al. Risk factors for bleeding after endoscopic submucosal dissection for gastric lesions. World

J Gastroenterol 2010; 23: 2913-7.

28. Cao Y, Liao C, Tan A, et al. Meta-analysis of endoscopic sub-mucosal dissection versus endoscopic mucosal resection for tumors of the gastrointestinal tract. Endoscopy 2009; 41: 751-7.

29. Kien-Fong Vu C, Chang F, Doig L, et al. A prospective control study of the safety and cellular yield of EUS-guided FNA or Trucut biopsy in patients taking aspirin, NSAID, or prophylactic low molecular weight heparin. Gastrointest Endosc 2006; 63: 808-13.

30. Wiersema MJ, Vilmann P, Giovannini M, et al. EUS-guided FNA biopsy: diagnostic accuracy and complications assessment. Gastroenterology 1997; 112: 1087-95.

31. Kwan V, Bourke M, Williams SJ, et al. Argon plasma coagulation in the management of symptomatic gastrointestinal vascular lesions: experience in 100 patients with long-term follow-up. Am J Gastroenterology 2006; 101: 58-63.

32. Rubin TA, Murdoch M, Nelson DB. Acute GI bleeding in the setting of supratherapeutic INR in patients taken warfin: endoscopic diagnosis, clinical management, and outcomes. Gastrointestinal Endosc 2003; 58: 369-73.

33. Imiela J, Opolski G, Rydzewska G i wsp. Konsensus Grupy Roboczej powołanej przez konsultantów krajowych w dziedzinach wewnętrznych, gastroenterologii i kardiologii w sprawie zasad prewencji powikłań żołądkowo-jelitowych z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia przeciwpłytkowego. Prz Gastroenterol 2009; 4: 111-3.