HDR brachytherapy of skin cancer – the Wielkopolski Cancer Centre’s experience

Wstęp
Radioterapia (RT), a zwłaszcza dobrze zaplanowana brachyterapia (BT), jest często postępowaniem z wyboru w przypadkach nowotworów skóry, które nie mogą być usunięte chirurgicznie bez poważnych defektów kosmetycznych i konieczności zabiegów rekonstrukcyjnych [1–3]. Dostępnych jest wiele technik napromieniania, które mogą być wykorzystywane do leczenia raków skóry. W teleradioterapii (radioterapia zewnętrznymi wiązkami promieniowania, ang. External Beam Radiotherapy, EBRT) stosuje się promieniowanie cząstkowe lub fotonowe, uzyskiwane z przyspieszaczy liniowych, gammatronów, cyklotronów lub betatronów. Natomiast brachyterapia (curietherapia, z gr. brachy – z bliska) wykorzystuje energię fotonów lub cząstek, pochodzącą z rozpadu izotopów promieniotwórczych umieszczonych w guzie (BT śródtkankowa) lub w jego bezpośrednim sąsiedztwie (BT kontaktowa) [1, 4]. BT jest cenioną metodą, ze względu na doskonałe wyniki i bardzo dobre efekty kosmetyczne leczenia nowotworów niekorzystnie zlokalizowanych. Brachyterapia jest metodą zalecaną w sytuacjach, gdy zmiany lokalizują się na krzywiznach anatomicznych i w pobliżu narządów krytycznych (nasada nosa, okolice oczodołu, skóra klatki piersiowej) [5]. Ponadto umożliwia terapię zmian o dużej powierzchni z minimalną szkodą dla
tkanek zdrowych i wysokim prawdopodobieństwem wyleczenia bez niekorzystnych powikłań miejscowych [6].
Celem pracy jest przedstawienie wyników leczenia chorych na raka skóry metodą brachyterapii, z użyciem źródeł o wysokiej mocy dawki (HDR), w Wielkopolskim Centrum Onkologii w Poznaniu.

Materiał i metodyka
Grupa chorych
Grupa badana liczyła 179 chorych na raka skóry leczonych metodą brachyterapii HDR od maja 1999 r. do maja 2004 r. w Wielkopolskim Centrum Onkologii. W grupie było 93 mężczyzn (52 proc.) i 86 kobiet (48 proc.), w wieku od 27 do 96 lat (średni wiek – 70,8 lat). We wszystkich przypadkach badanie histopatologiczne potwierdziło rozpoznanie raka skóry, najczęściej rozpoznano raka podstawnokomórkowego (n=102, 57 proc.) i płaskonabłonkowego (n=52, 29 proc.), w 4 przypadkach stwierdzono przerzuty do skóry raka nerki (n=2), raka piersi (n=1) lub z nieznanego ogniska pierwotnego (n=1). Większość raków skóry umiejscowiona była na skórze twarzy (n=139, 77,7 proc.) i czaszki (n=13, 7,3 proc.), w 6 przypadkach leczono ogniska mnogie (więcej niż jedno ognisko). W obrębie twarzy guz był najczęściej umiejscowiony na nosie (n=44, 24,6 proc.), policzku (n=29, 16,2 proc.), uchu (n=19, 10,6 proc.), czole (n=15, 8,4 proc.) i skroni (n=15, 8,4 proc.). W większości przypadków rozpoznano nowotwór we wczesnym stopniu zaawansowania klinicznego (T1 – n=79, 44,1 proc. chorych, T2 – n=60, 33,5 proc. chorych)
(ryc. 1.). W 36 przypadkach guz przed leczeniem osiągnął znaczne rozmiary. Przykłady zaawansowanych guzów pokazano na ryc. 2.–4. Jedynie w 4 przypadkach stwierdzano przerzuty do węzłów chłonnych (tych chorych leczono dodatkowo metodą teleradioterapii do dawki całkowitej 50 Gy). 15 chorych (8,4 proc.) leczono w przeszłości z powodu innego nowotworu, w tym 4 z powodu raka wargi i 3 z powodu raka płuca. Dane kliniczne wszystkich chorych przedstawiono w tab. 1.

Leczenie
Zabiegi brachyterapii wykonywano ambulatoryjnie u wszystkich chorych. Obszar do napromieniania ustalano na podstawie oceny zaawansowania guza, stosując margines zdrowych tkanek wielkości 0,5 cm w przypadku guzów T1 i T2 oraz 1 cm w pozostałych przypadkach. Dawkę referencyjną liczono w odległości od 5 do 20 mm (najczęściej 10 mm) od osi przesuwu źródła. Stosowano we wszystkich przypadkach aplikatory elastyczne typu French 5 lub 6 łącznie z aplikatorem kontaktowym typu Freiburg, umożliwiającym brachyterapię kontaktową zmian powierzchownych (ryc. 5a., b.). W brachyterapii HDR stosowano aparaturę Gammamed 12i (Isotopentechnik Dr. Sauerwein, Haan, Germany), ze źródłem irydu¹⁹² o pierwotnej nominalnej aktywności 370 GBq (10 Ci) – do 2001 r., następnie Microselectron HDR (Nucletron, Holandia), ze źródłem promieniotwórczym o takiej samej aktywności. Plan leczenia przygotowywano przy pomocy programu ABACUS (do 2001 r.), następnie programu PLATO. Dawka całkowita wynosiła od 50 do 60 Gy w 5–6 frakcjach po 10 Gy, początkowo raz w tyg., następnie 2 razy w tyg., co wynikało z przyczyn organizacyjnych. Najczęściej stosowano schemat leczenia: 6 frakcji po 10 Gy (n=110, 61,5 proc. chorych).

Metodyka
Pacjenci po zakończeniu leczenia pozostawali pod stałą opieką Centrum Onkologii. Badania kontrolne były wykonywane co miesiąc w I półroczu obserwacji, następnie co 3 mies. Remisja guza oceniana była w 1. mies. od zakończenia leczenia, następnie w 3., 6. i 12. mies. Wyniki leczenia oceniano wg skali: (1) całkowita remisja (CR) – cofnięcie się wszystkich objawów oraz brak guza, (2) częściowa remisja (PR) – zmniejszenie się objętości guza o co najmniej 50 proc., (3) brak remisji (NR) i (4) progresja – wzrost objętości guza o co najmniej 25 proc. Uzyskane wyniki porównano z wybranymi czynnikami rokowniczymi: wiekiem, płcią, zaawansowaniem klinicznym, umiejscowieniem guza (wydzielono cechy: twarz, czaszka, szyja, klatka piersiowa, brzuch, kończyna górna, dolna, odbyt, plecy), histopatologią (wydzielono cechy: carcinoma basocellularae, planoepitheliale, male differentiatum, spinocellularae, basocellularae desmoplasticum, carcinoma adnexoidale) oraz metodą leczenia (wydzielono cechy: leczenie radykalne samodzielne, skojarzone, paliatywne samodzielne, skojarzone). Powikłania popromienne wczesne i późne oceniano wg skali EORTC-RTOG (tab. 2.).

Analiza statystyczna
Do analizy zależności między uzyskanym efektem leczenia (stopniem remisji guza) a wybranymi czynnikami rokowniczymi zastosowano metodę PCA (Principal Component Analysis).

Wyniki
Całkowitą remisję (CR) ocenianą po 4 tyg. od zakończenia leczenia uzyskano u 152/179 chorych (84,9 proc.), częściową remisję (PR) – u 16 (8,9 proc.), brak remisji (NR) – u 9 (5 proc.), progresję stwierdzono u 1 chorego, 1 chory zmarł na udar mózgu przed zakończeniem leczenia. Wyniki zobrazowano na ryc. 6. Wykryto istotną statystycznie zależność między stopniem remisji a zaawansowaniem klinicznym wg TNM, umiejscowieniem guza i metodą leczenia (ryc. 7.). Nie wykryto takiej zależności dla płci, wieku i rozpoznania histopatologicznego. Szczegółowe dane przedstawiono w tab. 3. Po 12 mies. CR stwierdzono u 146/179 chorych (81,6 proc.), progresję – u 16 chorych (8,9 proc.), zmarło 5 chorych (2,8 proc.), o 12 chorych (6,7 proc.) brak danych. Powikłania wczesne oceniono po 4 tyg. od zakończenia leczenia: u wszystkich chorych wystąpił odczyn popromienny; odpowiednio: 1. stopnia – 126 (70,4 proc.), 2. stopnia – 31 (17,3 proc.), 3. stopnia – 22 (12,3 proc.). Wśród powikłań późnych (ocenionych po więcej niż 6 mies. od zakończenia leczenia) stwierdzono najwięcej powikłań 1. stopnia (n=66/179, 36,9 proc.), 2. stopnia (n=21, 11,7 proc.) i 3. stopnia (n=6, 3,4 proc.).
Dyskusja
Przed rozpoczęciem leczenia raka skóry metodą radioterapii należy rozważyć wiele parametrów klinicznych, takich jak dawka całkowita promieniowania, frakcjonowanie dawki, jej rozkład, rozmiar naświetlanego pola, typ wiązki i całkowity czas leczenia, ponieważ mają one zasadniczy wpływ na rezultaty końcowe terapii [7]. Teleradioterapia ma kilka cech niekorzystnych, do których zalicza się spadek dawki na powierzchni skóry wymagający stosowania bolusów, większą absorpcję dawki przez kości i spadek dawki na obwodzie pola w przypadku nachylonych powierzchni [8]. Różnice w rozkładzie dawki po zastosowaniu elektronów 6 MeV i brachyterapii HDR przedstawiono w tab. 4. Rozkład dawki jest korzystniejszy dla HDR ze względu na lepszą ochronę tkanek podskórnych (kości, więzadeł, stawów, gruczołu łzowego, itp.), leżących blisko leczonego guza. Ciągłe postępy technologiczne ostatnich lat w dziedzinie brachyterapii umożliwiły wykorzystanie oprzyrządowania dobrze przygotowanego do aplikacji źródeł radioaktywnych (zazwyczaj irydu¹⁹²) metodą afterloadingu (automatycznego ładowania źródeł) [9, 10]. Za ich pomocą i pod kontrolą komputerowego systemu planowania leczenia, pojedyncze źródło izotopu wprowadzane jest do wszystkich wcześniej założonych prowadnic i umiejscawiane na podstawie zaplanowanego obszaru do leczenia. Źródło przesuwa się wzdłuż osi prowadnicy na zadaną odległość, która w przybliżeniu odpowiada rozmiarom guza [4]. Ogólne zasady planowania leczenia obejmują: zawarcie obszaru guza w zasięgu aplikatora, stabilizację aplikatorów (śródtkankowych lub kontaktowych), dawkę leczącą obejmującą guz z odpowiednim marginesem [11]. Podstawą zasad kwalifikacji do BT jest klasyfikacja kliniczna TNM. Z tego względu w postępowaniu przygotowawczym należy ocenić zaawansowanie miejscowe nowotworu, dokonać dokładnych jego pomiarów, udokumentować fotograficznie, a przy podejrzeniach głębokiego naciekania gałki ocznej, struktur ucha lub innych, rozważyć obrazowanie tomografią komputerową [1].
Obecnie najczęściej w brachyterapii stosowana jest metoda HDR (High Dose Rate, z użyciem źródeł o wysokiej mocy dawki) wykorzystująca izotop promieniotwórczy irydu¹⁹² o pierwotnej aktywności 370 GBq (10 Ci) i mocy dawki >12 Gy/godz.; oraz metoda PDR (Pulsed Dose Rate, BT pulsacyjna), w której stosuje się ten sam izotop, lecz o mniejszej aktywności rzędu 15–37 GBq (0,5–1 Ci).

Główne wskazania do BT obejmują: 1) leczenie samodzielne radykalne zmian sklasyfikowanych jako T1-2N0 tam, gdzie chirurgia jest przeciwwskazana, 2) leczenie uzupełniające po nieradykalnym zabiegu, 3) boost guzów T_2-3 lub TxN1 po teleradioterapii.
Przeciwwskazania to: 1) czerniak złośliwy jako nowotwór promieniooporny, 2) raki skóry naciekające chrząstki i kości, 3) raki powieki górnej, 4) raki małżowiny usznej naciekające przewód słuchowy zewnętrzny [12].
Pośród kilku technik brachyterapii kontaktowej znajdują zastosowanie: maty (złożone z klasycznych cewników i taśmy samoprzylepnej), przydatne w leczeniu dużych i płaskich powierzchni; kształtki i formy umożliwiające naświetlanie okolic o nieregularnych kształtach (np. małżowiny usznej); aplikatory powierzchniowe dostosowywane indywidualnie do poszczególnego pacjenta lub komercyjne (aplikatory Brocka, Leipzig, Freiburg, HAM). Typowy aplikator zawiera 2–8 równolegle rozmieszczonych cewników (w czasie napromieniania wypełnianych kolejno źródłem promieniotwórczym) z zachowaną między nimi równą odległością wynoszącą 5–10 mm. Aplikatory zaprojektowane są dla płaskich powierzchni i nie wymagają znieczulenia podczas aplikacji. Podobnie jest z aplikatorami płucnymi Fritza lub French, które także mogą służyć do terapii zmian zlokalizowanych na powierzchni skóry. W momencie, gdy aplikator jest gotowy, umieszcza się w jego cewnikach markery źródła radioaktywnego i wykonuje projekcje RTG w układzie AP oraz bocznym, aparacie IBU lub KT, a uzyskane dane przesyła do systemu planowania. Na tym etapie obszar napromieniany (Planning Target Volume, PTV) składa się z pola zajętego przez zmianę nowotworową oraz 0,5- lub 1-centymetrowego marginesu (Gross Tumor Volume, GTV) w zależności od średnicy zmiany (odpowiednio niż 2 cm).

Według zaleceń Amerykańskiego Stowarzyszenia Brachyterapii nowotwory o nacieku nieprzekraczającym 0,5 cm można leczyć za pomocą brachyterapii kontaktowej jako metody samodzielnej. Sugerowane dawkowanie do aplikacji kontaktowych to 48–51 Gy/16–17 frakcji/0,5 cm od powierzchni aplikatora zadawanych raz dziennie [3, 12]. Z kolei guzy nowotworowe, zlokalizowane na zagiętych powierzchniach (fałd nosowo-policzkowy, palce, małżowina uszna) o średnicy do 5–6 cm i grubości nacieku 0,5–2,0 cm powinny być leczone metodą brachyterapii śródtkankowej. Wyłączyć tu należy przypadki współistniejących przetok, przerzutów węzłowych i nacieków kości.
Większość nowotworów może być leczona za pomocą pojedynczego plastikowego aplikatora, implantowanego w obręb guza (raka nosa, przedsionka nosa, powieki i małżowiny usznej w stadium T_1-2), dla którego przepisuje się dawkę 65 Gy (45–70 Gy) na izodozę referencyjną 85 proc., obliczaną wg systemu paryskiego. Takie postępowanie przynosi korzyści w postaci kontroli miejscowej w granicach 95–98 proc. z doskonałym efektem kosmetycznym i funkcjonalnym.
W metodzie śródtkankowej wykorzystuje się również specjalnie frazowane igły podskórne Bevela długości 2–10 cm, przewody jedwabne oraz nylonowe rurki dostosowane do aplikowania źródeł metodą afterloadingu. Wszystkie aplikatory zakłada się w znieczuleniu miejscowym lub ogólnym (jeśli jest konieczne). Podobnie jest w przypadku stosowania prowadnic metalowych, używanych do śródtkankowej implantacji radioaktywnych drutów irydowych o grubości 0,5 cm. Liczba prowadnic lub igieł zależy od średnicy zmiany i dla większości raków skóry, które naciekają tkankę zdrową na głębokość mniejszą niż 1 cm przepisuje się jednopłaszczyznowe aplikacje HDR. Standardowe dawki kształtują się w granicach: dla guzów T_1-2 48 Gy/16 frakcji/2 razy dziennie i dla guzów T_3-4 51 Gy/17 frakcji/2 razy dziennie [3].

Wiele opublikowanych wyników badań potwierdza wysokie odsetki wyleczeń raka skóry metodą brachyterapii. Wybrane wyniki przedstawiono w tab. 5. W stopniu zaawansowania T1-2 (dawka całkowita 60–65 Gy) 5-letnią kontrolę miejscową uzyskuje się w ponad 95 proc. [6, 13–16, 21]. W przypadku leczenia wznów po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym odsetki niepowodzeń są nieco wyższe i sięgają od 6 do 13 proc. [6, 14, 18]. Badania Guixa i wsp., przeprowadzone w grupie 136 chorych na pierwotne i nawrotowe nowotwory skóry z wykorzystaniem indywidualnych aplikatorów kontaktowych HDR wykazały, że prawdopodobieństwo wyleczenia miejscowego wynosi odpowiednio 99 i 87 proc. [6]. Odsetek wczesnych i późnych powikłań był niewielki. Tylko u 2 proc. chorych w grupie pacjentów z nawrotowym rakiem skóry o średnicy powyżej 4 cm uzyskano niezadowalający efekt kosmetyczny. Jednocześnie w badaniach dozymetrycznych wykazano, że różnice między minimalną a maksymalną dawką promieniowania na głębokości 5 mm, nawet w wypadku występowania dużych krzywizn anatomicznych nie przekraczają 3 proc. Tak wysoka jednorodność dawki w takich przypadkach nie jest możliwa do uzyskania po zastosowaniu napromieniania niskoenergetycznymi fotonami lub elektronami.
Daly i wsp. [18] opublikowali wyniki leczenia 165 chorych na raka skóry powiek. Kontrola miejscowa wyniosła 96 proc. (6/165 wznów). Ostry odczyn popromienny stwierdzono u 49/165 chorych (30 proc.) w ciągu 8 tyg. po leczeniu, utrzymujący się w 3 proc. przypadków ponad 4 mies. W większości przypadków uznano efekt kosmetyczny oraz zachowanie czynności powiek jako dobre lub bardzo dobre. Poważne późne powikłania wystąpiły u 30 chorych (18 proc.), w niektórych przypadkach wymagające interwencji chirurga.
Efekt kosmetyczny w przeważającej większości przypadków (od 78 do 92 proc.) określa się jako dobry lub bardzo dobry (tab. 6.). Powikłania stwierdza się od 0 do 13 proc. przypadków (tab. 6.), a ich częstość jest uzależniona od umiejscowienia guza. Szczególnie wysokie ryzyko powikłań występuje w przypadku umiejscowienia na powiekach (zaćma, przewlekłe zapalenie śluzówek, zwężenie przewodu łzowego). Dla małych guzów (T1-2) należy pamiętać o nieprzekraczaniu dawki całkowitej 60 Gy, wyższe dawki istotnie wpływają na wzrost powikłań [1].
W analizowanej grupie chorych uzyskano wysoki odsetek całkowitej remisji guza we wszystkich grupach zaawansowania klinicznego. Leczenie metodą kontaktową jest proste, łatwo dostępne i jednocześnie związane z niewielką liczbą istotnych powikłań w większości przypadków leczonych chorych. Nieco gorsze wyniki leczenia uzyskano w grupie zaawansowanych guzów o znacznych rozmiarach, leczonych paliatywnie i umiejscowionych w innym miejscu niż twarz. Jednak i w tej grupie w części przypadków uzyskano całkowitą remisję guza. We wszystkich przypadkach brachyterapia wykonana była ambulatoryjnie, co obniżyło koszty leczenia.

Wnioski
1. Brachyterapia HDR jest skuteczną metodą leczenia nowotworów skóry. Pozwala uzyskać wysoki odsetek wyleczeń, związany z akceptowalną liczbą powikłań oraz zmniejsza koszty leczenia.
2. W niektórych sytuacjach klinicznych (rozległe zmiany skórne na czaszce, w pobliżu oczu, na nosie) brachyterapia umożliwia znaczną redukcję dawki w otaczających zdrowych tkankach.
3. W analizowanym materiale klinicznym stwierdzono wyższy odsetek kontroli miejscowej u chorych w niższym stopniu zaawansowania, leczonych z założeniem radykalnym oraz z umiejscowieniem guza na twarzy.
Piśmiennictwo
1. Gerbaulet A, Pötter R, Mazeron JJ, Meertens H, Van Limbergen E. The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy. Brussels 2002; Chapter 1, 28: 3-21 i 573-84.
2. Perez CA, Brady LW. Principles & Practice of Radiation Oncology. Third Edition 1997; Chapter 27: 723-44.
3. Makarewicz R. Brachyterapia HDR. Wydawnictwo Via Medica, Gdańsk 2004.
4. Skowronek J, Wierzbicka M. Brachytherapy in the treatment of head and neck cancer. Post chir głowy i szyi 2004; 1: 3-14.
5. Kordek i wsp. Onkologia: Podręcznik dla studentów i lekarzy. Warszawa 2003; 217-21.
6. Guix B, Finestres F, Tello JI, Palma C, Martinez A, Guix JR, Guix R. Treatment of skin carcinomas of the face by high-dose-rate brachytherapy and custom-made surface molds. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 95-102.
7. Malicki J, Łobodziec W, Ślósarek K. Dose-rate distribution under partially shielded beams. Strahlenther Onkol 1990; 166: 733-7.
8. Leibel SA, Philips TL (eds). Textbook of Radiation Oncology. Saunders, Philadelphia 2004; p316.
9. Van der Laarse R. Optimization of high dose rate brachytherapy. Activity: The Selectron User’s Newsletter 1989; 2: 14-5.
10. Flynn A. Quality assurance checks on a microSelectron-HDR.
Selectron Brachytherapy J 1990; 4: 112-5.
11. Skowronek J, Piotrowski T, Zwierzchowski G. PDR brachytherapy – describing of a method and a review of clinical applications. Rep Pract Oncol Radioth 2001; 4: 197-202.
12. Nag S, Caro ER, Demanes JD, et al. The American Brachytherapy Society recommendations for high dose rate brachytherapy for head and neck carcinoma. Int J Oncol Biol Phys 2001; 50: 1190-8.
13. Crook JM, Mazeron JJ, Marinello G, Raynol M, Huart I, Leung S,
LeBourgeois M, Pierquin B. Interstitial Irydium ¹⁹² for cutaneous carcinoma of the external nose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 243-8.
14. Debois JM. Cesium-137 brachytherapy for epithelioma of the skin of the nose: experience with 370 patients. JBR-BTR 1994; 77: 1-4.
15. Gambaro G, Negri E i wsp. Interstitial brachytherapy with irydium-¹⁹² for carcinomas of the eyelid and inner canthus. Radiother Oncol 2001; 60 (suppl. 1): 16.
16. Maes A, Van Limbergen E. LDR – Brachytherapy (BT) for non-melanoma skin cancer of the face: Local control rate, functional and cosmetic outcome in 173 patients. Radiother Oncol 2001; 60 (suppl. 1): 16.
17. Ashby MA, Pacella JA, de Groot R, Ainslie J. Use of a radon mould technique for skin cancer: results from the Peter MacCallum Cancer Institute (1975-1984). Br J Radiol 1989; 62: 608-12.
18. Daly NJ, de Lafontan B, Combes PF. Results of the treatment of 165 lid carcinomas by iridium wire implant. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 455-9.
19. Svoboda VH, Kovarik J, Morris F. High dose-rate microselectron molds in the treatment of skin tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 967-972.
20. Mazeron JJ, Ghalie R, Zeller J, et al. Radiation therapy for carcinoma of the pinna using iridium ¹⁹² wires: a series of 70 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 1757-63.
21. Baris G, Visser AG, van Andel JG. The treatment of squamous cell carcinoma of the nasal vestibule with interstitial iridium implantation. Radiother Oncol 1985; 4: 121-5.
Adres do korespondencji
dr med. Janusz Skowronek
Zakład Brachyterapii
Wielkopolskie Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań
tel. +48 61 885 08 18,
faks +48 61 885 08 34
e-mail: janusko@priv6.onet.pl