Heart rhythm disturbances after high-dose chemotherapy followed by haematopoietic stem cell transplantation in a patient with refractory germ cell cancer

Guzy zarodkowe stanowią ok. 1% nowotworów złośliwych u mężczyzn. W grupie wiekowej pomiędzy 20. a 40. rokiem życia są najczęstszym typem guza litego. Około 80% pacjentów z zaawansowaną chorobą może być wyleczonych za pomocą chemioterapii opartej na cisplatynie. Odsetek wyleczeń w przypadku obecności niekorzystnych czynników rokowniczych wynosi 50%, a u pacjentów ze wznową prawdopodobieństwo długotrwałego przeżycia po zastosowaniu konwencjonalnego leczenia wynosi < 25%. Do czynników kwalifikujących chorych z nienasieniakami do grupy o złym rokowaniu należą [1]:

• nowotwór o pierwotnym umiejscowieniu w śródpiersiu i/albo

• odległe przerzuty pozapłucne (np.: do wątroby, kości, ośrodkowego układu nerwowego), i/albo

• wartości -fetoproteiny (AFP) > 10 000 ng/ml, gonadotropiny kosmówkowej (HCG) > 50 000 j.m./ml, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) > 10 × górna granica normy.

Celem poprawy rokowania wysokodawkową chemioterapię (HDC) z następczym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (ASCT) stosowano u chorych z nawrotem nowotworu oraz opornością na leczenie pierwszorzutowe. Osobną grupę potencjalnych kandydatów do HDC stanowili pacjenci mający niekorzystne czynniki rokownicze [1–3]. Nadal jednym z głównych problemów związanych z leczeniem systemowym, zwłaszcza w przypadku HDC, jest toksyczność stosowanych cytostatyków. Oprócz powikłań o charakterze hematologicznym obserwujemy również efekty toksycznego wpływu niektórych cytostatyków na układ sercowo-naczyniowy. Do leków stosowanych w HDC o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym należą: cyklofosfamid (CY), karmustyna (BCNU), etopozyd, mitoksantron oraz paklitaksel [4–8]. W pracy przedstawiono opis przypadku toksyczności kardiologicznej związanej z zastosowaniem wysokich dawek cyklofosfamidu.

Mężczyzna 36-letni został zakwalifikowany do orchidektomii i limfadenektomii pachwinowej lewostronnej z powodu wyczuwalnego palpacyjnie guza jądra lewego, którego obecność potwierdzono w badaniu ultrasonograficznym, we wrześniu 1997 r. W badaniu histopatologicznym rozpoznano raka zarodkowego (carcinoma embryonale). Ze względu na prawidłowy poziom markerów nowotworowych: AFP i -HCG, oraz brak wykładników rozsiewu choroby nowotworowej w badaniach obrazowych chorego poddano ścisłej obserwacji, tzn. okresowo oznaczano poziom AFP i -HCG, wykonywano RTG narządów klatki piersiowej i tomografię komputerową (CT) narządów jamy brzusznej. Po 10-letnim okresie obserwacji wystąpił nawrót nowotworu. We wrześniu 2007 r. w badaniu USG jamy brzusznej opisano guz przestrzeni zaotrzewnowej. Wartości oznaczonych wówczas markerów nowotworowych były następujące: AFP – 1000 ng/ml, -HCG – 7,5 mIU/ml. Chorego poddano laparotomii, podczas której wykonano biopsję chirurgiczną guza przestrzeni zaotrzewnowej. W badaniu histopatologicznym opisano przerzut raka zarodkowego. W październiku 2007 r. rozpoczęto chemioterapię BEP składającą się z bleomycyny, etopozydu i cisplatyny. Chory otrzymał trzy kursy ww. terapii. Pomimo zmniejszenia się stężenia markerów w kontrolnym badaniu tomograficznym guz przestrzeni zaotrzewnowej się powiększył. Wobec progresji choroby nowotworowej zastosowano 3 kursy chemioterapii VIP (etopozyd, ifosfamid, cisplatyna). Leczenie okazało się nieskuteczne, ponieważ nastąpił kolejny wzrost markerów nowotworowych. Zdecydowano o poddaniu chorego leczeniu kolejnego rzutu – chemioterapii wg schematu TG (paklitaksel i gemcytabina), która również okazała się nieskuteczna. Z powodu braku odpowiedzi na leczenie systemowe w czerwcu 2008 r. przeprowadzono laparotomię i usunięto guz z przestrzeni zaotrzewnowej. W badaniu histopatologicznym opisano przerzut raka zarodkowego. W związku z wysokim ryzykiem wznowy choroby nowotworowej podjęto decyzję o podaniu choremu HCD z następczym przetoczeniem uprzednio pobranych komórek macierzystych krwiotworzenia. We wrześniu 2008 r., tuż przed ASCT, w badaniu CT stwierdzono wznowę miejscową nowotworu oraz obserwowano narastanie stężenia AFP. Pomimo nawrotu zdecydowano wspólnie z chorym o podaniu chemioterapii HDC CarboPEC o składzie (dawki dobowe): karboplatyna (400 mg/m² – 800 mg i.v.), cyklofosfamid (1600 mg/m² – 2400 mg i.v.), etopozyd (450 mg/m² – 900 mg i.v.). Leczenie trwało 4 dni. 27 października 2008 r. przetoczono komórki krwiotwórcze pobrane wcześniej z krwi obwodowej i ze szpiku chorego. W 9. dobie po podaniu przeszczepu w badaniu EKG, wykonanym z powodu zmniejszenia częstości rytmu serca do ok. 42/min, pojawiły się cechy rytmu dolnoprzedsionkowego. Zapis EKG charakteryzowały ujemne załamki P w odprowadzeniach II, III i aVF oraz miarowy rytm serca (ryc. 1.). Nie obserwowano klinicznych manifestacji bradykardii. Nie wystąpiły objawy kliniczne po pionizacji chorego i po wykonaniu przez niego niewielkiego wysiłku. Badania biochemiczne krwi z oznaczeniem stężenia troponiny, CPK i CKMB były prawidłowe. Stężenia elektrolitów: sodu, potasu, wapnia, oraz parametry czynności wątroby i nerek były prawidłowe. Żaden ze stosowanych w tym okresie u chorego leków nie był kardiotoksyczny, pacjent nie otrzymywał również leków mogących wywoływać bradykardię. Rytm dolnoprzedsionkowy utrzymywał się przez 5 dni. Potwierdzono go w kolejnym badaniu EKG, wykonanym w 11. dobie po transplantacji szpiku. W 6. dobie od wystąpienia ww. powikłania rytm serca przybrał cechy rytmu zatokowego, miarowego, o częstości ok. 76/min i utrzymał się do końca hospitalizacji chorego w Ośrodku Przeszczepiania Szpiku. Przed wypisem założono choremu holterowski rejestrator EKG (17/18 listopada 2008) oraz wykonano badanie echokardiograficzne. W trakcie całodobowej kontroli rytm serca był zatokowy. Pojawiły się dwa pojedyncze pobudzenia komorowe przedwczesne oraz pojedyncze pobudzenia przedsionkowe i jeden epizod częstoskurczu przedsionkowego. W badaniu echokardiograficznym nie stwierdzono odchyleń od normy, frakcja wyrzutowa (ejection fraction – EF) wynosiła 66%. W porównaniu z badaniem wykonanym w ramach kwalifikacji do procedury ASCT nie nastąpiły istotne zmiany (lipiec 2008: EF – 69%, opisano również drobne zmiany organiczne płatków zastawki mitralnej i aortalnej bez następstw hemodynamicznych).

Rytm dolnoprzedsionkowy jest łagodnym zaburzeniem, które można zaliczyć do szerszej grupy chorób węzła zatokowego (sick sinus syndrome). W opisanym przypadku mógł wynikać z patomechanizmu wyłączenia węzła zatokowego lub z całkowitego bloku przewodzenia sygnału elektrycznego z węzła zatokowego do komórek przewodzących prawego przedsionka. W takiej sytuacji rolę zastępczego rozrusznika podejmują niżej położone komórki mięśnia prawego przedsionka lub węzła przedsionkowo-komorowego. Jedynym objawem klinicznym jest bradykardia, która może prowadzić do osłabienia i omdleń (tzw. zespół MAS – Morgagniego, Adamsa, Stokesa), jednak najczęściej ma przebieg bezobjawowy (tak też było w opisywanym przypadku). Gdyby jednak nie uaktywnił się zastępczy rozrusznik serca, mogłoby dojść do objawowej bradykardii, a nawet asystolii, co jest już dużo groźniejszym powikłaniem. W takim przypadku pacjent wymagałby zastosowania układu stymulującego serce [9, 10].

Najbardziej kardiotoksycznym cytostatykiem wchodzącym w skład reżimu przygotowawczego zastosowanego u ww. chorego był cyklofosfamid i wydaje się, że powikłanie kardiologiczne, które wystąpiło, mogło być następstwem jego podania. Rzadziej opisywane są powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego po zastosowaniu etopozydu, istnieją tylko kazuistyczne opisy powikłań kardiologicznych po podaniu karboplatyny [7].

Kardiotoksyczność CY zależy od wielkości zastosowanej dawki, opisano powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego występujące po podaniu cytostatyku w dawce 120–200 mg/kg [5]. Jak podają niektóre źródła, rozwija się ona u 3% chorych, którzy otrzymali dawkę mniejszą od 1,55 g/m²/dobę, i u 25% chorych, którym podano cyklofosfamid w dawce dobowej większej niż 1,55 g/m²/dobę [11]. Wśród 5% chorych, u których opisano powikłania kardiologiczne po zastosowaniu CY, miały one III stopień kardiotoksyczności wg IV-stopniowej skali toksyczności leczenia systemowego opracowanej dla ośmiu narządów (serca, pęcherza moczowego, nerek, płuc, wątroby, ośrodkowego układu nerwowego, jamy ustnej i przewodu pokarmowego). Stopień I toksyczności oznacza powikłania niewymagające leczenia, stopień II – powikłania wymagające odpowiedniego leczenia, stopień III – powikłania zagrażające życiu, nieodpowiadające lub częściowo odpowiadające na stosowane leczenie. Stopień IV oznacza zgon z powodu powikłań po leczeniu systemowym. Powikłania kardiologiczne zaobserwowane w tej grupie 5% chorych były następujące: nieprawidłowości w badaniu EKG w postaci niskiego woltażu załamków QRS, postępująca niewydolność mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego z zajęciem osierdzia lub bez niego, które czasami prowadziło do tamponady serca wymagającej pilnej perikardiocentezy. U 90% chorych toksyczny wpływ cyklofosfamidu na mięsień sercowy nie prowadził do wystąpienia klinicznie istotnych objawów. W tych przypadkach obserwowano łagodne zapalenie osierdzia oraz nieistotne klinicznie zmiany w EKG, tzn. takie, które nie wymagały leczenia i ustępowały samoistnie, nie pozostawiając powikłań. Były to nieprawidłowości odcinka ST oraz nadkomorowe zaburzenia rytmu serca [6, 11].

W Harvard Medical School w Bostonie oceniano kardiotoksyczność cyklofosfamidu w zależności od dawki zastosowanej w ramach reżimu przygotowawczego przed przeszczepieniem szpiku kostnego. Obserwacji poddano 44 chorych, spośród których 26 otrzymało raz dziennie cyklofosfamid w dawce 11 mg/kg, natomiast 18 podano cytostatyk w dawce 34 mg/kg dwa razy dziennie. W ramach oceny układu sercowo-naczyniowego wykonywano badanie EKG oraz echokardiograficzne. W grupie pacjentów, którzy otrzymali większą dawkę cyklofosfamidu, obserwowano już w 1. tygodniu po wlewie cytostatyku znaczące zmniejszenie sumy woltażu wszystkich załamków w zapisie EKG (–20%) oraz wzrost indeksu masy lewej komory (left ventricular mass index – LVMI) (+10%). Te zmiany utrzymywały się do 3 tygodni od zakończenia stosowania cyklofosfamidu i były zdecydowanie bardziej nasilone niż w grupie chorych, którzy otrzymali mniejszą dawkę cytostatyku. Frakcja wyrzutowa lewej komory nie zmieniała się natomiast w sposób istotny statystycznie w obydwu badanych grupach chorych. U 5 pacjentów (4 po większej dawce cyklofosfamidu) obserwowano kliniczne objawy kardiotoksyczności leku w postaci zapalenia osierdzia (4 chorych) i zastoinowej niewydolności krążenia (1 chory) [12].

Udowodniono, że kardiotoksyczność cyklofosfamidu jest wynikiem działania jego aktywnych biologicznie metabolitów, tj.: 4-hydroksycyklofosfamidu (HCY), o-karboksyetylo-iperytu azotowego (CEPM), deschloroetylo-cyklofosfamidu (DCCY), 4-keto-cyklofosfamidu (Ket^oCY) i hydroksypropylo-iperytu azotowego (HPPM) [13, 14]. Uszkodzenie śródbłonka przez toksyczne metabolity cyklofosfamidu skutkuje wynaczynieniem krwi i uszkodzeniem miocytów ściany naczynia z wytworzeniem śródnaczyniowego krwiaka z następczym obrzękiem. Objawy zastoinowej niewydolności serca (CHF) pojawiają się zwykle w ciągu 2 tygodni po podaniu leku. U chorych, u których ma ona szybki postęp, może doprowadzić do zgonu w ciągu kilku tygodni. Istnieją dowody, że nasilenie toksyczności cyklofosfamidu zależy od indywidualnych predyspozycji związanych z intensywnością metabolizmu tego leku [13].

Nadal wiele wątpliwości wzbudza dobór chorych pod względem wydolności układu sercowo-naczyniowego do HDC z następczym przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia. Wydaje się, że skrining przedtrans­plantacyjny powinien obejmować wywiad w kierunku obecności objawów związanych z niewydolnością mięśnia sercowego oraz badanie echokardiograficzne serca z oceną frakcji wyrzutowej lewej komory, które jest nieinwazyjnym badaniem oceniającym morfologię i funkcję serca. Naj­nowsze doniesienia sugerują, że na podstawie oceny intensywności metabolizmu cyklofosfamidu można wyselek­cjonować chorych, u których istnieje większe ryzyko wy­­stąpienia CHF. Potwierdza to przeprowadzona analiza stężenia CY w surowicy u 19 kobiet z przerzutowym rakiem piersi, które otrzymały 96-godzinny wlew cyklofosfamidu. Wyniki badania pokazały zależność między nasileniem objawów związanych z CHF a poziomem metabolitów cyklofosfamidu w surowicy [13].

W opisanym przypadku klinicznym rytm dolnoprzedsionkowy wystąpił pomimo negatywnego wywiadu w kierunku obecnych lub przebytych chorób serca oraz pomimo braku objawów uszkodzenia mięśnia sercowego w wykonanych badaniach kwalifikujących do przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych (echokardiografia i EKG). Chory uprzednio otrzymał wiele kursów chemioterapii. Wśród podawanych cytostatyków były leki o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (ifosfamid, etopozyd i paklitaksel). Nie obserwowano natomiast ich wpływu na stan układu sercowo-naczyniowego chorego. Kardiotoksyczne działanie cyklofosfamidu stosowanego w ramach reżimu ablacyjnego przed przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych w przypadku opisywanego pacjenta ograniczyło się do łagodnego powikłania, bez znaczenia klinicznego, jakim był przemijający rytm dolnoprzedsionkowy.

Piśmiennictwo

 1. Siedlecki P. Standardy postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach układu moczowo-płciowego. W: Standardy leczenia systemowego nowotworów złośliwych u dorosłych w Polsce. Krzakowski M, Siedlecki P (red.). Grupa Multimedia sp. z o.o. Warszawa 1999; 181-3.  

2. Goldman JM, Schmitz N, Niethammer D, et al. Indications for stem cell transplantation. W: Blood and Marrow Transplantation 2000 revised edition. Apperrley J.F. (red.). FSE, Genua, Włochy 2000; 59.  

3. De Giorgi U, Papiani G, Severini G, Fiorentini G, Marangolo M, Rosti G. High-dose chemotherapy in adult patients with germ cell tumors. Cancer Control 2003; 10: 48-56.  

4. Petros WP, Gilbert CJ. High-dose alkylating agent pharmacology/toxicity. W: Bone Marrow Transplantation. Burt RK, Deeg HJ, Lothian ST (red.). R.G. Landes Company 1998; 121-3.  

5. Burt RK, Wilson WH. Conditioning (preparative) regimens. W: Bone Marrow Transplantation. Burt RK, Deeg HJ, Lothian ST (red.). R.G. Landes Company 1998; 95-7.  

6. Long GD. Regimen related toxicity – first 30 days early toxicity of high-dose therapy. W: Bone Marrow Transplantation. Burt RK, Deeg HJ, Lothian ST (red.). R.G. Landes Company 1998; 504-7.  

7. Kuratorska Z, Dwilewicz-Trojaczek J, Rokicka-Piotrowicz M. Mechanizm działania i objawy niepożądane leków cytostatycznych. W: Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i limfatycznego. Kuratowska Z, Dwilewicz-Trojaczek J (red.). Sanmedia sp. z o.o. Warszawa 1994; 267.  

8. Madeja G (red.). Chemioterapia onkologiczna dorosłych i dzieci. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999; 134-5.  

9. Dobrzynski H, Boyett MR, Anderson RH. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. Circulation 2007; 115: 1921-32.

10. Keller KB, Lemberg L . The sick sinus syndrome. Am J Crit Care 2006; 15: 226-9.

11. Goldman JM, Schmitz N, Niethammer D, Gratwohl A. Indications for stem cell transplantation. W: Blood And Marrow Transplantation 2000 revised edition. Apperley JF, Gluckman E, Gratwohl A (red.). ESH, Paryż, Francja 2000; 97.

12. Braverman AC, Antin JH, Plappert MT, Cook EF, Lee RT. Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplantation a prospective evaluation of new dosing regimens. J Clin Oncol 1991; 9: 1215-23.

13. Feenstra J, Grobbee DE, Remme WJ, Stricker BH. Drug-induced heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1152-62.

14. McDonald GB, Slaterry JT, Bouvier ME, et al. Cyclophosphamide metabolism, liver toxicity, and mortality following hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003; 101: 2043-8.



Adres do korespondencji

dr med. Beata Młot

Centralny Szpital Kliniczny MON

Wojskowy Instytut Medyczny

ul. Szaserów 128

00-909 Warszawa

e-mail: beatamlot@op.pl