Hemorrhagic colitis as a complication of treatment with cyclophosphamide

Wstęp

Cyklofosfamid jest cytostatykiem należącym do leków alkilujących, znajdującym dość szerokie zastosowanie w reumatologii, m.in. w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego, zapaleń naczyń czy twardziny układowej.

Do chorób reumatycznych, w których stosuje się cyklofosfamid, należy również zapalenie wielomięśniowe. Jest to choroba o nieznanej etiologii. Jednym z jej głównych objawów jest osłabienie siły mięśni proksymalnych. W leczeniu stosuje się przede wszystkim glikokortykosteroidy, a także leki immunosupresyjne, głównie azatioprynę oraz metotreksat, ale w niektórych przypadkach również cyklofosfamid [1, 2]. Leczenie to jest wdrażane przede wszystkim u pacjentów z chorobą śródmiąższową płuc [3–5].

Stosując cyklofosfamid, należy się liczyć z możliwością wystąpienia działań niepożądanych, takich jak: nudności, wymioty, upośledzenie czynności szpiku (najczęściej w zakresie układu białokrwinkowego) [6], wtórne zakażenia, uszkodzenie błon śluzowych – może dojść do krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego oraz do powstawania owrzodzeń błon śluzowych [6, 7]. Ponadto istnieje ryzyko wystąpienia upośledzenia czynności gonad, zwiększona jest również częstość rozwoju nowotworów.

Opis przypadku

Chora, lat 61, została przyjęta po raz pierwszy do Kliniki Reumatologii w styczniu 2006 r. z powodu osłabienia siły mięśniowej kończyn górnych i dolnych, gorączki (temperatura ciała do 39°C), bólów stawów rąk, stóp, stawów barkowych i kolanowych.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono: osłabienie siły mięśniowej, bardziej nasilone w obrębie kończyn dolnych, zmiany skórne o typie livedo reticularis na kończynach i tułowiu, obrzęk i bolesność tkanki podskórnej rąk oraz obrzęki podudzi.

Wyniki badań laboratoryjnych wykazały zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (CPK – 12 042 j./l), aminotransferaz (AspAT 649 j./l, AlAT 244 j./l), podwyższone wskaźniki stanu zapalnego (CRP – 5,24 mg/dl; OB – 60 mm po 1 godzinie), hipoalbuminemię (2,8 g/dl). W badaniach serologicznych stwierdzono obecność przeciwciał przeciwjądrowych – ANA 90,79 j.m./ml (norma: < 23 j.m./ml), anty-Jo-1 i przeciwko histonom (H1) (+++). Nie zaobserwowano obecności przeciwciał ANCA. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej opisano zagęszczenia śródmiąższowe w obu dolnych polach płucnych, jednak obecności tych zmian nie potwierdzono w badaniu wykonanym metodą tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości. Badanie histopatologiczne wycinka skórno-mięśniowego mięśnia naramiennego lewego nie wykazało zmian charakterystycznych dla zapalenia wielomięśniowego, natomiast wynik badania EMG przemawiał za procesem miogennym. Rozpoznano zapalenie wielomięśniowe.

W celu wykluczenia procesu nowotworowego wykonano mammografię, kolonoskopię (wyniki były prawidłowe) oraz gastroskopię, w której stwierdzono cechy refluksowego zapalenia przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Zastosowano leczenie prednizonem w dawce 1 mg/kg m.c. oraz azatiopryną 150 mg/dobę i chlorochiną 250 mg/dobę.

Wobec braku pełnego efektu terapeutycznego (utrzymywało się znaczne osłabienie siły mięśniowej kończyn górnych i dolnych oraz wysokie wskaźniki stanu zapalnego – OB 75 mm po 1 godzinie, CRP 8 mg/dl) od marca do maja 2006 r. trzykrotnie podano cyklofosfamid dożylnie (pulsy i.v. po 1 g), uzyskując poprawę. Zastosowane leczenie było dobrze tolerowane. W tym czasie stopniowo zmniejszano dawkę prednizonu, w maju 2006 r. zwiększono dawkę azatiopryny do 200 mg/dobę.

Leczenie azatiopryną 200 mg/dobę, chlorochiną 250 mg/dobę oraz małymi dawkami steroidów (metyloprednizolon 4–8 mg/dobę) kontynuowano aż do sierpnia 2008 r., kiedy pacjentka ponownie zgłosiła się do Kliniki z objawami zaostrzenia choroby: bóle mięśni, stawów rąk, stóp, kolanowych i barkowych, osłabienie siły mięśniowej, dotyczące głównie mięśni proksymalnych kończyn dolnych, ale również kończyn górnych. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone wskaźniki stanu zapalnego (OB 64 mm po 1 godzinie, CRP 9,3 mg/dl) i zwiększoną aktywność enzymów mięśniowych (CPK – 329 j./l, AspAT 53 j./l). W badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (high resolution computed tomography – HRCT) były obecne obszary zagęszczeń śródmiąższowych płuc typu matowej szyby. Podjęto decyzję o odstawieniu azatiopryny oraz chlorochiny, zwiększeniu dawki glikokortykosteroidów do 12 mg metyloprednizolonu dziennie oraz o ponownym leczeniu cyklofosfamidem i.v. Wstępnie planowano podanie 6 pulsów po 1 γ w ciągu 6 miesięcy.

Po podaniu pierwszych czterech pulsów stan chorej się poprawiał, zredukowano więc stopniowo dawkę steroidów do 4 mg/dobę metyloprednizolonu. W lutym 2009 r. podano piąty wlew cyklofosfamidu. Następnego dnia wystąpiło krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego z towarzyszącymi bólami brzucha, bez biegunki, bez objawów otrzewnowych, z prawidłową temperaturą ciała, bez pogorszenia parametrów czerwonokrwinkowych w morfologii krwi, bez zaburzeń w zakresie układu białokrwinkowego, z prawidłową liczbą płytek krwi. W kolonoskopii uwidoczniono liczne pokryte włóknikiem owrzodzenia w dystalnym odcinku jelita grubego (70 cm). Zastosowano leczenie objawowe (witamina K, kroplówki z lidokainą i drotaweryną) oraz wlewki doodbytnicze z hydrokortyzonu (100 mg 2 razy/ /dobę przez 5 dni, następnie raz dziennie przez 2 dni), uzyskując ustąpienie dolegliwości w ciągu ok. 10 dni. Badanie histopatologiczne wycinków pobranych podczas badania endoskopowego wykazało niespecyficzne zapalenie błony śluzowej jelita. Wysunięto podejrzenie krwotocznego zapalenia jelita grubego stanowiącego powikłanie leczenia cyklofosfamidem i odstąpiono od podania szóstego wlewu leku. Nie obserwowano innych działań niepożądanych stosowanego leczenia. U chorej ponownie zastosowano azatioprynę w dawce 150 mg/ /dobę, zmniejszono dawkę metyloprednizolonu do 2 mg/ /dobę. Stan kliniczny chorej zdecydowanie się poprawił, utrzymywały się przyspieszony OB do 37 mm po 1 godzinie, przy prawidłowej wartości CRP (0,7 mg/dl), oraz nieznacznie zwiększona aktywność AspAT (40 j./l), aktywność kinazy kreatynowej była w normie. W badaniu HRCT klatki piersiowej stwierdzono niewielką regresję zmian w postaci zmniejszenia strefy zagęszczeń miąższu płuc typu mlecznej szyby. W trakcie dalszej 2-letniej obserwacji u chorej nie nawracało krwawienie z przewodu pokarmowego, pacjentka nie skarżyła się na bóle brzucha ani biegunki, natomiast objawy zapalenia wielomięśniowego okresowo się nasilały i wymagały modyfikacji leczenia, jednak nie stosowano już cyklofosfamidu (w lipcu 2009 r. zwiększono dawkę metyloprednizolonu do 10 mg/dobę, we wrześniu/październiku 2009 r. podano rytuksymab, w marcu 2010 r., po kolejnym zaostrzeniu na początku tego roku, odstawiono azatioprynę i rozpoczęto leczenie cyklosporyną w dawce 100–200 mg/dobę).

Omówienie

Podawanie cyklofosfamidu w dożylnych pulsach jest uważane za stosunkowo bezpieczne, aczkolwiek możliwe działania niepożądane mogą być poważne [8]. Podczas stosowania leku mogą wystąpić powikłania ostre i odległe, które mogą być przeszkodą w kontynuowaniu leczenia. Za najczęstsze działania niepożądane uważa się nudności i wymioty oraz infekcje [4, 9]. Obserwuje się zaburzenia hematologiczne, przede wszystkim neutropenię i limfopenię, ale także małopłytkowość. Może wystąpić krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, istnieje ryzyko zaburzeń czynności gonad, w tym przedwczesnej menopauzy [8–10]. Należy brać też pod uwagę możliwość wtórnego rozwoju nowotworów [7]. Wśród rzadkich działań niepożądanych leku wymienia się zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) [11, 12], działanie hepatotoksyczne [13], kardiotoksyczne (dotyczące raczej większych dawek cyklofosfamidu) [7], powikłania płucne [14], a także krwotoczne zapalenie jelita grubego [15, 16]. Częste są natomiast objawy jelitowe. Nierzadko obserwuje się biegunki, które w zależności od opisywanej grupy chorych występują z częstością od 2,6% do 33% [17–20]. Doniesienia dotyczące krwotocznego zapalenia jelita grubego są nieliczne. Ginzler i wsp. obserwowali 3 przypadki krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego wśród 75 chorych na toczeń rumieniowaty układowy leczonych dożylnymi, comiesięcznymi wlewami cyklofosfamidu [20]. Doniesienie Mehrothry [16] dotyczy biegunki z obecnością krwi i śluzu u chorego na raka płuca, ze stwierdzonym w kolonoskopii obrazem podkrwawiającej błony śluzowej o ziarnistym wyglądzie. W tym przypadku cyklofosfamid był jedynym podejrzewanym czynnikiem etiologicznym, a ww. objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po odstawieniu leku. Opisywane są przypadki krwotocznego zapalenia jelita grubego o etiologii infekcyjnej u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, w tym wywołane przez cytomegalowirus (CMV), z obecnością wtrętów CMV w badaniu histopatologicznym, potwierdzonych badaniem immunohistochemicznym [21]. Jest także doniesienie o krwawieniu z dolnego odcinka jelita grubego w przebiegu zapalenia jelita grubego spowodowanego przez prątki niegruźlicze Mycobacterium avium complex (MAC) u chorego na kłębuszkowe zapalenie nerek, leczonego glikokortykosteroidami, cyklofosfamidem i plazmaferezami [22]. Te przypadki są przykładem oportunistycznych zakażeń jelitowych.

Cyklofosfamid jest lekiem, którego stosowanie często ograniczają działania niepożądane. W omawianym przypadku krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego najpewniej było związane z zastosowaniem tego leku. U opisanej pacjentki podobne objawy nie występowały ani wcześniej, ani później w ciągu 2 lat obserwacji. Kolonoskopia wykonana przed rozpoczęciem leczenia nie wykazała nieprawidłowości. Objawy krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego ustąpiły po miejscowym leczeniu hydrokortyzonem. Mogły one być związane bezpośrednio z działaniem leku na skutek uszkodzenia nabłonka błony śluzowej jako tkanki o stosunkowo wysokiej odnowie komórkowej.

Możliwość wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu cyklofosfamidu ogranicza terapię tym lekiem. Oprócz tych najczęstszych należy mieć na uwadze możliwy związek przyczynowo-skutkowy również w przypadku wystąpienia rzadszych powikłań, w tym krwotocznego zapalenia jelita grubego.

Piśmiennictwo

 1. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositis and dermatoyositis. Lancet 2003; 362: 971-982.

 2. Lundberg I, Chung Y. Treatment and investigation of idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 7-17.  

3. Schnabel A, Reuter M, Gross WL. Intravenous pulse cyclophosphamide in the treatment of interstitial lung disease due to collagen vascular diseases. Arthritis Rheum 1998; 41: 1215-1220.

 4. Okada M, Suzuki K, Matsumoto M, et al. Intermittent intravenous cyclophosphamide pulse therapy for the treatment of active interstitial lung disease associated with collagen vascular diseases. Mod Rheumatol 2007; 17: 131-136.

 5. Oddis CV. Current approach to the treatment of polymyositis and dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 492-497.

 6. Orzechowska-Juzwenko K. Leki układu immunologicznego i leki przeciwnowotworowe. W: Farmakologia t. 2. Kostowski W, Herman ZS (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003; 404-407.

 7. Kovarsky J. Clinical pharmacology and toxicology of cyclophosphamide: emphasis on use in rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 1983; 12: 359-372.

 8. Martin F, Lauwerys B, Lefe`bvre C, et al. Side-effects of intravenous cyclophosphamide pulse therapy. Lupus 1997; 6: 254-257.

 9. Martin-Suarez I, D’Cruz D, Mansoor M, et al. Immunosuppressive treatment in severe connective tissue diseases: effects of low dose intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 1997; 56: 481-487.

10. McDermott EM, Powell RJ. Incidence of ovarian failure in systemic lupus erythematosus after treatment with pulse cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 1996; 55: 224-229.

11. Salido M, Macarron P, Hernández-García C, et al. Water intoxication induced by low-dose cyclophosphamide in two patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2003; 12: 636-639.

12. McCarron M, Wright GD, Roberts SD. Water intoxication after low dose cyclophosphamide. BMJ 1995; 311: 292.

13. Mok CC, Wong WM, Shek TW, et al. Cumulative hepatotoxicity induced by low-dose cyclophosphamide therapy. Am J Gastroenterol 2000; 95: 845-846.

14. Langford CA. Complications of cyclophosphamide therapy. Eur Arch Otorhinolaryngol 1997; 254: 65-72.

15. Fortson WC, Tedesco FJ. Drug-induced colitis – a review. Am J Gastroenterol 1984; 79: 878-883.

16. Mehrothra TN. Hemorrhagic colitis after cyclophosphamide. Lancet 1966; 2: 345.

17. Durrani K, Papaliodis GN, Foster CS. Pulse IV cyclophosphamide in ocular inflammatory disease: efficacy and short-term safety. Ophthalmology 2004; 111: 960-965.

18. Stewart DJ, Morgan LR Jr, Verma S, et al. Pharmacology, relative bioavailability, and toxicity of three different oral cyclophosphamide preparations in a randomized, cross-over study. Invest New Drugs 1995; 13: 99-107.

19. Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350: 971-980.

20. Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353: 2219-2228.

21. Sakamoto O, Ando M, Yoshimatsu S, et al. Systemic lupus erythemathosus complicated by CMV-induced hemophagocytic syndrome and colitis. Intern Med 2002; 41: 151-155.

22. Nguyen HN, Frank D, Handt S, et al. Severe gastrointestinal hemorrhage due to Mycobacterium avium complex in a patient receiving immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 1999; 94: 232-235.