Hepato-pulmonary syndrome

Wprowadzenie
Istotę zespołu wątrobowo-płucnego (hepato-pulmonary syndrome – HPS) stanowi prawo-lewy przeciek krwi na poziomie mikrokrążenia płucnego, prowadzący do zmniejszenia utlenowania krwi tętniczej. Warunkiem wystąpienia tego zespołu jest obecność nadciśnienia wrotnego. Częstość występowania HPS wśród pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zależnie od stosowanych metod i kryteriów diagnostycznych, zawiera się w szerokim przedziale 4–47% [1–6]. Rozpoznanie HPS staje się wysoce prawdopodobne, jeśli pacjent z marskością wątroby skarży się na duszność, a prężność tlenu (PaO2) we krwi tętniczej jest mniejsza niż 70 mm Hg [7].

Objawy kliniczne
Objawy kliniczne HPS są wypadkową dysfunkcji wątroby i układu oddechowego. U ponad 80% pacjentów obserwuje się objawy charakterystyczne dla marskości wątroby ze współistniejącą dusznością [8, 9]. Wyniki badań nie wykazały zależności między zaawansowaniem marskości wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha) a stopniem hipoksemii lub wielkością płucnego przecieku krwi [8, 10–12]. Obecność HPS jest natomiast niezależnym czynnikiem rokowniczym przeżywalności chorych na marskość wątroby [2]. Przewlekła hipoksemia upośledza funkcje wielu narządów i zaburza przebieg ważnych dla życia procesów metabolicznych, stanowiąc w dłuższej perspektywie zagrożenie życia, niezależne od znanych czynników będących konsekwencją historii naturalnej marskości wątroby.
Cechą charakterystyczną HPS jest zmniejszone utlenowanie krwi tętniczej. Z tego powodu chorzy z HPS źle tolerują wysiłek fizyczny, który powoduje u nich duszność i narastanie sinicy. Objawy te nasilają się w pozycji stojącej (platypnoe), co ściśle wiąże się ze spadkiem utlenowania krwi po pionizacji, tzw. ortodeoksją [13]. To zjawisko wynika z popionizacyjnego zwiększenia przepływu krwi przez dolne partie płuc, których naczynia są najbardziej wrażliwe na działanie czynników wazoaktywnych. Stwierdzenie ortodeoksji u pacjenta z chorobą wątroby zdecydowanie przemawia za HPS, ponieważ ten objaw występuje u 88% z nich [8]. Należy jednak pamiętać, że istnieje wiele chorób niezwiązanych z nadciśnieniem wrotnym, które mogą powodować ten rodzaj zaburzeń oddechowych, np. nawrotowa zatorowość płucna, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej mięśnia sercowego z przeciekiem prawo-lewym oraz przewlekłe choroby płuc [14].
Zespół wątrobowo-płucny nie jest bezpośrednio związany z żadnym ze znanych czynników etiologicznych przewlekłych chorób wątroby. Należy także podkreślić, że HPS może być inicjowany przez ostre choroby wątroby, np. niedokrwienne zapalenie wątroby [15]. Nie zdefiniowano specyficznego typu uszkodzenia wątroby czy laboratoryjnych badań wątrobowych, które byłyby charakterystyczne dla HPS. Zespół ten należy postrzegać jako objaw zaburzeń hemodynamicznych w przebiegu nadciśnienia wrotnego. U chorych z HPS obserwuje się częściej dużą spoczynkową pojemność minutową serca (zwykle przekraczającą 7 l/min), mały systemowy i płucny opór naczyniowy oraz zmniejszenie tętniczo-żylnej różnicy prężności tlenu [16].
Z HPS często współistnieją teleangiektazje skórne, czyli tzw. pajączki naczyniowe, oraz cechy krążenia hiperkinetycznego (niskie ciśnienie rozkurczowe krwi, tachykardia). W jednym z badań stwierdzono, że u chorych z HPS obecność pajączków naczyniowych towarzyszyła większej dylatacji naczyń płucnych i bardziej zaawansowanym zaburzeniom wymiany gazowej w porównaniu z pacjentami bez pajączków naczyniowych [17]. U chorych z pajączkami wartość tlenowego gradientu pęcherzykowo-tętniczego (AaDO2) wynosiła ponadto 20 mm Hg, natomiast u pacjentów bez pajączków 8 mm Hg.

Etiopatogeneza
Obniżone utlenowanie krwi tętniczej w HPS wynika ze zmian naczyniowych powodujących przeciek tętniczo-żylny w płucach. Przeciek ma najczęściej charakter czynnościowy (wazodylatacja na poziomie prekapilarów i kapilarów pęcherzykowych), znacznie rzadziej anatomiczny (anastomozy tętniczo-żylne). U chorych na wodobrzusze przyczyną umiarkowanej hipoksemii może być także upośledzenie wentylacji pęcherzykowej (Va) z powodu wzrostu ciśnienia w jamie brzusznej lub obecności płynu w jamie opłucnej (hydrothorax hepaticus). Okoliczności te nie usprawiedliwiają jednak spadku prężności tlenu w obwodowej krwi tętniczej poniżej 70 mm Hg.
U chorych z HPS utlenowanie hemoglobiny w poszerzonych kapilarach płucnych odbywa się wyłącznie w przyściennej części naczynia, ponieważ cząsteczki tlenu nie docierają do erytrocytów znajdujących się w środkowym strumieniu krwi (ryc. 1.). Patologię tę można skorygować przez oddychanie 100-procentowym tlenem pod zwiększonym ciśnieniem. Za poszerzenie łożyska naczyniowego płuc oraz uczynnienie anastomoz tętniczo-żylnych odpowiedzialne jest zaburzenie równowagi między substancjami rozszerzającymi i kurczącymi naczynia. Przedstawicielem tych pierwszych jest przede wszystkim tlenek azotu (NO). Ma on właściwości śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (endothelium derived relaxing factor – EDRF) i jest wytwarzany z L-argininy przez syntazę tlenku azotu (NOS). Wyróżnia się co najmniej dwie izomeryczne formy NOS – konstytutywną, znajdującą się w śródbłonku naczyń i komórkach neuronów, oraz indukowalną, zlokalizowaną głównie w makrofagach, a także w mniejszej liczbie w komórkach mięśni gładkich, nabłonku śluzówki przewodu pokarmowego, hepatocytach i śródbłonku naczyniowym. U chorych na marskość wątroby, wskutek zwiększenia się stężenia mediatorów stanu zapalnego (zwłaszcza interleukiny 1 i czynnika martwicy nowotworów a, tumour necrosis factor a – TNF-α) oraz przedostawania się toksyn jelitowych z układu wrotnego do krążenia systemowego, dochodzi do wzrostu aktywności obu form NOS. Poza bezpośrednim działaniem polegającym na relaksacji miocytów naczyniowych NO hamuje również produkcję silnych wazokonstryktorów, tj. endoteliny 1 i endoteliny 3, oraz antagonizuje na poziomie komórkowym efekty działania noradrenaliny, angiotensyny II i wazopresyny [18–20]. Tlenek azotu pobudza ponadto aktywność oksygenazy hemu, która nasila syntezę tlenku węgla, także wykazującego silne działanie wazodylatacyjne [6, 21]. W HPS dochodzi również do zaburzeń równowagi m.in. czynnikami wazoaktywnymi z nasileniem działania wazodylatatorów i obniżeniem aktywności substancji wazokonstrykcyjnych (tab. I).
Zaburzenia hemodynamiczne w marskości wątroby zdominowane są przez wazodylatację trzewną, jednak w zależności od wydolności lokalnych mechanizmów autoregulacyjnych poszerzenie łożyska naczyniowego może wystąpić w innych obszarach naczyniowych, także w płucach. Postępująca wazodylatacja prekapilarów i kapilarów płucnych jest odpowiedzialna za narastający przeciek płucny krwi, co powoduje przedostawanie się do krążenia systemowego krwi o mieszanym składzie tętniczo-żylnym.

Diagnostyka
Duże rozbieżności w odsetkach rozpoznań HPS wynikają z różnic w kryteriach diagnostycznych stosowanych w różnych ośrodkach [22]. Generalnie, można podejrzewać istnienie HPS w przypadku stwierdzenia uszkodzenia wątroby współistniejącego ze zwiększonym gradientem pęcherzykowo-tętniczym tlenu (AaDO2) lub obniżonym ciśnieniem parcjalnym tlenu we krwi tętniczej (PaO2 < 70 mm Hg) w warunkach oddychania powietrzem atmosferycznym. Wartość tlenowego gradientu pęcherzykowo-tętniczego oblicza się za pomocą wzoru:
AaDO2 = [PB – 47 – (PaCO2 + PaO2)] / FiO2,
gdzie PaCO2 i PaO2 są odpowiednio ciśnieniami parcjalnymi dwutlenku węgla i tlenu we krwi tętniczej, PB jest ciśnieniem atmosferycznym, a FiO2 – procentową zawartością tlenu w powietrzu wdechowym.
Ze względów praktycznych preferuje się pomiar prężności tlenu (PaO2). Niektórzy proponują u chorych na marskość wątroby wykonywanie skriningu HPS za pomocą nieinwazyjnej pulsoksymetrii, a wartości saturacji tlenowej poniżej 96% obligowałyby do wykonania dalszych badań diagnostycznych [5].
Kliniczne potwierdzenie HPS stanowi dopiero wykazanie obecności wewnątrzpłucnego przecieku krwi wskutek poszerzenia kapilarnego łożyska naczyniowego (intrapulmonary vascular dilatations – IPVDs). Do tego celu wykorzystuje się echokardiografię kontrastową lub scyntygrafię z użyciem albumin znakowanych 99mtechnetem. Echokardiografia kontrastowa jest metodą uznaną aktualnie za „złoty standard” diagnostyczny IPVDs [23]. Dożylnym środkiem kontrastowym jest zwykle wstrząśnięty 0,9-procentowy NaCl, lecz może być nim również gaz – sześciofluorek siarki. Środki te tworzą strumienie mikropęcherzyków o średnicy 60–150 µm. U pacjentów z nieuszkodzoną przegrodą mięśnia sercowego lub bez naczyniowej anomalii płucnej kontrast jest widoczny wyłącznie w jamach prawego serca, ponieważ ulega filtracji poza łożysko naczyniowe w kapilarach płucnych [24]. Istnienie przecieku prawo-lewego na poziomie mięśnia sercowego lub łożyska naczyń płucnych (obecność IPVDs) powoduje pojawienie się kontrastu w lewym przedsionku i lewej komorze serca. Odróżnienie przecieku na poziomie serca i płuc odbywa się na podstawie pomiaru czasu, po jakim kontrast od chwili podania pojawia się w jamach lewego serca. W przypadku istnienia przecieku wewnątrzsercowego kontrast pojawia się w lewym przedsionku i lewej komorze średnio po trzech ewolucjach skurczu komór. Przeciek płucny charakteryzuje większe opóźnienie pojawienia się kontrastu w jamach lewego serca. Średni czas od pojawiania się kontrastu w sercu prawym do jego uwidocznienia w sercu lewym jest równy 6 ewolucjom skurczu komór [24]. W badaniu prospektywnym, obejmującym 38 pacjentów przygotowywanych do transplantacji wątroby, wykazano obecność IPVDs w echokardiografii kontrastowej u 13,2% badanych [25]. Warto podkreślić, że echokardiografia przezprzełykowa cechuje się większą czułością w wykrywaniu IPVDs w porównaniu z badaniem przezklatkowym [26].
Pomocniczym parametrem diagnostycznym w echokardiografii może być objętość lewego przedsionka serca. Wartości równe lub większe niż 50 ml przemawiają za istnieniem HPS z czułością 86% i swoistością 81% [27].
W scyntygrafii z użyciem albumin znakowanych 99mtechnetem wykorzystuje się makroagregaty albumin o średnicy ok. 20 mm, które czopują kapilary płucne, mające średnice 8–15 mm. U ludzi zdrowych zaledwie 3–6% znakowanych albumin przenika przez łożysko naczyniowe płuc, natomiast u chorych na marskość wątroby i z istotną hipoksemią odsetek ten zwiększa się do 71% [28]. Stwierdzenie obecności radioznacznika w mózgu i/lub nerkach przemawia za HPS [28].
Angiografia naczyń płucnych jest inwazyjną i małą swoistą dla HPS techniką diagnostyczną [8]. Badanie to ma wartość jedynie w różnicowaniu HPS z zatorowością płucną i/lub nadciśnieniem płucnym. Obrazowe badania diagnostyczne, tj. zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej, angiografia tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego, nie znalazły dotychczas zastosowania w diagnostyce HPS.

Możliwości terapeutyczne
W przeszłości podejmowano u chorych z HPS liczne próby terapeutyczne mające na celu poprawę wymiany gazowej. Badania obejmowały błękit metylenu, sympatykomimetyki, aspirynę, indometacynę, analogi somatostatyny, almitrynę oraz transfuzje wymienne osocza [6, 21, 29–32]. Żadna z tych metod nie okazała się jednak na tyle skuteczna, aby uzyskać rekomendację do powszechnego jej stosowania u chorych z HPS.
Brussino i wsp. [33] donoszą o skuteczności podawanego na drodze wziewnej estru metylowego N-nitro-L-argininy, będącego inhibitorem syntezy NO. Zastosowanie tego preparatu spowodowało u chorego z HPS zwiększenie prężności tlenu krwi tętniczej z 52 do 70 mm Hg. Inni autorzy wykazali, niestety, nasilenie hipoksemii i ortodeoksji po zastosowaniu związków bezpośrednio i pośrednio hamujących syntezę NO (błękit metylenu, kurkumina i terlipresyna) [34]. Wyniki badań na szczurach sugerują, że pentoksyfilina, hamując produkcję TNF-α, zmniejsza stężenie NO, przez co może okazać się lekiem przydatnym dla chorych z HPS. Obserwacja ta jednak wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych [35].
Z pojedynczych opisów klinicznych wynika, że niektórzy chorzy z HPS mogą odnieść korzyści z założenia wewnątrzwątrobowej protezy naczyniowej – TIPS, chociaż wyniki tego zabiegu są mało przewidywalne w przypadku poszczególnych chorych [36–39].
Fukushima i wsp. [40], stosując przez 12 mies. przewlekłą tlenoterapię bierną u chorych z HPS rozwiniętym na podłożu wirusowego zapalenia wątroby typu C, stwierdzili poprawę wydolności układu oddechowego oraz funkcji wątroby (przejście z klasy C do A w klasyfikacji Childa-Pugha). W związku z tym, że obserwacja ta dotyczyła tylko 2 chorych, nie może ona stanowić podstawy do wiarygodnej oceny skuteczności tego typu terapii, a dokładne określenie jej miejsca w leczeniu pacjentów z HPS wymaga dalszych badań.
Zespół wątrobowo-płucny jest niezależnym wskazaniem do transplantacji wątroby. W części badań wykazano, że poprawa w zakresie frakcji przecieku i prężności tlenu we krwi tętniczej występuje w ciągu kilku dni po transplantacji wątroby, natomiast w innych dopiero po upływie 2–14 mies. [41–43]. Tak duże rozbieżności mogą wynikać z braku jednolitych przedziałów czasowych, w których dokonywano badań oceniających regresję HPS. Z powodu braku badań z randomizacją oceniających skuteczność transplantacji wątroby jako formy leczenia chorych na ciężką i nawrotową hipoksemię w przebiegu HPS definitywna ocena tej metody jest niemożliwa. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym obejmującym 24 pacjentów poddanych transplantacji wątroby z powodu HPS stwierdzono, że wczesna śmiertelność pooperacyjna (w ciągu 10 dni od zabiegu) była duża, wynosiła bowiem 29% [44]. Czynnikami wykazującymi związek ze zgonami były przedoperacyjne parcjalne ciśnienie tlenu we krwi tętniczej mniejsze niż 50 mm Hg oraz przedoperacyjna frakcja przecieku większa niż 20%. Wskaźnik rocznego przeżycia w tej grupie chorych wyniósł 71% i był znamiennie mniejszy od średniej przeżycia chorych poddanych transplantacji bez HPS (w USA 90%). W innym wieloośrodkowym badaniu o charakterze retrospektywnym także wykazano zwiększone ryzyko wczesnej śmiertelności potransplantacyjnej (16%) u chorych z HPS [45]. Wydaje się jednak, że transplantacja wątroby stwarza tym pacjentom lepszą perspektywę niż leczenie zachowawcze. Swanson i wsp. [41] porównali losy 24 chorych z HPS poddanych transplantacji wątroby z 37 osobami z HPS, które były leczone zachowawczo. W badaniu tym znamiennie dłuższy okres przeżycia obserwowano w grupie chorych po transplantacji, natomiast u pacjentów leczonych zachowawczo prężność tlenu we krwi tętniczej stale się zmniejszała, średnio o 5,2 mm Hg w ciągu roku.

Piśmiennictwo
1. Krowka MJ, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome. Current concepts in diagnostic and therapeutic considerations. Chest 1994; 105: 1528-37.
2. Schenk P, Schöniger-Hekele M, Fuhrmann V i wsp. Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2003; 125: 1042-52.
3. Stoller JK, Lange PA, Westveer MK i wsp. Prevalence and reversibility of hepatopulmonary syndrome following liver transplantation: The Cleveland Clinic experience. West J Med 1995; 163: 133-8.
4. Hopkins WE, Waggoner AD, Barzilai B. Frequency and significance of intrapulmonary right-to-left shunting in end-stage hepatic disease. Am J Cardiol 1992; 70: 516-9.
5. Arguedas MR, Singh H, Faulk DK, Fallon MB. Utility of pulse oximetry screening for hepatopulmonary syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 749-54.
6. Gupta LB, Kumar A, Jaiswal AK i wsp. Pentoxifylline therapy for hepatopulmonary syndrome: a pilot study. Arch Intern Med 2008; 168: 1820-3.
7. Ramsay M. Portopulmonary hypertension and hepato-pulmonary syndrome, and liver transplantation. Int Anesthesiol Clin 2006; 44: 69-82.
8. Krowka MJ, Dickson ER, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome. Clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 1993; 104: 515-21.
9. Krowka MJ. Clinical management of hepatopulmonary syndrome. Semin Liver Dis 1993; 13: 414-22.
10. Vachiéry F, Moreau R, Hadengue A i wsp. Hypoxemia in patients with cirrhosis: Relationship with liver failure and hemodynamic alterations. J Hepatol 1997; 27: 492-5.
11. Krowka MJ, Wiseman GA, Burnett OL i wsp. Hepatopulmonary syndrome: a prospective study of relationships between severity of liver disease, PaO(2) response to 100% oxygen, and brain uptake after (99m)Tc MAA lung scanning. Chest 2000; 118: 615-24.
12. Whyte MK, Hughes JM, Peters AM i wsp. Analysis of intrapulmonary right to left shunt in the hepatopulmonary syndrome. J Hepatol 1998; 29: 85-93.
13. Krowka MJ, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome: an evolving perspective in the era of liver transplantation. Hepatology 1990; 11: 138-42.
14. Seward JB, Hayes DL, Smith HC i wsp. Platypnea-orthodeoxia: clinical profile, diagnostic workup, management, and report of seven cases. Mayo Clin Proc 1984; 59: 221-31.
15. Fuhrmann V, Madl C, Mueller C i wsp. Hepatopulmonary syndrome in patients with hypoxic hepatitis. Gastroenterology 2006; 131: 69-75.
16. Krowka MJ, Tajik AJ, Dickson ER i wsp. Intrapulmonary vascular dilatations (IPVD) in liver transplant candidates: Screening by two-dimensional contrast-enhanced echocardiography. Chest 1990; 97: 1165-70.
17. Rodriguez-Roisin R, Roca J, Augusti AG i wsp. Gas exchange and pulmonary vascular reactivity in patients with liver cirrhosis. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 1085-92.
18. Hartleb M, Moreau R, Cailmail S i wsp. Vascular hyporespon-siveness to endothelin 1 in rats with cirrhosis. Gastro-enterology 1994; 107: 1085-93.
19. Pizcueta MP, Piqué JM, Bosch J i wsp. Effects of inhibiting nitric oxide biosynthesis on the systemic and splanchnic circulation of rats with portal hypertension. Br J Pharmacol 1992; 105: 184-90.
20. Pizcueta P, Piqué JM, Fernández M i wsp. Modulation of the hyperdynamic circulation of cirrhotic rats by nitric oxide inhibition. Gastroenterology 1992; 103: 1909-15.
21. Gaines D, Fallon M. Hepatopulmonary syndrome. Liver Int 2004; 24: 397-401.
22. Mandell MS. Clinical controversies surrounding the diagnosis and treatment of hepatopulmonary syndrome. Minerva Anestesiol 2007; 73: 347-55.
23. Lenci I, Alvior A, Manzia T i wsp. Lying and standing contrast echocardiography for the diagnosis of hepatopulmonary syndrome in patients undergoing liver transplantation. Heart 2008; 94: 135.
24. Lange PA, Stoller JK. The hepatopulmonary syndrome. Ann Intern Med 1995; 122: 521-9.
25. Naeije R, Melot C, Hallemans R i wsp. Pulmonary hemodynamics in liver cirrhosis. Semin Respir Med 1985; 7: 164-71.
26. Nemec JJ, Davidson MB, Marwick TH i wsp. Detection and evaluation of intrapulmonary vascular shunt with “contrast Doppler” transesophageal echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 1991; 4: 79-83.
27. Zamirian M, Aslani A, Shahrzad S. Left atrial volume: a novel predictor of hepatopulmonary syndrome. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1392-6.
28. Wolfe JD, Tashkin DP, Holly FE i wsp. Hypoxemia of cirrhosis: detection of abnormal small pulmonary vascular channels by a quantitative radionuclide method. Am J Med 1977; 63: 746-54.
29. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ, Hervé P i wsp.; ERS Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur Respir J 2004; 24: 861-80.
30. Schenk P, Madl C, Rezaie-Majd S i wsp. Methylene blue improves the hepatopulmonary syndrome. Ann Intern Med 2000; 133: 701-6.
31. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome: a pulmonary vascular complication of liver disease. Clin Chest Med 1996; 17: 35-48.
32. Fallon MB, Abrams GA. Pulmonary dysfunction in chronic liver disease. Hepatology 2000; 32: 859-65.
33. Brussino L, Bucca C, Morello M i wsp. Effect on dyspnoea and hypoxaemia of inhaled N (G)-nitro-L-arginine methyl ester in hepatopulmonary syndrome. Lancet 2003; 362: 43-4.
34. Almeida JA, Riordan SM, Liu J i wsp. Deleterious effect of nitric oxide inhibition in chronic hepatopulmonary syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 341-6.
35. Sztrymf B, Rabiller A, Nunes H i wsp. Prevention of hepatopulmonary syndrome and hyperdynamic state by pentoxifylline in cirrhotic rats. Eur Respir J 2004; 23: 752-8.
36. Chevallier P, Novelli L, Motamedi JP i wsp. Hepatopulmonary syndrome successfully treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a three-year follow-up. J Vasc Interv Radiol 2004; 15: 647-53.
37. Paramesh AS, Husain SZ, Shneider B i wsp. Improvement of hepatopulmonary syndrome after transjugular intrahepatic portasystemic shunting: case report and review of literature. Pediatr Transplant 2003; 7: 157-62.
38. Lasch HM, Fried MW, Zacks SL i wsp. Use of transjugular intrahepatic portosystemic shunt as a bridge to liver transplantation in a patient with severe hepatopulmonary syndrome. Liver Transpl 2001; 7: 147-9.
39. Selim KM, Akriviadis EA, Zuckerman E i wsp. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a successful treatment for hepatopulmonary syndrome. Am J Gastroenterol 1998; 93: 455-8.
40. Fukushima KY, Yatsuhashi H, Kinoshita A i wsp. Two cases of hepatopulmonary syndrome with improved liver function following long-term oxygen therapy. J Gastroenterol 2007; 42: 176-80.
41. Swanson KL, Wiesner RH, Krowka MJ. Natural history of hepatopulmonary syndrome: Impact of liver transplanta-tion. Hepatology 2005; 41: 1122-9.
42. Schwarzenberg SJ, Freese DK, Regelmann WE i wsp. Resolution of severe shunting after liver transplantation. Chest 1993; 103: 1271-3.
43. Lange PA, Stoller JK. Hepatopulmonary syndrome: Effect of liver transplantation. Clin Chest Med 1996; 17: 115-23.
44. Arguedas MR, Abrams GA, Krowka MJ, Fallon MB. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatology 2003; 37: 192-7.
45. Krowka MJ, Mandell MS, Ramsay MA i wsp. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transpl 2004; 10: 174-82.