Herpes simplex encephalitis in a patient with rapid progressive dementia, suffering from rheumatoid arthritis and treated with infliximab

Wstęp

Wprowadzenie leków anty-TNF- do leczenia chorych na RZS przyczyniło się do większej skuteczności terapii, zwłaszcza w przypadkach słabej reakcji na inne rodzaje leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) [1, 2]. Ze względu na to, że leki biologiczne w ciągu ostatnich lat stały się bardziej dostępne, częściej pojawiają się doniesienia o związanych z ich zastosowaniem działaniach niepożądanych, w tym powikłaniach infekcyjnych i zaburzeniach ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Z metaanalizy (18 badań, 8808 chorych na RZS) przeprowadzonej przez Leombruno i wsp. wynika jednak, że ryzyko poważnych infekcji jest podobne w grupie chorych na RZS leczonych anty-TNF- oraz LMPCh. Wzrasta ono natomiast 2-krotnie przy leczeniu lekami biologicznymi w dawkach wyższych niż rekomendowane [3]. Według autorów szwedzkich ryzyko hospitalizacji z powodu infekcji u tych chorych jest nieznacznie wyższe, ale ulega zmniejszeniu wraz z wydłużającym się czasem leczenia [4]. Odrębnym problemem jest reaktywacja utajonych infekcji wirusowych u osób leczonych inhibitorami TNF-, szczególnie wirusów z grupy opryszczki (Varicella zoster i Herpes simplex virus) oraz wirusa JC, powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML). Według danych z piśmiennictwa ryzyko reaktywacji utajonej infekcji Herpes-Zoster jest ok. 2% większe u chorych leczonych anty--TNF- i jest związane z zaawansowanym wiekiem i stopniem upośledzenia odporności chorych [5]. Istnieje natomiast niewiele danych literaturowych na temat zakażeń Herpes simplex oraz reaktywacji utajonej infekcji wirusem JC u pacjentów leczonych inhibitorami TNF-. Większość artykułów poruszających ten problem dotyczy pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (acquired immune deficiency syndrome – AIDS).

Zaburzenia neurologiczne obserwowano w trakcie leczenia wszystkimi inhibitorami TNF- [2, 6, 7]. Dotychczas zarejestrowano kilkanaście takich przypadków: częściej u chorych leczonych etanerceptem, rzadziej infliksymabem [6, 8–10]. Wśród powikłań neurologicznych występowały: parestezje (65% chorych), zaburzenia widzenia związane z zapaleniem nerwu wzrokowego (40% chorych) i splątanie (25% chorych) [4, 6, 7]. Ponadto opisywano również przypadki niestwierdzonego wcześniej stwardnienia rozsianego, zespołu podobnego do stwardnienia rozsianego oraz poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego [6–8, 11].

Z uwagi na pojawiające się coraz częściej doniesienia o występowaniu pojedynczych przypadków zachorowań na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię w trakcie leczenia antycytokinowego przedstawiono przypadek 53-letniej chorej na RZS o ciężkim przebiegu, u której stwierdzono postępujące objawy neurologiczne, sugerujące wystąpienie tego zespołu. Ostatecznie jednak u chorej rozpoznano opryszczkowe zapalenie mózgu (herpes simplex encephalitis – HSE).

Opis przypadku

Chora na RZS (lat 53) została przyjęta do Kliniki z powodu postępującego pogorszenia pamięci krótkoterminowej, zaburzeń płynności mowy, trudności w wykonywaniu czynności dnia codziennego, konfabulacji i obniżonego nastroju. U chorej wystąpiły ponadto utrata masy ciała i postępujące ogólne osłabienie. Dolegliwości narastały od ok. 2 miesięcy i znacznie się nasiliły po przyjęciu trzeciej infuzji infliksymabu. Z wywiadu wynikało, że pacjentka choruje na RZS od ok. 5 lat i była nieskutecznie leczona wieloma LMPCh. Przewlekle przyjmowała także prednizon 10 mg/dobę. W ciągu ostatnich 2 lat była leczona metotreksatem (od 15 do 25 mg/tydzień), leflunomidem oraz cyklosporyną. Leki odstawiono z powodu nieskuteczności lub działań niepożądanych. Infliksymab podano ze względu na utrzymującą się wysoką aktywność choroby (DAS 28 = 6,5), mimo leczenia metotreksatem w dawce 15 mg/tydzień. Chora otrzymała 3 infuzje leku w dawce 3 mg/kg m.c. w schemacie 0–2–6 tygodni. W badaniu przedmiotowym podczas przyjęcia chorej do Kliniki stwierdzono niewielkie obrzęki i bolesność licznych stawów oraz punktów typowych dla fibromialgii, ponadto zwracały uwagę zaburzenia pamięci krótkoterminowej i znacznie obniżony nastrój. Konsultujący neurolog stwierdził obustronne objawy piramidowe bez niedowładów i zaburzeń czucia. W badaniu neuropsychologicznym rozpoznano cechy otępienia korowo-podkorowego. W badaniu MMSE (mini mental state examination, skala Folsteina) pacjentka osiągnęła 17 punktów, co odpowiada otępieniu stopnia umiarkowanego. W wynikach badań laboratoryjnych z odchyleń od normy stwierdzono jedynie przyspieszony OB (44 mm/h) zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP 40 mg/l). Wykonano badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, stwierdzając miernie nasiloną pleocytozę limfatyczną (25 komórek/mm3) przy prawidłowym stężeniu glukozy oraz białka.

W dwufazowym badaniu MRI mózgowia odnotowano rozległe strefy podwyższonego sygnału w obrazach T2-zależnych oraz FLAIR, zlokalizowane w obu płatach skroniowych, obejmujące hipokamp, po stronie prawej przechodzące na podstawę płata potylicznego oraz ciało modzelowate (ryc. 1). Mniejsze ogniska występowały w korze płatów czołowych oraz w korze płata ciemieniowego prawego. Opisane zmiany nie wykazywały efektu masy. Po podaniu paramagnetyku widoczne było plamiste wzmocnienie kontrastowe wokół rogu skroniowego oraz w wyspie lewej półkuli mózgu.

W leczeniu zastosowano deksametazon 4 × 4 mg i.v. oraz acyklowir 3 × 750 mg i.v. W związku z brakiem istotnej poprawy po zastosowaniu leków przeciwwirusowych oraz z powodu negatywnego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku wirusa opryszczki, chorą zakwalifikowano do biopsji stereotaktycznej. Wykazano obecność wtrętów cytoplazmatycznych odpowiadających zmianom stwierdzanym w zapaleniu opryszczkowym mózgu. Odstawiono deksametazon i kontynuowano leczenie acyklowirem, uzyskując stopniową poprawę stanu neurologicznego. W wykonanym MRI po miesiącu, a następnie po 6 miesiącach, potwierdzono stopniową regresję zmian ogniskowych w OUN. Obecnie u pacjentki stwierdza się dyskretne cechy zespołu psychoorganicznego, bez wyraźnych cech otępienia (MMSE 20 punktów). Z powodu RZS pacjentka przyjmuje niewielkie dawki glikokortykosteroidów oraz metotreksat w dawce 25 mg/tydzień w formie preparatu do stosowania podskórnego.

Omówienie

W piśmiennictwie coraz częściej pojawiają się doniesienia dotyczące zachorowań na PML w wyniku leczenia preparatami antycytokinowymi. Zarówno PML, jak i HSE, a także inne neuroinfekcje, mogą przebiegać pod maską zespołu otępiennego. Obie neuroinfekcje mają podłoże wirusowe. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia to postępująca choroba demielinizacyjna OUN, której przyczyną jest aktywacja zakażenia wirusem JC, występującym w formie utajonej u 40–80% dorosłych [12]. Dotychczas przypadki PML opisywano głównie u chorych na AIDS, ale także na białaczki, chłoniaki oraz po przeszczepieniu narządów. Ostatnio pojawiły się opisy takich przypadków po leczeniu etanerceptem, infliksymabem, rituksymabem i natalizumabem [12–15]. Objawy charakterystyczne dla tego zespołu wynikają z rozlanego, postępującego uszkodzenia mózgu i przyjmują postać: niedowładów, zaburzeń widzenia, ruchów mimowolnych, zaburzeń funkcji poznawczych i zachowania. Rzadziej występują drgawki, zaburzenia czucia, afazja czy bóle głowy. Początek objawów jest gwałtowny, choroba zwykle szybko postępuje, prowadząc do śmierci w ciągu 6–12 miesięcy. Opryszczkowe zapalenie mózgu jest najczęściej występującą wirusową infekcją OUN w populacji ogólnej. Może ono rozpoczynać się objawami prodromalnymi, takimi jak nudności, wymioty, gorączka i bóle głowy, następnie występują także ostre lub podostre objawy encefalopatii: zaburzenia świadomości, splątanie, afazja, objawy uszkodzenia nerwów czaszkowych oraz niedowłady. Charakterystyczne dla tego zespołu są zaburzenia pamięci i mowy, jednak w zależności od lokalizacji zmian może powstać różnorodny obraz kliniczny. Nieleczone HSE kończy się śmiercią w 60–90% przypadków, gdy w wyniku zakażenia neuronów pnia dochodzi do śpiączki i zaburzeń oddychania [16].

Z uwagi na fakt, że obie infekcje mogą przebiegać pod maską zespołu otępiennego, jak to nastąpiło u opisanej pacjentki, zasadnicze znaczenie dla ustalenia rozpoznania miały badania neuroobrazowe, badanie płynu mózgowo--rdzeniowego metodą PCR oraz biopsja mózgu. W badaniu MRI zmiany demielinizacyjne w przebiegu PML są hiper­i­ntensywne w obrazach T2-zależnych i sekwencji FLAIR, a hipointensywne w obrazach T1-zależnych. Zlokalizowane są one w istocie białej okołokomorowej i podkorowej, zwłaszcza płatów potylicznych, czołowych i ciemieniowych. Zmiany rzadko występują w istocie szarej mózgu w okolicy jąder podstawy oraz wzgórza. Nie obserwuje się efektu masy, a wzmocnienie kontrastowe zmian widoczne jest w mniej niż 10% przypadków [12–18]. W HSE zmiany obejmują zarówno istotę białą, jak i szarą, zlokalizowane są najczęściej w płatach skroniowym, czołowym i hipokampie [16, 19]. Zarówno tomografia komputerowa, jak i MRI w początkowym okresie choroby mogą nie wykazać zmian. Większą czułość we wczesnym okresie choroby wykazuje badanie MRI [16–19]. U prawie wszystkich chorych w obrazach T2-zależnych i sekwencji FLAIR widoczne są nieostro odgraniczone strefy podwyższonego sygnału w obrębie kory mózgowej i podkorowej istoty białej, zlokalizowane głównie w płatach skroniowych, w obrębie wysp, w podstawnych częściach płatów czołowych oraz w zakrętach obręczy. Zmiany występują obustronnie, ale asymetrycznie. W późniejszym okresie choroby w obszarze zmian zapalno-martwiczych mogą pojawić się wybroczyny, dobrze widoczne w obrazach T1-zależnych i FLAIR. W fazie ostrej choroby po podaniu środka kontrastowego widoczne jest niejednorodne, plamiste wzmocnienie zmian. W strefie obrzęku poza zmianą intensywności sygnału szybko postępuje efekt masy. Dotąd uważano, że zmiany zlokalizowane w płatach skroniowych z ominięciem jąder podstawy mózgu są patognomoniczne dla HSE. Obecnie wiadomo, że w PML może być podobnie [17].

U opisanej pacjentki stwierdzono zmiany zlokalizowane w obu płatach skroniowych, które nie wykazywały efektu masy, co mogło sugerować PML. Po podaniu paramagnetyku widoczne było jednak plamiste wzmocnienie kontrastowe, co nie jest typowe dla tej choroby. Ostatecznemu potwierdzeniu rozpoznania służy badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność wirusa JC lub Herpes simplex za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (polymerase chain reaction – PCR). Test, w połączeniu z typowymi zmianami radiologicznymi, charakteryzuje się 70–80-procentową czułością i specyficznością bliską 100% [17]. U opisanej pacjentki test ten wypadł negatywnie, co spowodowało konieczność wykonania biopsji mózgu. Złoty standard w diagnostyce histopatologicznej PML obejmuje wykazanie triady objawów: zmian demielinizacyjnych, powiększonych jąder komórek oligodendrogleju oraz atypowych astrocytów [17]. W przypadku HSE w obrazie histopatologicznym u 50% pacjentów w pierwszym tygodniu choroby widoczne są typowe wtręty Cowdry’ego typu A, tak jak u opisanej pacjentki.

Podsumowanie

Przedstawiony przypadek sprawił duże trudności diagnostyczne w związku z podobieństwem przebiegu klinicznego PML i HSE oraz z powodu negatywnego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność wirusa opryszczki. Dopiero badanie histopatologiczne bioptatu mózgu umożliwiło ustalenie rozpoznania HSE. Chora pozostaje obecnie pod stałą opieką poradni reumatologicznej oraz neurologicznej. Obserwowana stopniowa poprawa stanu neurologicznego i neuropsychologicznego, jak również regresja zmian ogniskowych OUN w kolejnych badaniach MRI potwierdziły rozpoznanie HSE.

Piśmiennictwo

 1. Furst DE, Keystone EC, Braun J, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2010. Ann Rheum Dis 2011; 70 Suppl 1: i2-36.  

2. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003; 30: 2563-2571.  

3. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1136-1145.  

4. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1339-1344.  

5. Winthrop KL, Furst DE. Rheumatoid arthritis and herpes zoster: risk and prevention in those treated with anti-tumour necrosis factor therapy Ann Rheum Dis 2010; 69: 1735-1737.  

6. Haraoui B, Keystone E. Musculoskeletal manifestations and autoimmune diseases related to new biologic agents. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 96-100.  

7. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 3: 2-22.

8. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2167-2179.  

9. Imperato AK, Smiles S, Abramson SB. Long-term risks associated with biologic response modifiers used in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 199-205.

10. Simsek I, Erdem H, Pay S, et al. Optic neuritis occurring with anti-tumour necrosis factor  therapy. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1255-1258.

11. Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2006; 355: 704-712.

12. Tan CS, Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurol 2010; 9: 425-437.

13. Berger JC. Natalizumab and progressive multifocal leucoencephalopathy. Ann Rheum Dis 2006; 65 Suppl 3: 48-53.

14. Warnatz K, Peter HH, Schumacher M. Infectious CNS disease as a differential diagnosis in systemic rheumatic diseases: three case reports and a review of literature. Ann Rheum Dis 2003; 62: 50-57.

15. Calabrese LH, Molloy ES. Progressive multifocal leucoencephalopathy in the rheumatic diseases: assessing the risks of biological immunosuppressive therapies. Ann Rheum Dis 2008; 67 Suppl 3: 64-65.

16. Poliszuk-Siedlecka M, Wojaczyńska-Stanek K, Jamroz E i wsp. Opryszczkowe zapalenie mózgu u dzieci. Wiad Lek 2004; LVII: 9-10.

17. Kulczycki J, Tarasów E. Choroby zapalne ośrodkowego układu nerwowego. W: Postępy w neuroradiologii. Walecki J (red.). Wyd. PFUN, Warszawa 2007.

18. Stabler A. Radiologia – ćwiczenia praktyczne. Głowa i szyja. Wyd. Urban & Partner, Wrocław 2007.

19. Hosten N, Liebig T. Tomografia komputerowa głowy i kręgosłupa. Wyd. Medipage, Warszawa 2009.