Hiccup in palliative care patients

Wstęp

Czkawka jest słabo poznanym odruchem, wywołanym mimowolnymi, powtarzającymi się skurczami przepony i mięśni międzyżebrowych przy zamkniętej głośni. Skoordynowane skurcze mięśni wdechowych prowadzą do gwałtownego nabierania powietrza, które w ciągu kilku milisekund przerywa zamknięcie głośni, powodując charakterystyczny dźwięk. Częstość odruchów czkawki wynosi od 4 do 60 na minutę i jest zwykle stała dla jednego epizodu. Znaczenie behawioralne czkawki jest niejasne, ale jej charakterystyka świadczy raczej o naturze gastroenterologicznej niż oddechowej [1]. Podczas gdy wymioty i kaszel są skutecznymi (czasami ratującymi życie) odruchami obronnymi przewodu pokarmowego i układu oddechowego, czkawka nie ma dostrzegalnej wartości i u dorosłych jest prawdopodobnie wynikiem aktywacji jakiegoś odruchu szczątkowego, istotnego w rozwoju ontogenetycznym (w okresie płodowym) [2].

Patomechanizm

Odruch czkawki jest wywoływany bodźcem stymulującym zakończenia nerwu błędnego, nerwów przeponowych oraz nerwów współczulnych. Ośrodek czkawki znajduje się prawdopodobnie w substancji szarej okołowodociągowej oraz w jądrach podwzgórza [3]. W efekcie pobudzenia dochodzi do stymulacji włókien eferentnych nerwu przeponowego oraz nerwów dodatkowych mięśni międzyżebrowych. Ta sekwencja zdarzeń jest zakończona odruchowym zamknięciem głośni. Czkawka stanowi odruch pozostający poza bezpośrednią kontrolą ośrodków korowych. Już w latach 20. XX w. stwierdzono, że droga oddechowa oraz pokarmowa kontrolowane są przez ośrodki w pniu mózgu, tak aby w trakcie aktu połykania głośnia pozostawała zamknięta, a w trakcie oddychania nie było możliwe przełykanie. Uszkodzenie tej części rdzenia, w której znajdują się ośrodki odpowiedzialne za kontrolę oddychania i przełykania, jest jedną z przyczyn uporczywej czkawki [4–6].
Wśród neuroprzekaźników zaangażowanych w proces czkawki udokumentowano zarówno udział dopaminy, jak i kwasu -aminomasłowy (GABA) [7]. Wykazano, że częstość czkawki może być modulowana lub całkowicie tłumiona przez hiperkapnię (oddychanie do papierowej torby i zatrzymywanie oddechu w celu zwiększenia stężenia CO2) [1].
Czkawka ostra, samoograniczająca się może być wywoływana przez szybkie rozdęcie żołądka i podrażnienie spowodowane przejadaniem się, zbyt szybkim jedzeniem, spożywaniem pikantnych potraw, nagłą zmianą temperatury spożywanego pokarmu (gorące i zimne). Najczęstszą przyczyną jest rozdęcie żołądka przez duży posiłek lub napoje gazowane. Odruch może być wywołany również przez ostrą papryczkę chili, alkohol, palenie tytoniu i inne czynniki drażniące w przewodzie pokarmowym lub w płucach. Czkawkę może także wywołać nadmierne podniecenie lub niepokój, zwłaszcza jeśli towarzyszy mu tachypnoë lub aerofagia.
Uporczywa czkawka (persistent hiccup) oznacza epizod napadów trwający ponad 48 godzin, jeśli zaś trwa ponad miesiąc, określa się ją czkawką niepoddającą się leczeniu (intractable hiccup) [8]. Ciężka i długotrwała czkawka może prowadzić do wyczerpania, zmęczenia, depresji, prób samobójczych, niedożywienia, utraty wagi, odwodnienia, bezsenności, nasilenia bólu, a nawet śmierci [4, 9–11].

Epidemiologia

Czkawka należy do objawów rzadszych. Częstość jej występowania nie jest znana, ponieważ większość badań opiera się na doniesieniach klinicznych z małą liczbą pacjentów. Nie zanotowano w nich różnic rasowych, geograficznych ani społeczno-ekonomicznych. Ogólnie uważa się, że częstość występowania czkawki jest większa u dzieci, mężczyzn i pacjentów ze współistniejącymi chorobami [12]. Występuje ona częściej w chorobach wpływających na przewód pokarmowy lub ośrodkowy układ nerwowy.
Najczęstszą przyczyną czkawki jest choroba refluksowa przełyku – 10% pacjentów z jej objawami skarży się na nawracającą czkawkę [13, 14]. Występowanie czkawki w zaawansowanej chorobie nowotworowej jest oceniane na 1–9% [15, 16]. Do nienowotworowych przyczyn należą choroby naczyń mózgowych skutkujące udarem mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, tętniak aorty. Inne przyczyny obejmują zaburzenia równowagi elektrolitowej, mocznicę i hiperglikemię oraz efekt działania wielu toksyn i leków. Czkawka bywa konsekwencją działania niepożądanego leków, takich jak benzodiazepiny, opioidy i steroidy [8, 17, 18]. Stwierdzono również większą częstość jej występowania u pacjentów z infekcją Helicobacter pylori, gdy w wyniku zwiększonego wytwarzania kwasu dochodzi do stymulacji nerwu błędnego [14]. Czkawka może też wystąpić po zabiegach chirurgicznych, np. po kolektomii czy operacji Whipple’a. Przyczyną mogą być ponadto leki stosowane podczas zabiegu, np. propofol [19]. Przyczyny czkawki przedstawiono w tabeli 1.
Wśród pacjentów objętych leczeniem onkologicznym i opieką paliatywną czkawkę można stwierdzić u chorych z guzami mózgu [28, 29]. Jest ona również istotnym problemem u chorych na raka przełyku. W badaniu z udziałem 99 pacjentów z guzami różnych odcinków przełyku 27% miało czkawkę utrzymującą się dłużej niż 48 godzin.
Czkawka może stanowić pierwszy objaw choroby. Może być spowodowana pierwotnym działaniem nowotworu lub wtórnym rozszerzeniem przełyku powyżej zwężenia przy podwyższonym ciśnieniu wewnątrz światła narządu [30].
W wyniku retrospektywnej analizy wykazano, że czkawka występowała u 0,39% pacjentów leczonych chemioterapią, w tym cisplatyną, karboplatyną i etopozydem, częściej u mężczyzn [31]. Częstość jej występowania wśród japońskich pacjentów otrzymujących różne dawki cyklofosfamidu wynosiła od 6,1% do 10% [32].

Diagnostyka

Rozpoznanie czkawki nie stwarza najmniejszych problemów. Celem diagnostyki jest ocena ciężkości czkawki oraz ustalenie jej przyczyn. Biorąc pod uwagę liczne schorzenia mogące być przyczyną czkawki, należy przeprowadzić dokładny wywiad dotyczący przyjmowanych leków, schorzeń przewlekłych, zaburzeń metabolicznych, palenia papierosów, spożywania alkoholu. Konieczne jest wykonanie podstawowych badań krwi w celu wykluczenia zaburzeń elektrolitowych. Do pozostałych badań pomocnych w ustaleniu rozpoznania należą badania endoskopowe, radiologiczne, EKG, pH-metria [8].

Postępowanie niefarmakologiczne

Oddychanie do torby, wstrzymanie oddechu, przełykanie cukru, picie lub płukanie gardła lodowatą wodą, jedzenie masła orzechowego, kompresja gałki ocznej, masaż tętnicy szyjnej, manewr Valsalvy, płukanie żołądka czy drażnienie tylnej ściany gardła są od dawna stosowane w leczeniu czkawki. Te środki zaradcze mogą być bardzo wygodne i bezpieczne, jednak ich skuteczność w leczeniu uporczywej czkawki jest niewielka [7, 33, 34]. Inną metodą jest zastosowanie akupunktury, która może być tanią i użyteczną formą postępowania dla chorych na raka [35].

Leczenie farmakologiczne

Nie ma jasnych wytycznych dotyczących leczenia uporczywej lub opornej czkawki. W systematycznym przeglądzie przeprowadzonym przez Stegera i wsp. zaobserwowano, że na wybór leków przez lekarzy i specjalistów mogą mieć wpływ zarówno przyczyny czkawki, jak i specjalizacja lekarza. Przykładowo, gastroenterolodzy częściej stosowali baklofen, metoklopramid i neuroleptyki, natomiast neurolodzy chętniej wybierali gabapentynę i baklofen [8].
W leczeniu czkawki należy rozważyć możliwość leczenia jej przyczyn, np. choroby refluksowej za pomocą inhibitorów pompy protonowej czy leczenia neurochirurgicznego zmiany nowotworowej pnia mózgu. Istotne jest również zastosowanie antybiotyków w przypadku stwierdzenia infekcji. Należy też zwrócić uwagę, czy występuje związek pomiędzy wystąpieniem czkawki a zastosowaniem nowego leku, który potencjalnie mógłby stanowić jej przyczynę.
Równolegle lub w przypadku braku możliwości leczenia przyczynowego włącza się leczenie objawowe. Od lat 50. XX w. w leczeniu czkawki z pozytywnym skutkiem stosowano chloropromazynę, początkowo dożylnie w celu przerwania napadu, a następnie doustnie [36, 37]. Obecnie do leków pierwszego rzutu należy metoklopramid, który działa na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne, czego skutkiem jest efekt prokinetyczny – przyspieszenie opróżniania żołądka zmniejsza zarówno rozdęcie żołądka, jak i objawy choroby refluksowej przełyku [38–40]. W randomizowanym badaniu Wang i Wang porównano skuteczność metoklopramidu podawanego w dawce 3 × 10 mg przez 15 dni z placebo w leczeniu uporczywej czkawki u 36 chorych. Stwierdzono istotną statystycznie skuteczność metoklopramidu, należy jednak zauważyć, że u większości chorych jedynie złagodzono dolegliwości, a nie całkowicie wyleczono czkawkę [40].
Uznaną metodą jest włączenie neuroleptyku w małej dawce – np. haloperidolu lub olanzapiny. Skutecznie łagodzą one czkawkę, ale ich stosowanie jest ograniczone przez skutki uboczne, takie jak zawroty głowy, zaburzenia nastroju i sedacja [41, 42]. Haloperidol lub chloropromazyna mogą być zastosowane w pierwszym rzucie u pacjentów z niewydolnością nerek.
Wykazano również skuteczność gabapentyny – pozytywny efekt uzyskano u 66,7% do 88,4% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej. Gabapentyna, ligand 2- o strukturalnym podobieństwie do GABA, ma zdolność blokowania napięciowozależnych kanałów wapniowych, zmniejszając uwalnianie neuroprzekaźników, w tym glutaminianu i substancji P, oraz modulowania aktywności nerwów przeponowych [14,15, 43]. W jednym badaniu u pacjenta z zaawansowanym rakiem płuca leczonego chemioterapią wykazano skuteczność innego analogu GABA – pregabaliny [44]. Może być ona dobrą alternatywą, ponieważ ma stosunkowo wysoką biodostępność i mniej działań ubocznych niż gabapentyna [39].
Baklofen jest stosowany w leczeniu czkawki głównie u chorych z guzem ośrodkowego układu nerwowego. Jest agonistą GABA o presynaptycznym, hamującym działaniu na neurony ruchowe, szeroko stosowanym w zmniejszaniu spastycznych skurczów mięśni szkieletowych w schorzeniach neurologicznych, należy go jednak stosować bardzo ostrożnie u osób w podeszłym wieku ze względu na działania niepożądane, takie jak efekt nefrotoksyczny, sedacja, ataksja i dezorientacja [45].
Do innych leków stosowanych w czkawce należy metylofenidat – potwierdzono jego skuteczność u chorego z rakiem płuca, ale konieczne są dalsze próby kliniczne w celu potwierdzenia jego przydatności i ustalenia optymalnej dawki [46]. U pacjentów z nieuśmierzoną czkawką w schyłkowym okresie choroby można podać wlew midazolamu w pompie stosowanej podskórnie [47, 48].
W tabeli 2 przedstawiono dawkowanie leków stosowanych w leczeniu czkawki.

Leczenie inwazyjne

W sytuacji gdy metody niefarmakologiczne i farmakoterapia nie przynoszą efektu, możliwe jest zastosowanie metod inwazyjnych. Konieczne jest jednak przedyskutowanie takiego postępowania z pacjentem i jego rodziną, aby nie spowodować obniżenia jakości życia chorego. Do metod tych należy np. blokada nerwu przeponowego [49, 50]. W badaniu koreańskim do leczenia uporczywej czkawki o nieustalonej przyczynie zastosowano z pozytywnym skutkiem wentylację dodatnim ciśnieniem [51].

Podsumowanie

Utrzymująca się czkawka istotnie obniża jakość życia i może być trudna do leczenia. Wymaga ona podjęcia próby identyfikacji i leczenia przyczyn potencjalnie odwracalnych, w tym zaburzeń metabolicznych, patologii ośrodkowego układu nerwowego, nowotworów złośliwych, schorzeń układu pokarmowego, a także modyfikacji stosowanych leków. Ponieważ przyczyny żołądkowo-jelitowe są częste, w pierwszej kolejności należy zastosować metoklopramid i inhibitory pompy protonowej. Jeśli okażą się nieskuteczne, należy zastosować leczenie drugiego rzutu. Lekiem pierwszego rzutu w czkawce spowodowanej przyczynami ośrodkowymi jest baklofen. W przypadku nieskuteczności podjętego postępowania konieczne może okazać się włączenie sedacji kontrolowanej.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Davis JN. An experimental study of hiccup. Brain 1970; 93: 851-872.
2. Kahrilas P, Shi G. Why do we hiccup? Gut 1997; 41: 712-713.
3. Takahashi T, Murata T, Omori M i wsp. Successful treatment of intractable hiccups with serotonin (5-HT)1A receptor agonist. J Neurol 2004; 251: 486-487.
4. Moretti R, Torre P, Antonello RM i wsp. Gabapentin as a drug therapy of intractable hiccup because of vascular lesion: a three-year follow up. Neurologist 2004; 10: 102-106.
5. Ward B, Smith R. Hiccup and brainstem compression. J Neuroimaging 1994, 4: 164-165.
6. Musumeci A, Cristofori L, Bricolo A. Persistent hiccup as presenting symptom in medulla oblongata cavernoma: a case report and review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 2000; 102: 13-17.
7. Becker D. Nausea, Vomiting, and Hiccups: A Review of Mechanisms and Treatment. Anesth Prog 2010; 57: 150-157.
8. Steger M, Schneemann M, Fox M. Systemic review: the pathogenesis and pharmacological treatment of hiccups. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1037-1050.
9. Howard RS. Persistent hiccups. BMJ 1992; 305: 1237-1238.
10. Hansen BJ, Rosenberg J. Persistent postoperative hiccups: a review. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37: 643-646.
11. Kolodzik PW, Eilers MA. Hiccups (singultus): review and approach to management. Ann Emerg Med 1991; 20: 565-573.
12. Woelk CJ. Managing hiccups. Can Fam Physician 2011; 57: 672-675, e198-201.
13. Rey E, Elola-Olaso CM, Rodriguez-Artalejo F i wsp. Prevalence of atypical symptoms and their association with typical symptoms of gastroesophageal reflux in Spain. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 969-975.
14. Chang F-Y, Lu C-L. Hiccup: Mystery, Nature and Treatment. J Neurogastroenterol Motil 2012; 18: 123-130.
15. Porzio G, Aielli F, Verna L i wsp. Gabapentin in the treatment of hiccups in patients with advanced cancer: a 5-year experience. Clin Neuropharmacol 2010; 33: 179-180.
16. Calsina-Berna A, García-Gómez G, González-Barboteo J, PortaSales J. Treatment of chronic hiccups in cancer patients: a systematic review. J Palliat Med 2012; 15: 1142-1150.
17. Mandal L, Chen C, Yang S, Lin S. Acupuncture therapy rapidly terminates intractable hiccups complicating acute myocardial infarction. South Med J 2005; 98: 385-387.
18. Mandalà M, Rufa A, Cerase A i wsp. Lateral medullary ischemia presenting with persistent hiccups and vertigo. Int J Neurosci 2010; 120: 226-230.
19. Baraka A. Inhibition of hiccups by the laryngeal mask airway. Anaesthesia 2004; 59: 926.
20. Jeon Y, Kearney A, Baker P. Management of hiccups in palliative care patients. BMJ Support Palliat Care 2018; 8: 1-6.
21. Bredenoord A, Management of Belching, Hiccups, and Aerophagia. Clin Gastroenter and Hepat 2013; 11: 6-12.
22. Bovio G, Montagna G, Bariani C, Baiardi P. Upper gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer: relationship to nutritional and performance status. Support Care Cancer 2009; 17: 1317-1324.
23. Perdue C, Lloyd Ash E. Managing persistent hiccups in advanced cancer 1: physiology. Nurs Times 2008; 104: 24-25.
24. De Conno F, Polastri D. Clinical features and symptomatic treatment of liver metastasis in the terminally ill patient. Ann Ital Chir 1996; 67: 819-826.
25. Ripamonti C, Fusco F. Respiratory problems in advanced cancer. Support Care Cancer 2002; 10: 204-216.
26. Donnelly S, Walsh D, Rybicki L. The symptoms of advanced cancer: identification of clinical and research priorities by assessment of prevalence and severity. Palliat Care 1995; 11: 27-32.
27. Hanks G, Cherny N, Christakis N i wsp. (red.). Oxford Textbook of Palliative Medicine 4th Edition. Oxford University Press, Oxford 2011.
28. Pechlivanis I, Seiz M, Barth M, Schmieder K. A healthy man with intractable hiccups. J Clin Neurosci 2010; 17: 781-783.
29. Tay SS, Yadav RR. Novel use of baclofen in cancer patients for the treatment of hiccups. Ann Acad Med Singapore 2010; 39: 154.
30. McElreath DP, Olden KW, Aduli F. Hiccups: a subtle sign in the clinical diagnosis of gastric volvulus and a review of the literature. Dig Dis Sci 2008; 53: 3033-3036.
31. Liaw CC, Wang CH, Chang HK i wsp. Cisplatin-related hiccups: male predominance, induction by dexamethasone, and protection against nausea and vomiting. J Pain Symptom Manage 2005; 30: 359-366.
32. Ifran A, Kaptan K, Beyan C. Intractable hiccups may develop with cyclophosphamide infusion. Am J Hematol 2004; 77: 319-320.
33. Kumar A. Gag reflex for arrest of hiccups. Med Hypotheses 2005; 65: 1206.
34. Stueber D, Swartz CM. Carvedilol suppresses intractable hiccups. J Am Board Fam Med 2006; 19: 418-421.
35. Schiff E, River Y, Oliven A, Odeh M. Acupuncture therapy for persistent hiccups. Am J Med Sci 2002; 323: 166-168.
36. Davignon A, Larieux G, Genest J. Chlorpromazine in the treatment of stubborn hiccup. Union Med Can 1955; 84: 282.
37. Friedgood CE, Ripstein CB. Chlorpromazine (thorazine) in the treatment of intractable hiccups. J Am Med Assoc 1955; 157: 309-310.
38. Friedman NL. Hiccups: a treatment review. Pharmacotherapy 1996; 16: 986-995.
39. Rousseau P. Hiccups. South Med J 1995; 88: 175-181.
40. Wang T, Wang D. Metoclopramide for patients with intractable hiccups: a multicentre, randomised, controlled pilot study. Intern Med J 2014; 44: 1205-1209.
41. Ives TJ, Fleming MF, Weart CW, Bloch D. Treatment of intractable hiccups with intramuscular haloperidol. Am J Psychiatry 1985; 142: 1368-1369.
42. Thompson AN, Ehret Leal J, Brzezinski WA. Olanzapine and baclofen for the treatment of intractable hiccups. Pharmacotherapy 2014; 34: e4-8.
43. Takiguchi Y, Watanabe R, Nagao R, Kuriyama T. Hiccups as an adverse reaction to cancer chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 772.
44. Nakanishi K, Sugiyama K, Abe Y i wsp. Persistent Chemotherapy-Induced Hiccups Successfully Treated with Pregabalin. Gan To Kagaku Ryoho 2017; 44: 63-65.
45. Tegeler ML, Baumrucker SJ. Gabapentin for intractable hiccups in palliative care. Am J Hosp Palliat Care 2008; 25: 52-54.
46. Maréchal R, Berghmans T, Sculier J. Successful treatment of intractable hiccup with methylphenidate in a lung cancer patient. Support Care Cancer 2003; 11: 126-128.
47. Wilcock A, Twycross R. Midazolam for intractable hiccup. J Pain Symptom Manage 1996; 12: 59-61.
48. Moro C, Sironi P, Berardi E i wsp. Midazolam for long-term treatment of intractable hiccup. J Pain Symptom Manage 2005; 29: 222-223.
49. Arsanious D, Khoury S, Martinez E i wsp. Ultrasound-Guided phrenic nerve block for intractable hiccups following Placement of Esophageal Stent for Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Pain Physician 2016; 19: E653-E656.
50. Kim JJ, Sa YJ, Cho DG i wsp. Intractable hiccup accompanying pleural effusion: reversible clipping of an intrathoracic phrenic nerve. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2013; 23: 357-359.
51. Byun SH, Jeon YH. Treatment of idiopathic persistent hiccups with positive pressure ventilation – a case report. Korean J Pain 2012; 25: 105-107.