Jedno z najbardziej niebezpiecznych działań niepożądanych u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, jak również terapię hormonalną (HT) stanowią powikłania zakrzepowo-zatorowe. Najczęstszą manifestacją kliniczną choroby zakrzepowo-zatorowej jest zakrzepica żył głębokich z towarzyszącą zatorowością płucną lub bez niej, chociaż przekrój objawów może obejmować również zakrzepicę żył kończyn górnych, żył wewnątrzbrzusznych, zatok mózgowych i zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych podudzi [1]. Trudno jednoznacznie określić długoterminowe rokowanie w przypadku przebytych epizodów zakrzepicy żył głębokich, albowiem ich naturalny przebieg cechuje występowanie powikłań w postaci nawrotowości zakrzepicy, zespołu pozakrzepowego lub nawet zgonu. Ryzyko zgonu w przebiegu choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w ciągu pierwszego roku od rozpoznania choroby, a jego odsetek, w przypadku wystąpienia zatorowości płucnej, wg niektórych autorów, osiąga nawet 25% [2] i utrzymuje się na zwiększonym poziomie w latach kolejnych [3]. Przed opublikowaniem wyników dużych badań z randomizacją Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [4] i Women’s Health Initiative [5] panowało przekonanie, że korzyści płynące z HT związane są nie tylko ze skutecznym łagodzeniem objawów niedoboru estrogenów, ale również z korzystnym działaniem kardioprotekcyjnym (profilaktyką choroby niedokrwiennej serca), opóźnieniem pojawienia się zmian osteoporotycznych, zmniejszeniem częstości złamań kości, a nawet opóźnieniem wystąpienia choroby Alzheimera. W wielu badaniach doświadczalnych przeprowadzanych na różnych gatunkach zwierząt (myszach, szczurach, królikach, małpach), jak również w badaniach przeprowadzonych u ludzi wykazano kardioprotekcyjne działanie HT. Dlatego też opublikowanie wyników badań HERS i WHI stanowiło przełom w postrzeganiu HT przez lekarzy i same pacjentki, spośród których, wg szacunków, ok. 20 mln rocznie stosuje różne formy HT [6].
Pierwszym z dużych badań z randomizacją, które opublikowano w 1998 r. w czasopiśmie JAMA, było badanie HERS, przeprowadzone z udziałem 2763 pacjentek z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca [4]. Randomizowano je do grupy HT, która otrzymywała doustnie skoniugowane estrogeny końskie w dawce 0,625 mg/dobę z octanem progesteronu w dawce 2,5 mg/dobę lub do grupy placebo. W powyższym badaniu nie tylko nie wykazano jakiegokolwiek kardioprotekcyjnego działania HT, ale przede wszystkim stwierdzono wyraźny wzrost częstości epizodów zakrzepowo-zatorowych w grupie kobiet przyjmujących HT [7]. Potwierdzone zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stwierdzono u 34 kobiet stosujących HT i tylko u 12 kobiet z grupy placebo (RH: 2,89; 95% CI: 1,50–5,58). Podobnie, u większej liczby kobiet z grupy pacjentek przyjmujących HT stwierdzono występowanie epizodów zakrzepowych, jak również zatorowości płucnej (odpowiednio 25 i 11 względem 8 i 4 w grupie placebo). Należy jednak pamiętać, że w badaniu HERS uczestniczyły kobiety z wcześniej rozpoznaną chorobą naczyń krwionośnych, które już na wstępie terapii hormonalnej są bardziej predysponowane do wystąpienia dodatkowych powikłań ze strony układu krążenia. W badaniach Mikkola i Clarcksona [8] wykazano, że największe korzyści ze stosowania HT ze strony układu krążenia odnoszą kobiety młodsze, we wcześniejszych stadiach zaawansowania miażdżycy.
Drugim z badań, w którym uczestniczyło 16 608 kobiet, było badanie WHI [5]. Do badania zakwalifikowano zdrowe kobiety w wieku 50–79 lat, które przydzielono do dwóch grup. Pierwsza z nich (kobiety z zachowaną macicą) otrzymywała skoniugowane estrogeny końskie w dawce 0,625 mg/dobę oraz octan medroksyprogesteronu w dawce 2,5 mg/dobę lub placebo, a druga (kobiety po histerektomii) skoniugowane estrogeny końskie w dawce 0,625 mg/dobę lub placebo. Wyniki tego badania okazały się zbieżne z wynikami badania HERS. Pierwsze ramię badania WHI przerwano po 5,2 roku z powodu większego odsetka działań niepożądanych u kobiet z grupy otrzymującej HT. W grupie tej wykazano wyraźny wzrost zachorowań na raka gruczołu piersiowego, brak działania kardioprotekcyjnego, brak wyraźnej poprawy jakości życia i wyraźny wzrost częstości epizodów zakrzepowo-zatorowych. Ogólnie, w grupie kobiet stosujących estrogeny i progestagen rozpoznano 151 przypadków choroby zakrzepowo-zatorowej, natomiast w grupie placebo tylko 67. Również liczba epizodów zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej była zdecydowanie większa w grupie kobiet stosujących HT (odpowiednio 115 i 70 względem 52 i 31 w grupie placebo).
Wyniki badania WHI, podobnie jak i badania HERS, poddawane są szerokiej krytyce [8, 9]. Wielu autorów sugeruje, że średnia wieku kobiet w grupie badanej wynosząca 63 lata, czyli ok. 11 lat więcej niż średnia wieku menopauzy powoduje, że grupa ta nie stanowi reprezentatywnej grupy pacjentek okołomenopauzalnych. Tylko u 17,1% kobiet od okresu menopauzy upłynęło mniej niż 5 lat, a jedynie niecałe 13% z nich przed włączeniem do badania zgłaszało objawy niedoboru estrogenów, co kwestionuje konieczność zastosowania u nich HT. Niewłaściwie zinterpretowano również wyniki badania, używając niedostosowanych względem czasu trwania i kategorii wyników przedziałów ufności. Stosując współczynniki skorygowane, można wykazać, że o ile faktycznie występowanie zakrzepicy żył głębokich w grupie kobiet stosujących HT jest nieco większe niż w grupie placebo, to częstość występowania zatorowości płucnej jest już porównywalna w obu grupach pacjentek [9]. W innym podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją EVTET [10] porównywano doustne podawanie 2 mg estradiolu + 1 mg octanu noretisteronu z placebo u kobiet z przebytą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Badanie zostało przerwane po 16 mies., bowiem w grupie badanej stwierdzono 8, a w grupie placebo 1 przypadek nawrotu choroby.
Zakładając, zgodnie z wynikami powyższych badań, wzrost ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet stosujących HT, bardzo interesujący problem stanowi to, jak rodzaj HT wpływa na to zagrożenie. Przemysł farmaceutyczny dostarcza bowiem bardzo szeroką gamę różnych środków hormonalnych stosowanych w ramach HT. Na rynku dostępne są nie tylko doustne postacie leków, ale również plastry, iniekcje, aerozole donosowe, czy miejscowo stosowane pessary, żele i kremy. Należy pamiętać również o tym, że systemowa HT może być stosowana w postaci sekwencyjnej i ciągłej; u pacjentek z zachowanym narządem płciowym należy stosować HT złożoną zawierającą estrogen i progestagen, natomiast dla kobiet po histerektomii przeznaczone są preparaty estrogenowe. Do najczęściej stosowanych doustnych estrogenów należą skoniugowane estrogeny końskie, mikronizowany estradiol i walerianian estradiolu. W Europie jednak najczęstszą formą podawania estrogenów zarówno u kobiet z zachowanym narządem płciowym, jak i po histerektomii jest droga przezskórna, którą podawany jest 17b-estradiol. Do najczęściej stosowanych progestagenów należy natomiast dydrogesteron, octan noretisteronu, lewonorgestrel oraz octan medroksyprogesteronu. W związku z dużą liczbą preparatów i sposobów stosowania HT bardzo trudno jest określić, który z estrogenów i progestagenów cechuje się najlepszym profilem bezpieczeństwa względem występowania choroby zakrzepowo-zatorowej. Jednak coraz więcej dowodów wskazuje na to, że względne ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet stosujących steroidy płciowe niewątpliwie zależy od rodzaju stosowanego preparatu i metody HT.
W licznych badaniach obserwacyjnych wykazano, że dużo większe ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej towarzyszy złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej. Dowiedziono, że w przypadku stosowania tego rodzaju terapii, ryzyko epizodów zakrzepowych rośnie 2–5-krotnie [11–15]. W tych samych badaniach ryzyko epizodów zakrzepowych dla preparatów zawierających jedynie estrogeny wynosiło 1,2–3,2 [11, 14, 15]. Podobne wyniki otrzymano również we wcześniej wspomnianym badaniu WHI, w którym iloraz szans zakrzepicy żylnej w przypadku terapii zawierającej estrogeny i progestageny wynosił OR=2,11 (1,26–3,55), a w przypadku terapii uwzględniającej jedynie estrogeny OR=1,33 (0,99–1,79) [5]. Jedynie w badaniach Jick i wsp. [16] stwierdzono większy iloraz szans zakrzepicy żylnej dla preparatów zawierających jedynie estrogeny, który wynosił OR=4,1 (1,8–9,3) w porównaniu z HT estrogenowo-progesteronową [OR=2,4 (0,8–7,3)].
O występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych decyduje nie tylko rodzaj estrogenu, ale również jego dawka. Wyniki większości przeprowadzonych badań wskazują, że ryzyko zakrzepicy żylnej rośnie wraz z dawką zastosowanego estrogenu i wynosi np. dla estrogenów końskich RR=2,1 (90,4–11,1) dla dawki 0,324 mg, RR=3,3 (1,4–7,8) dla dawki 0,625 mg oraz RR=6,9 (1,5–33,0) dla dawki większej niż 1,25 mg [16]. Z drugiej strony jednak istnieją doniesienia, w których nie wykazano takiej zależności [11].
Do niedawna brakowało dużych badań z randomizacją, w których porównywano by działania niepożądane estrogenów stosowanych w różnych postaciach farmaceutycznych, a wyniki tych opublikowanych pozostawały często sprzeczne, wykazując albo wzrost częstości epizodów zakrzepicy żylnej u kobiet stosujących przezskórną HT w porównaniu z postaciami doustnymi [11, 15, 17], albo spadek ich liczby [13, 15]. Dopiero wieloośrodkowe badanie kliniczne ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk) opublikowane w 2007 r. w Circulation dostarczyło wiarygodnych wyników dotyczących powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących systemy transdermalne. Badaniem tym objęto 208 kobiet po przebytym epizodzie zatorowo-zakrzepowym oraz 426 kobiet z grupy kontrolnej [18]. Wyniki badania potwierdziły tezę, że doustne estrogeny zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych [skorygowany OR=4,2 (1,5–11,6)], natomiast formy przezskórne nie wykazują takiego działania [skorygowany OR=0,9 (0,4–2,1)]. Warto nadmienić, że w badaniu ESTHER większość badanych kobiet stosowała 17β-estradiol, a jedynie dwie skoniugowane estrogeny końskie. Najczęściej stosowaną przezskórną dawką estrogenów była dawka 50 μg/dobę, a jedynie ok. 15% kobiet stosowało dawkę >50 μg/dobę. Wyniki badań nad profilem bezpieczeństwa różnych rodzajów estrogenów wydają się potwierdzać tezę, że 17β-estradiol jest prawdopodobnie najbardziej bezpiecznym estrogenowym komponentem HT. U kobiet po menopauzie dochodzi do zmniejszenia stężenia estradiolu (hormonu wytwarzanego głównie w jajnikach), podczas gdy poziom estronu (produkowanego w dużej mierze w tkankach obwodowych) pozostaje niezmieniony. Suplementacja innych niż estradiol hormonów estrogenowych (np. skoniugowanych estrogenów końskich) nie zastępuje fizjologicznego działania estradiolu. Estrogeny końskie, które są mieszanką hormonów steroidowych wyekstrahowanych z moczu ciężarnych klaczy (głównie estronu, ekwiliny i ekwileniny), mają odmienne zdolności wiązania receptorów estrogenowych i przekształcane są na drodze innych szlaków metabolicznych niż estradiol [18], dlatego też mogą wywierać odmienne działanie farmakologiczne także na układ hemostazy.
Zaburzenia krzepnięcia są niewątpliwie związane z metabolicznym działaniem estrogenów. Co prawda nie udowodniono, aby stosowanie HT zwiększało stężenie fibrynogenu w surowicy pacjentek [19, 20], a w niektórych badaniach nawet je obniżało [21], ale stężenie innych biorących udział w kaskadzie krzepnięcia białek wzrastało. Udowodniono, że doustnie stosowane estrogeny powodują zwiększenie stężenia czynnika VII [22], czynnika IX [23], podczas gdy nie wpływają na stężenie czynnika VIII [20, 23]. Ponadto wykazano, że podczas leczenia doustnymi estrogenami dochodzi do zwiększenia stężenia fragmentów F1 + F2, powstających przy aktywacji protrombiny, zmniejszenia aktywności antytrombiny oraz zmniejszenia stężenia plazminogenu tkankowego i spadku aktywności inhibitora aktywatorów plazminogenu typu 1 (PAI-1) [20, 23, 24]. Odnotowano także mniejsze stężenia białka S [25, 26] i białka C [26, 27], chociaż istnieją doniesienia, w których nie zaobserwowano takich zmian [24, 25] lub nawet zwiększenie stężeń tych białek [20]. Basurto i wsp. [28] wykazali, że donosowe stosowanie 17b-estradiolu, podobnie jak doustne mikronizowanego estradiolu, nie powoduje zmian aktywności białek C i S, stężenia plazminogenu oraz stężenia antytrombiny III. W żadnym z badań nie wykazano natomiast, aby przezskórna aplikacja estrogenów powodowała niekorzystne zmiany stężenia i aktywności czynników układu hemostazy [21, 23, 24]. Prawdopodobnie, estrogeny podane tą drogą, unikając efektu pierwszego przejścia, nie docierają z krwią żyły wrotnej do wątroby w takiej ilości, która powodowałaby istotne zmiany metabolizmu wątrobowego, czym można tłumaczyć brak ich działania prozakrzepowego [10].
W badaniu ESTHER analizowano również wpływ różnych rodzajów progestagenów stosowanych w ramach estrogenowo-progesteronowej HT na występowanie choroby zakrzepowo-zatorowej. Najmniej powikłań zakrzepowo-zatorowych obserwowano u kobiet, które stosowały mikronizowany progesteron lub pochodne pregnanu, które nie zwiększały ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej – skorygowany OR odpowiednio 0,7 (0,3–1,9) i 0,9 (0,4–2,3) [18]. Z kolei wykazano, że gestageny niebędące pochodnymi pregnanu (octan nomegestrolu i promegeston) ponad 3-krotnie zwiększały ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej – skorygowany OR 3,9 (1,5–10,0) [18]. Powyższe wyniki stanowią pewnego rodzaju zaskoczenie, albowiem dotychczas wydawało się, że pochodne progesteronu nie wywierają żadnego działania prozakrzepowego [14], chociaż istniały doniesienia, że składnik gestagenny doustnych środków antykoncepcyjnych może wpływać na ryzyko występowania zakrzepicy żył głębokich [29], a octan medroksyprogesteronu powoduje 5-krotne zwiększenie ryzyka zakrzepicy żył głębokich [30]. W badaniu Koha i wsp. [31] wykazano także, że stosowanie octanu medroksyprogesteronu lub mikronizowanego progesteronu powoduje istotne zmniejszenie stężenia antygenu czynnika tkankowego (ang. tissue factor antigen) i jednocześnie zwiększenie jego aktywności, co sugerowałoby aktywację szlaków układu krzepnięcia, a z drugiej strony oba hormony niezależnie zmniejszają stężenie aktywatora plazminogenu typu 1, co może wskazywać na aktywację fibrynolizy [31, 32]. Mechanizm ewentualnego działania prozakrzepowego progestagenów pozostaje jednak do końca niejasny. Zjawisko to można tłumaczyć możliwością potęgowania prozakrzepowego działania estrogenów przez niektóre pochodne progesteronu [33].
W świetle powyższych badań należy przyjąć, że u kobiet w wieku okołomenopauzalnym zastosowanie HT opartej na doustnych formach estrogenów powoduje 2–3-krotne zwiększenie ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. W kilku dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano jednak zdecydowanie mniejsze prozakrzepowe działanie 17b-estradiolu zawartego w systemach transdermalnych, dlatego też metoda ta wydaje się w chwili obecnej o wiele bezpieczniejsza. Należy również pamiętać o tym, że niektóre progestageny, nawet, jeśli same per se nie wywierają działania prozakrzepowego, to na pewno zwiększają częstość występowania epizodów zakrzepicy żył głębokich. Wydaje się więc, że nadal u kobiet po przebytym epizodzie zatorowo-zakrzepowym jakakolwiek HT jest zdecydowanie przeciwwskazana. Jedyną możliwością łagodzenia objawów niedoboru estrogenów u tych kobiet wydaje się być zastosowanie związków z grupy fitoestrogenów (np. izoflawonów), chociaż również po ich zastosowaniu opisano kazuistyczne przypadki wystąpienia zakrzepicy [34]. Mechanizm działania przynajmniej niektórych związków z grupy izoflawonów (np. genisteiny) może przypominać działanie selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, których przewlekłe stosowanie może zwiększać częstość występowania epizodów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej [35].
Piśmiennictwo
1. Gomes MP, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: a clinical review. Arch Intern Med 2004; 164: 1965-76.
2. Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326: 1240-5.
3. Leizorovicz A. Long-term consequences of deep vein thrombosis. Haemostasis 1998; 28 Suppl. 3: 1-7.
4. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: 605-13.
5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
6. Tormey SM, Malone CM, McDermott EW, O’Higgins NJ, Hill AD. Current status of combined hormone replacement therapy in clinical practice. Clin Breast Cancer 2006; 6 Suppl. 2: S51-7.
7. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002; 53: 605-19.
8. Dubey RK, Imthurn B, Zacharia LC, Jackson EK. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: what went wrong and where do we go from here? Hypertension 2004; 44: 789-95.
9. Mastorakos G, Sakkas EG, Xydakis AM, Creatsas G. Pitfalls of the WHIs: Women’s Health Initiative. Ann N Y Acad Sci 2006; 1092: 331-40.
10. Lowe GD. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: increased risks of venous thromboembolism and stroke, and no protection from coronary heart disease. J Intern Med 2004; 256: 361-74.
11. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-80.
12. Varas-Lorenzo C, García-Rodríguez LA, Cattaruzzi C, et al. Hormone replacement therapy and the risk of hospitalization for venous thromboembolism: a population-based study in southern Europe. Am J Epidemiol 1998; 147: 387-90.
13. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003; 362: 428-32.
14. Douketis JD, Julian JA, Kearon C, et al. Does the type of hormone replacement therapy influence the risk of deep vein thrombosis? A prospective case-control study. J Thromb Haemost 2005; 3: 943-8.
15. Wu O. Postmenopausal hormone replacement therapy and venous thromboembolism. Gend Med 2005; 2 Suppl A: S18-27.
16. Jick H, Derby LE, Myers MW, et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981-3.
17. Pérez Gutthann S, García Rodríguez LA, Castellsague J, Duque Oliart A. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ 1997; 314: 796-800.
18. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al.; Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115: 840-5.
19. Lee AJ, Lowe GD, Smith WC, Tunstall-Pedoe H. Plasma fibrinogen in women: relationships with oral contraception, the menopause and hormone replacement therapy. Br J Haematol 1993; 83: 616-21.
20. Nabulsi AA, Folsom AR, White A, et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. The Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators. N Engl J Med 1993; 328: 1069-75.
21. Zegura B, Guzic-Salobir B, Sebestjen M, Keber I. The effect of various menopausal hormone therapies on markers of inflammation, coagulation, fibrinolysis, lipids, and lipoproteins in healthy postmenopausal women. Menopause 2006; 13: 643-50.
22. Thijs A, Stehouwer CD. Changes of hemostatic variables during hormone replacement therapy. Semin Vasc Med 2003; 3: 85-92.
23. Lowe GD, Upton MN, Rumley A, et al. Different effects of oral and transdermal hormone replacement therapies on factor IX, APC resistance, t-PA, PAI and C-reactive protein – a cross-sectional population survey. Thromb Haemost 2001; 86: 550-6.
24. Scarabin PY, Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, et al. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3071-8.
25. Caine YG, Bauer KA, Barzegar S, ten Cate H, Sacks FM, Walsh BW, Schiff I, Rosenberg RD. Coagulation activation following estrogen administration to postmenopausal women. Thromb Haemost 1992; 68: 392-5.
26. Sidelmann JJ, Jespersen J, Andersen LF, Skouby SO; Prospective Collaborative Danish Climacteric Study. Hormone replacement therapy and hypercoagulability. Results from the Prospective Collaborative Danish Climacteric Study. BJOG 2003; 110: 541-7.
27. Høibraaten E, Mowinckel MC, de Ronde H, Bertina RM, Sandset PM. Hormone replacement therapy and acquired resistance to activated protein C: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Haematol 2001; 115: 415-20.
28. Basurto L, Saucedo R, Zárate A, et al. Effect of pulsed estrogen therapy on hemostatic markers in comparison with oral estrogen regimen in postmenopausal women. Gynecol Obstet Invest 2006; 61: 61-4.
29. Vandenbroucke JP, van der Meer FJ, Helmerhorst FM, Rosendaal FR. Family history and risk of venous thromboembolism with oral contraception. Family history is important tool. BMJ 2001; 323: 752.
30. Poulter NR, Chang CL, Farley TM, Meirik O. Risk of cardiovascular diseases associated with oral progestagen preparations with therapeutic indications. Lancet 1999; 354: 1610.
31. Koh KK, Jin DK, Yang SH, et al. Vascular effects of synthetic or natural progestagen combined with conjugated equine estrogen in healthy postmenopausal women. Circulation 2001; 103: 1961-6.
32. Rexrode KM, Manson JE. Are some types of hormone therapy safer than others? Lessons from the Estrogen and Thromboembolism Risk study. Circulation 2007; 115: 820-2.
33. Speroff L. The heart and estrogen/progestin replacement study (HERS). Maturitas 1998; 31: 9-14.
34. Guimarães J, Azevedo E. Phytoestrogens as a risk factor for cerebral sinus thrombosis. Cerebrovasc Dis 2005; 20: 137-8.
35. Agnusdei D, Iori N. Selective estrogen receptor modulators (SERMs): effects on multiple organ systems. Curr Med Chem 2000; 7: 577-84.