WSTĘP
Minęło ponad 35 lat od czasu, gdy Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organiozation – WHO) ogłosiła zasady leczenia bólów nowotworowych i ponad 25 lat od rozszerzenia wskazań do zastosowania leków opioidowych w leczeniu bólu związanego z chorobami przewlekłymi nienowotworowymi [1, 2]. Na przestrzeni tych lat wprowadzono nowe leki opioidowe i wiele nowych postaci opioidów przeznaczonych do stosowania w leczeniu bólu przewlekłego. Prawdziwą „rewolucję” stanowiło wprowadzenie tabletek opioidów o zmodyfikowanym uwalnianiu, plastrów przezskórnych oraz preparatów przezśluzówkowych do zwalczania krótkotrwałych zaostrzeń bólów przewlekłych (wszystko to wydarzyło się na przestrzeni 15 lat!) (tab. 1). Badania doświadczalne i kliniczne dostarczyły wiedzy na temat mechanizmów działania i właściwości farmakokinetycznych opioidów oraz ich działań niepożądanych. Ostatnie dwie dekady obserwacji przebiegu leczenia przy zastosowaniu opioidów wzbogaciły naszą wiedzę na temat następstw długotrwałej ciągłej terapii [3]. Optymizm odnoszący się do tak znacznego postępu jest jak najbardziej uzasadniony, jednak należy pamiętać o istniejących nadal barierach w leczeniu bólu zamykających wielu chorym możliwość właściwego łagodzenia cierpienia. Brak dostępności opioidów jest powszechnym problemem w wielu krajach, a niewystarczające leczenie bólu umiarkowanego i silnego wydaje się problemem nawet w krajach o dobrze funkcjonującym systemie ochrony zdrowia [4, 5]. Zagadnienie bezpiecznej terapii przy zastosowaniu opioidów nabrało dodatkowo znaczenia w świetle powikłań toksycznych (w tym wielu śmiertelnych), które miały miejsce w ostatnich latach w Stanach Zjednoczonych i innych krajach w związku z niewłaściwym stosowaniem leków opioidowych (zjawisko znane jako kryzys opioidowy) [6].
Opioidy stanowią obecnie bezsprzecznie podstawę leczenia pacjentów z bólem o nasileniu umiarkowanym i silnym [7–15]. Pomimo ogromnej eksplozji badań klinicznych i w modelu zwierzęcym nadal wiele praktycznych aspektów leczenia bólu przy zastosowaniu opioidów nie zostało wystarczająco udokumentowanych. „Mozaika” powstająca z małych fragmentów wiedzy na temat optymalnej opioidoterapii tworzy się powoli. Skuteczne i dobrze tolerowane leczenie jest sztuką, w której bardzo ważną rolę odrywają decyzje podejmowane przez lekarza oparte na aktualnej wiedzy i doświadczeniu klinicznym oraz uważnym monitorowaniu terapii.
Celem obecnego przeglądu narracyjnego opracowanego na podstawie analizy badań opublikowanych w bazie MEDLINE do grudnia 2022 r. było podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat zastosowania leków opioidowych w leczeniu bólu przewlekłego u osób chorych na nowotwór oraz cech różnicujących poszczególne leki tej grupy. W analizie wzięto pod uwagę wszystkie rodzaje badań i publikacji u ludzi, badania kontrolowane randomizowane, badania obserwacyjne, prace przeglądowe i rekomendacje.
BADANIA KLINICZNE OCENIAJĄCE SKUTECZNOŚĆ I BEZPIECZEŃSTWO TERAPII OPIOIDOWEJ
Aktualne podsumowanie badań odnoszących się do praktyki leczenia bólu w chorobach nowotworowym przy zastosowaniu opioidów zostało przedstawione w artykule opublikowanym przez Chapman i wsp. w Palliative Medicine, czasopiśmie Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej w 2020 r. [9]. Artykuł ten został opracowany na podstawie analizy prac – przeglądów systematycznych dostępnych w bazie Cochrane Database of Systematic Reviews oraz rekomendacji odnoszących się do leczenia bólu w chorobach nowotworowych opublikowanych (w języku angielskim) w ostatnich 5 latach. Autorzy tej pracy wskazali zalecane (ang. do) i niezalecane (ang. do not) sposoby doboru leków przeciwbólowych (określając poziom rekomendacji).
Wśród tych pierwszych zawarli następujące zalecenia (do):
lecz ból umiarkowany i silny przy zastosowaniu opioidów, takich jak morfina (rekomendacja silna),
rozważ zamianę opioidów (rekomendacja umiarkowana),
rozważ podanie opioidów drogą zewnątrzoponową lub podpajęczynówkową (rekomendacja umiarkowana).
Jednocześnie na podstawie przeglądu literatury autorzy nie zalecają (do not):
• nie stosuj rutynowo doustnego paracetamolu w uzupełnieniu silnych opioidów w leczeniu umiarkowanego i silnego bólu nowotworowego (rekomendacja umiarkowana),
• nie stosuj rutynowo słabych opioidów (rekomendacja umiarkowana).
W odniesieniu do niesteroidowych leków przeciwzapalnych autorzy wskazują na brak danych pozwalających na zdefiniowanie korzyści wynikających z zastosowania tej grupy leków u chorych na nowotwór (don’t know if there is benefit) [9].
Powyższe zalecenia wskazują na „ubóstwo” lub całkowity brak badań odnoszących się do wielu ważnych aspektów leczenia bólu u chorych na nowotwór.
Wniosek dotyczący słabych opioidów (nie stosuj rytynowo) w leczeniu bólu u chorych na nowotwór wydaje się szczególnie zaskakujący. Został on sformułowany na podstawie wczesnego badania (z 1987 r.) oceniającego skuteczność leczenia przeciwbólowego prowadzonego według zasad ogłoszonych przez WHO oraz podsumowania późniejszych badań randomizowanych oceniających efekt kodeiny i tramadolu w leczeniu bólu nowotworowego (tab. 2) [16–18]. Te ostatnie wykazały niską jakość dowodów przemawiających za stosowaniem opioidów II stopnia drabiny analgetycznej w leczeniu bólów nowotworowych. W badaniu porównującym efekt kodeiny i niskich dawek morfiny u chorych z bólem nowotworowym o umiarkowanym nasileniu uzyskano szybszy i bardziej korzystny efekt terapeutyczny po zastosowaniu silnego opioidu przy podobnej tolerancji leczenia [17]. Należy pamiętać, że badanie to przeprowadzono na małej grupie – 240 chorych. Pokazuje ono, że leczenie niskimi dawkami silnych opioidów nie musi być dla pacjenta bardziej korzystne (stąd rekomendacja nie stosuj rutynowo) – efekt leczenia jest zależny od wielu czynników, m.in. nasilenia i dynamiki bólu oraz uwarunkowań genetycznych [19]. W badaniu Ventafriddy i wsp. oceniającym pierwsze dwa lata stosowania leczenia według zasad WHO (1986) leki nieopioidowe były skuteczne przez okres średnio około 19 dni, natomiast kodeina przez średnio 28 dni [16]. Po tym czasie chorzy z reguły wymagali zamiany kodeiny na silny opioid, jednak również to badanie nie przekreśla faktu, że u części chorych leki II stopnia drabiny analgetycznej skutecznie łagodzą ból przez dłuższy czas i mogą stanowić opcję leczenia w tych przypadkach, niekiedy do końca życia.
Rekomendację dotyczą paracetamolu sformułowano, opierając się na małej liczbie danych uzyskanych na podstawie trzech niskiej jakości badań (tab. 2) [20]. Chorzy otrzymywali opioidy (w dawce 60–225 mg na dobę w przeliczeniu na morfinę doustną), a dodatkowo również niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub leki adiuwantowe. Nie znaleziono badań oceniających skuteczność paracetamolu w leczeniu bólu łagodnego [20]. Niska skuteczność paracetamolu podawanego w uzupełnieniu opioidów w leczeniu bólu u chorych na nowotwór jest zgodna z obserwacjami klinicznymi. Obserwacje przeprowadzone z zastosowaniem dożylnym paracetamolu lub propacetamolu w bólu pooperacyjnym [21] wskazują natomiast na obiecujący efekt tej postaci leku w łagodzeniu bólów ostrych i zaostrzeń bólu nowotworowego, co znajduje potwierdzenie w klinice.
Przeglądy systematyczne odnoszące się do zastosowania opioidów oraz leków nieopioidowych w uzupełnieniu opioidów w łagodzeniu bólów w chorobach nowotworowych dostępne w bazie Cochrane zostały podsumowane w tabeli 2. [18, 20, 22–28]. Pokazują one jak trudnym procesem jest wykazanie różnic pomiędzy lekami tej samej grupy farmakologicznej. Jakość i niewielka liczba dotąd przeprowadzonych badań daje podstawy do postawienia jedynie ogólnych wniosków. Należy pamiętać, że w badaniach naukowych brak dowodu nie stanowi dowodu na nieprawdziwość badanej hipotezy. Wskazuje jedynie na konieczność przeprowadzenia dalszych poprawnych metodologicznie badań.
Bardzo ciekawe i warte prześledzenia badanie odnoszące się do przydatności leków opioidowych w leczeniu bólu nowotworowego zostało przeprowadzone przez Corli’ego i wsp. [29]. Jego celem było porównanie czterech podstawowych opioidów III stopnia drabiny analgetycznej (doustnych – morfiny i oksykodonu, oraz przezskórnych – fentanylu i buprenorfiny). Badanie miało charakter randomizowany. Chorzy przyjmowali losowo „przydzielony” opioid przez 28 dni. Oceniano efekt analgetyczny i profil działań niepożądanych. W badaniu tym nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w zakresie skuteczności przeciwbólowej po zastosowaniu 4 badanych opioidów. Odsetek osób, u których po 28-dniowym okresie leczenia nasilenie bólu nie uległo redukcji lub uległo wzmocnieniu (tzw. nonresponders) mieścił się w zakresie 11,5–14,4%, natomiast odsetek osób, u których redukcja nasilenia bólu nie przekroczyła 30% (tzw. partial responders) – 22–26,4% (brak różnic pomiędzy badanymi opioidami). Pacjenci wymagali eskalacji dawki opioidu w zakresie 32,7–121,2% (odpowiednio dla morfiny i fentanylu; p < 0,001 w ocenie według wzrostu wskaźnika eskalacji opioidów > 5%). W przypadku stosowania oksykodonu i fentanylu zaobserwowano również większą w porównaniu z morfiną potrzebę uzupełnienia opioidu lekami adiuwantowymi (odpowiednio: p = 0.020 i p = 0.033). W przypadku buprenorfiny obserwowano największą potrzebę stosowania dodatkowych dawek opioidów (różnica nieistotna statystycznie). Konieczność zamiany lub wycofania danego opioidu (z powodu nietolerowanych objawów niepożądanych) dotyczyła najczęściej morfiny (odpowiednio 22,1% i 27%). Zamianę opioidu przeprowadzano najrzadziej w przypadku stosowania oksykodonu (12% badanej grupy; p = 0,034 w porównaniu z morfiną), natomiast opioidem, który najrzadziej podlegał wycofywaniu był fentanyl (14,5%; p = 0,015). Nie wykazano różnic w zakresie działań niepożądanych, z wyjątkiem neurotoksyczności, która była istotnie wyższa w przypadku stosowania morfiny doustnej. U osób leczonych morfiną zaobserwowano większe ryzyko wystąpienia delirium (15,5% pacjentów w porównaniu z 6,3% stosującymi fentanyl przezskórny; p = 0,018), halucynacji (13,2% osób w porównaniu z 2,4% chorymi leczonymi fentanylem; p = 0,001; różnica w odniesieniu do oksykodonu i buprenorfiny na granicy istotności – p = 0,058 i 0,056), jak również mioklonii (4,7% leczonych morfiną doustną, niewystępowanie tego objawu u przyjmujących oksykodon, p = 0,029). Ta ostatnia obserwacja stanowi ważny wniosek z omawianego badania. Ryzyko działania neurotoksycznego jest wyższe w przypadku stosowania morfiny drogą doustną, najprawdopodobniej w związku z obecnością w organizmie wysokich stężeń neuro- toksycznego metabolitu (morfino-3-glukuronianu – M3G) [30, 31].
CZYNNIKI, KTÓRE DETERMINUJĄ EFEKT LEKÓW OPIOIDOWYCH – JAK DOKONAĆ WYBORU WŁAŚCIWEGO OPIOIDU W OKREŚLONEJ SYTUACJI KLINICZNEJ
Skoro dotąd przeprowadzone badania kliniczne nie rozstrzygają o wyborze leku opioidowego, wstępny wybór powinien opierać się na analizie właściwości poszczególnych leków, a dalsze decyzje – na uważnym monitorowaniu efektu przeciwbólowego i tolerancji leczenia (tab. 3, 4). O wyborze danego opioidu decyduje wiele czynników, wśród których warto wymienić:
• przyczynę i rodzaj bólu,
• przewidywany czas leczenia,
• właściwości leku (m.in. mechanizm działania, właściwości farmakokinetyczne, uwarunkowania genetyczne),
• potencjalne działania niepożądane (wczesne i związane z terapią długotrwałą) oraz ryzyko interakcji lekowych,
• drogę podania,
• dostępność leku i poziom refundacji,
• choroby współistniejące i inne stosowane przez pacjenta leki,
• wreszcie wiedzę i doświadczenie lekarza związane z zastosowaniem konkretnego leku.
Poniżej zostaną omówione najważniejsze właściwości różnicujące opioidy (nie uwzględniono interakcji leków opioidowych, ponieważ ten temat został poruszony we wcześniejszych publikacjach) [10–12, 19, 32–37].
MECHANIZM DZIAŁANIA PRZECIWBÓLOWEGO OPIOIDÓW
Leki opioidowe wykorzystywane w terapii bólu przewlekłego charakteryzują się pełnym agonizmem w stosunku do receptorów opioidowych µ odgrywających kluczową rolę w procesie analgezji [38], co dotyczy również buprenorfiny. W badaniach na zwierzętach obserwowano częściowy agonizm buprenorfiny w stosunku do receptorów µ, jednak dotyczyło to wysokich dawek, przekraczających dawki kliniczne [39, 40]. Na marginesie warto dodać, że w klinice stosowane są tylko nieliczne leki wywierające efekt analgetyczny poprzez stymulację receptorów opioidowych innych niż receptory µ. Przykład stanowi nalbufina (antagonista receptora µ i agonista receptora ), lek stosowany w przypadku bólów ostrych. Z uwagi na działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów opioidowych µ nalbufina nie może być podawana łącznie z innymi opioidami. Opisano takie niefortunne błędne łączenie leków, które spowodowało zniesienie analgezji [41]. Buprenorfinę natomiast obok agonizmu w stosunku do receptorów µ charakteryzuje działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów opioidowych i d, co stanowi jedną z cech wyróżniających ten opioid. W przypadku buprenorfiny wykazano dodatkowo powinowactwo tego leku do receptora nocyceptynowego (NOP; N/OFQ – nociceptin/orphanin FQ receptor). Badania wskazują, że agonizm w stosunku do tego nadal mało znanego receptora przyczynia się do nasilenia analgezji i zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych [40, 42, 43]. Dodatkowo, niektóre spośród leków opioidowych wywierają efekt analgetyczny lub inne działanie ważne dla analgezji poprzez oddziaływanie na inne (nieopioidowe) mechanizmy. Na przykład tramadol poprzez zwiększenie stężenia serotoniny i noradrenaliny w szczelinie synaptycznej powoduje nasilenie aktywności zstępujących układów antynocyceptywnych: serotoninowego i noradrenergicznego [44, 45] Działanie serotoninergiczne tramadolu może mieć korzystny wpływ na analgezję, jednak jednocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego [46, 47]. Z tego względu leku tego nie należy stosować u osób narażonych na to powikłanie (do tej grupy należy zaliczyć pacjentów przyjmujących inne leki stymulujące układy serotoninowe, np. leki przeciwdepresyjne, szczególnie z grupy selektywnie hamujących wychwyt serotoniny) [47]. Tapentadol obok działania agonistycznego w stosunku do receptorów opioidowych µ, hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny, co nasila działanie analgetyczne tego leku (efekt synergistyczny) [48, 49]. Metadon hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny i jednocześnie wykazuje powinowactwo do receptorów N-metylo- -D-asparaginowych (NMDA). Dzięki tej ostatniej właściwości (antagonizm) metadon może spowolnić rozwój tolerancji na działanie opioidów. Z tego powodu jest zalecany między innymi w leczeniu bólu jako opioid II wyboru w przypadku, kiedy obserwuje się trudności w leczeniu silnego bólu i narastającą tolerancję na inne (wcześniej stosowane) opioidy [42, 50]. Warto dodać, że lek ten jako antagonista receptorów NMDA prawdopodobnie „wygasza” również zjawisko ośrodkowej sensytyzacji oraz hiperalgezji indukowanej opioidami, dwa niekorzystne zjawiska dla przebiegu analgezji, jednak ten aspekt działania metadonu nie został dotąd wystarczajaco potwierdzony [51, 52]. Indukcja dróg antynocyceptywnych i antagonizm w stosunku do receptorów NMDA może mieć istotne znaczenie w leczeniu bólów neuropatycznych [52, 53].
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE OPIOIDÓW
Poszczególne opioidy różnią się pod względem właściwości farmakokinetycznych zależnych od procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu [19, 54]. Poniżej omówiono zróżnicowanie leków opioidowych pod względem metabolizmu i eliminacji z organizmu, ponieważ te cechy bezpośrednio wpływają na ich efekt i przydatność w terapii. Podsumowanie zaleceń odnośnie do wyboru opioidów u osób z niewydolnością wątroby i nerek przygotowane zgodnie z charakterystyką produków leczniczych oraz aktualną literaturą przedstawiono w tabeli 5 [55–62].
Pod względem przebiegu procesów metabolizmu opioidy można podzielić na dwie grupy:
• opioidy (aktywne leki) przekształcane w procesie metabolizmu do nieaktywnych pochodnych – fentanyl, metadon, tapentadol i (zasadniczo) buprenorfina,
• opioidy posiadające aktywne metabolity (obok metabolitów nieaktywnych) – kodeina, tramadol, morfina i oksykodon [54, 63].
W przypadku opioidów metabolizowanych do nieaktywnych pochodnych – jeżeli zaistnieją okoliczności, które spowodują zwolnienie metabolizmu tych leków (w wyniku np. choroby wątroby lub interakcji lekowych), to może to wpłynąć na nasilenie ich efektu terapeutycznego, odwrotnie – jeżeli nastąpi przyspieszenie metabolizmu tych opioidów (np. na skutek interakcji lekowych), wówczas efekt analgetyczny będzie pomniejszony. Opioidy metabolizowane do nieaktywnych pochodnych nie będą stanowiły istotnego zagrożenia u chorych z upośledzoną diurezą i niewydolnością nerek (ponieważ kumulacji ulegać będą jedynie nieaktywne związki) [54, 55, 63]. Ponadto buprenorfina oraz metadon i/lub ich pochodne podlegają częściowo eliminacji z organizmu drogą przewodu pokarmowego, co dodatkowo zmniejsza ryzyko kumulacji [55]. Warto w tym miejscu dodać, że buprenorfina posiada wprawdzie aktywny metabolit, którym jest norbuprenorfina, jednak metabolit ten w warunkach prawidłowych nie przenika lub w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg i w związku z tym nie odgrywa istotnej roli w analgezji (wymieniono wśród opioidów nie posiadające aktywnych metabolitów) [64]. Literatura nie wskazuje na istotne znaczenie tego metabolitu w praktyce, w związku z czym buprenorfinę omówiono w tej grupie opioidów. Wszystkie leki metabolizowane do aktywnych pochodnych i eliminowane z moczem w postaci aktywnych cząstek wymagają ostrożnego stosowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek [19, 34, 35, 37, 55–57]. Szczególną uwagę należy zwrócić na rolę metabolitów morfiny: M3G i morfino-6-glukuronianu (M6G) [56, 63]. Zarówno aktywny opioidowy metabolit morfiny (M6G), jak i metabolit neurotoksyczny (M3G) występują we krwi w stężeniach wielokrotnie przekraczających stężenie macierzystego leku (zwłaszcza po podaniu morfiny drogą doustną) [31, 63]. Pod względem siły działania M6G przewyższa efekt opioidowy morfiny. Z tego względu kumulacja tego metabolitu w sytuacji np. odwodnienia pacjenta lub zaburzonej czynności nerek zwiększa ryzyko działania toksycznego opioidu. Kumulacja M3G spowo- duje wystąpienie działań neurotoksycznych, takich jak mioklonie, hiperalgezja i delirium. W związku z takimi właściwościami metabolitów morfiny należy unikać podawania tego opioidu u osób z upośledzoną czynnością nerek [55–57]. Jeżeli jednak będzie to konieczne, to (w zależności od stopnia niewydolności nerek) należy obniżyć dawkę morfiny, wydłużyć odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami i (z wyboru) podawać lek drogą podskórną (ominięcie efektu „pierwszego przejścia”) [57]. W odróżnieniu od morfiny aktywny metabolit oksykodonu (oksymorfon), chociaż posiada aktywność opioidową, w prawidłowych warunkach nie odgrywa istotnej roli w działaniu leku, ponieważ występuje we krwi w niskich stężeniach [65]. Jednak u osób z niewydolnością nerek przy przewlekłym stosowaniu oksykodonu, oksymorfon może podlegać kumulacji [56]. Metabolit ten może odgrywać niewielką rolę w efekcie oksykodonu również u ultraszybkich metabolizerów CYP2D6 (ponieważ za przemianę oksykodonu do oksymorfonu jest odpowiedzialny izoenzym CYP2D6), jednak brak badań w pełni wyjaśniających ten aspekt [65, 66]. Kodeina i tramadol swoje działanie przeciwbólowe zawdzięczają aktywnym metabolitom (odpowiednio: morfinie i O-demetylotramadolowi). To zagadnienie zostanie omówione poniżej. Oba opioidy należy stosować ostrożnie u osób z upośledzoną czynnością nerek [55, 57].
Pogłębiająca się dysfunkcja nerek rozwijająca się w sposób ostry lub w wyniku przewlekłej choroby, nierzadko trudna do bieżącego oszacowania, stanowi częstą sytuację w grupie pacjentów leczonych z powodu bólu [67, 68]. Niewydolność wątroby stanowi znacznie rzadsze powikłanie w tej grupie chorych. Podejmując leczenie bólu u chorych z upośledzoną czynnością wątroby należy unikać leków, w przypadku których następuje istotna zmiana właściwości farmakokinetycznych [59, 61]. Do leków takich należą np. tramadol i oksykodon – czas połowiczej eliminacji obu tych leków u osób z upośledzoną czynnością wątroby może wydłużyć się nawet 3–4-krotnie. Biodostępność oksykodonu wzrasta o 50% u osób z łagodną do umiarkowanej niewydolności wątroby [55, 59, 61]. Biodostępność tapentadolu w tej grupie może zwiększyć się nawet od 2- do > 4-krotnie [55]. Opioidem zalecanym w przypadku pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby jest natomiast fentanyl [59]. Morfinę i buprenorfinę należy stosować ostrożnie, rozpoczynając od niskich dawek, ponieważ klirens obu leków ulega zwolnieniu [55, 59]. Należy pamiętać, że buprenorfiny nie należy przepisywać osobom z żółtaczką, ponieważ jest w znacznym stopniu wydalana z żółcią. Z uwagi na brak badań, nie zaleca się stosowania tapentadolu i dihydrokodeiny u osób z ciężką niewydolnością wątroby [55, 59].
U chorych z zaburzoną czynnością wątroby i nerek nie należy stosować doustnych preparatów oksykodonu zawierających nalokson, ponieważ biodostępność tego ostatniego środka (stężenie we krwi) zwiększa się bardzo znacznie w obu tych sytuacjach. Według danych zawartych w charakterystyce produktu leczniczego „pole pod krzywą”, opisujące stężenia naloksonu we krwi zwiększa się w przypadku umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby – w zakresie 10 666–11 518%, natomiast u osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek odpowiednio o 3910% i o 7612% [55]. Należy zwrócić uwagę na bardzo znaczny wzrost biodostępności naloksonu zarówno w przypadku umiarkowanego jak i ciężkiego stopnia niewydolności wątroby i nerek (chociaż w charakterystyce produktu leczniczego jedynie umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby stanowią przeciwwskazanie do zastosowania tego preparatu!) [55]. Nalokson występujący w wyższych stężeniach we krwi może spowodować odwrócenie efektu analgetycznego oksykodonu i innych podanych jednocześnie opioidów, co mogłoby być błędnie rozpoznane jako oporność na leczenie opioidami [69–71].
GENETYCZNE UWARUNKOWANIA ODPOWIEDZI NA LEKI OPIOIDOWE
Temat jest nadal mało poznany. Wśród czynników determinujących efekt terapeutyczny analgetyków należy wymienić: zróżnicowanie genetyczne w zakresie budowy receptorów opioidowych, białek transportujących opioidy oraz aktywności enzymów metabolizujących leki [19]. Zróżnicowanie odpowiedzi na dany lek w populacji może mieć związek z polimorfizmem pojedynczych nukleotydów w sekwencji DNA (single nucleotide polymorphism – SNP). Najlepiej poznanym SNP w odniesieniu do terapii przeciwbólowej jest polimorfizm w genie kodującym receptor opioidowy µ polegający na zamianie adeniny na guaninę w pozycji 118 (OPRM1 118A > G). Osoby z dwoma allelami GG118 wykazują więsze zapotrzebownaie na opioidy w porównaniu z heterozygotami i homozygotami 118AA i jednocześnie doświadczają mniejszej liczby działań niepożądanych opioidów [19, 72, 73]. Wykazano również zwiększoną wrażliwość na ból i zwiększone zapotrzebowanie na leki opioidowe w przypadku SNP polegającego na substytucji waliny przez metioninę w pozycji 158 genu dla katecholo-O-metylotransferazy (COMT; Val158Met) lub innych mutacji genu COMT, enzymu odgrywającego ważną rolę w inaktywacji dopaminy, adrenaliny i noradrenaliny w OUN [74, 75].
Odwrotnie – zmniejszone zapotrzebowanie na opioidy wykazano w przypadku polimorfizmu C3435T w genie ABCB1 kodującym glikoproteinę P(gpP) [19, 76]. GpP jest to białko transportowe zależne od ATP (efflux pump, ATP-binding-cassette B1) obecne w barierach tkankowych, modyfikujące m.in. wchłanianie leków i innych substancji z przewodu pokarmowego, ich przenikanie przez barierę krew-mózg oraz eliminację z organizmu z moczem lub żółcią. GpP odgrywa ważną rolę w dystrybucji niektórych opioidów, takich jak morfina, fentanyl i metadon oraz ich aktywnych metabolitów (jak M3G, M6G i norbuprenorfina) [19, 77, 78]. GpP reguluje poziom opioidów – substratów gpP w OUN, co warunkuje ich ośrodkowe działanie. Zwiększona aktywność gpP powoduje „wyrzucanie” opioidów z przestrzeni OUN i ograniczenie działania przeciwbólowego. Zahamowanie aktywności gpP wywiera efekt przeciwny (nasilenie działania). Należy pamiętać, że poza zmiennością genetyczną, również niektóre leki mogą modyfikować aktywność gpP.
Wśród enzymów metabolizujących leki wykazujących zróżnicowaną, uwarunkowaną genetycznie aktywność należy wymienić: izoenzym CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 cytochromu P450 [19]. Jak wiadomo, ten ostatni (izoenzym CYP2D6) warunkuje przebieg metabolizmu i ostateczny efekt przeciwbólowy kodeiny oraz tramadolu [79]. Izoenzym CYP2D6 katalizuje reakcję konwersji obu wymienionych opioidów do ich aktywnych pochodnych, odpowiednio: morfiny i O-demetylotramadolu. W przypadku osób, u których nie stwierdza się aktywności lub stwierdza się bardzo niską aktywność tego enzymu (odpowiednio: tzw. słabych metabolizerów, poor metabolizers – PM, lub pośrednich metabolizerów, intermediate metabolizers – IM) nie wystąpi (lub wystąpi bardzo nikły) efekt analgetyczny kodeiny, a efekt tramadolu będzie ograniczony do działania poprzez mechanizmy nieopioidowe). PM i IM w odniesieniu do enzymu CYP2D6 stanowią odpowiednio około 5–10% i 2–11% rasy kaukaskiej [19]. U osób z uwarunkowaną genetycznie nasiloną aktywnością CYP2D6 (ultraszybkich metabolizerów, ultra-rapid metabolizers – UM), którzy stanowią od jednego do kilku procent populacji rasy kaukaskiej, efekt kliniczny kodeiny i tramadolu może być nasilony (nasilenie analgezji i wzrost ryzyka działań niepożądanych). Co istotne, opisano przypadki wystąpienia depresji oddechowej u osób dorosłych ultraszybkich metabolizerów 2D6 po zastosowaniu kodeiny i tramadolu [66, 80]. W obu przypadkach do wystąpienia tego poważnego powikłania przyczyniły się inne współistniejące czynniki (upośledzona czynność nerek i interakcje lekowe), co dodatkowo wskazuje na konieczność uważnego dawkowania opioidów (również „słabych” opioidów) u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i polifarmakoterapią [33, 67, 81, 82]. Znane są również przypadki depresji oddechowej po zastosowaniu kodeiny lub tramadolu u osób < 18. r.ż. poddanych tonsilektomii lub adenotomii oraz śmierci niemowlęcia karmionego piersią przez matkę o fenotypie UM, która zażywała kodeinę [83, 84]. Z powodu zmiennego i trudnego do przewidzenia metabolizmu kodeiny i tramadolu oba leki są przeciwwskazane u osób < 12. r.ż., tramadol jest przeciwwskazany u osób < 18. r.ż. poddawanych zabiegom tonsilektomii i adenotomii, a jednocześnie wydano ostrzeżenia odnoszące się do stosowania obu leków przez matki karmiące (niezalecane) oraz osoby młodociane, u których występują czynniki sprzyjające problemom w oddychaniu, takie jak otyłość, obturacyjny bezdech senny lub ciężkie choroby płuc [55, 85]. Jak dotąd nie prowadzone są w Polsce rutynowo badania określające aktywność enzymu CYP2D6. Znajomość profilu pacjenta w tym względzie byłaby pomocna w doborze opioidu [86].
RYZYKO DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH ZWIĄZANYCH Z TERAPIĄ PRZY ZASTOSOWANIU OPIOIDÓW
Z zastosowaniem opioidów związane jest ryzyko wystąpienia wielu objawów niepożądanych, wspólnych dla całej grupy leków. Niektóre z tych działań występują częściej w przypadku konkretnych opioidów, co może być dodatkową wskazówką przy wyborze leku. Jak pokazują badania, około 80% pacjentów w trakcie leczenia opioidami zgłasza działania niepożądane; prawie połowa skarży się na występowanie ≥ 4 objawów ubocznych – wśród nich są to najczęściej zaparcia, nudności i senność [3, 14, 87–89]. Wymienione objawy niepożądane występują już w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia. Niektóre z nich (nudności i senność) ustępują z reguły spontanicznie w ciągu kilku dni dzięki rozwojowi tolerancji na te objawy, inne wymagają zastosowania terapii wspomagającej (np. środków przeczyszczających), jednak to leczenie zwykle nie sprawia większych trudności. Z przewlekłym stosowaniem opioidów wiąże się ryzyko z reguły trudniejszych do zaobserwowania, często rozwijających się „podstępnie”, potencjalnie poważnych działań niepożądanych [3, 90, 91]. Wiedza na ten temat pogłębia się w ostatnim czasie dzięki postępowi badań podstawowych i badaniom kohortowym prowadzonym na dużych grupach chorych na podstawie danych gromadzonych w bazach elektronicznych. Duże obawy budzi obecnie ryzyko zaburzeń hormonalnych, w tym szczególnie hipogonadyzmu oraz hipokortyzolemii, występujących u osób długotrwale, nieprzerwanie przyjmujących opioidy [92–96]. Niepokoją również doniesienia wskazujące na możliwość działania immunosupresyjnego opioidów, wzrost ryzyka infekcji oraz (szczególnie) efekt promujący rozwój nowotworów [97–101]. Ze stosowaniem przewlekłym opioidów wiążą się również m.in. inne (poza wymienionymi powyżej) zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (np. pseudoniedrożność poopioidowa i zaburzenia jelitowe wywołane opioidami), ryzyko upadków i złamań, ryzyko zaburzeń oddechu w czasie snu oraz powikłania ze strony serca, jak również ryzyko nagłej śmierci, nie tylko na skutek przedawkowania [3, 102–115]. Zaburzenia jelitowe wywołane opioidami (opioid-induced bowel dysfunction – OIBD) poza zaparciem obejmują także uczucie „pieczenia” za mostkiem, nudności, wymioty, wzdęcia i bóle brzucha [103, 104]. Opioidy mogą powodować spadek ciśnienia krwi, hypotonię ortostatyczną, bradykardię i inne zaburzenia rytmu (metadon może wydłużyć odstęp QT oraz spowodować zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) [55, 109]. Wykazano zwiększone ryzyko zawału serca w przypadku osób, którym przepisywano leki opioidowe w porównaniu z osobami, które nie pobierały recept na leki tej grupy [3, 110, 111]. Przegląd literatury wskazuje, że ryzyko działań niepożądanych może być różne dla różnych opioidów i jest szczególnie wysokie, gdy pacjent stosuje dawki opioidu > 100–200 mg/dobę w przeliczeniu na morfinę doustną oraz jednocześnie pobiera inne leki nasilające ryzyko działań niepożądanych opioidów, co zostało najlepiej wykazane w odniesieniu do leków działających depresyjnie na OUN [106, 107, 111, 114, 116–121].
Z zastosowaniem tzw. słabych opioidów wiąże się mniejsze ryzyko poważnych działań niepożądanych, z wyjątkiem toksyczności serotoninowej (charakterystycznej dla tramadolu) [47, 122]. Podawanie morfiny wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia powikłań neurotoksycznych w porównaniu z innymi opioidami z III stopnia drabiny analgetycznej, o czym wspomniano powyżej [24, 29]. Cechą różnicującą opioidy jest również zdolność wywoływania hiperalgezji – wyższa w przypadku morfiny, niższa – w przypadku buprenorfiny [123–125] oraz działanie antyhyperalgetyczne – silniejsze w przypadku buprenorfiny w porównaniu z fentanylem [126]. Buprenorfina wykazuje również niższy w porównaniu z fentanylem potencjał działania depresyjnego na ośrodek oddechowy – wykazano występowanie efektu pułapowego na to niekorzystne działanie w przypadku buprenorfiny [127]. W porównaniu z morfiną doustną opioidy przezskórne w mniejszym stopniu powodują zaparcie stolca [25, 128, 129]. W odniesieniu do działania depresyjnego na oś przysadka-podwzgórze wykazano silniejsze działanie fentanylu, oksykodonu i metadonu w porównaniu z hydrokodonem (syntetyczną pochodną kodeiny), słabsze działanie buprenorfiny w porównaniu z metadonem oraz tapentadolu w porównaniu z oksykodonem/naloksonem. Stopień inhibicji układu hormonalnego jest również zależny od wysokości dawki oraz od rodzaju stosowanego preparatu (silniejsze oddziaływanie opioidów podawanych w postaci preparatów o przedłużonym uwalnianiu) [130–135].
Badania pokazują również, że poszczególne opioidy wywierają zróżnicowany wpływ na układ odpornościowy. Morfina i fentanyl wykazują silne właściwości immunosupresyjne, chociaż co ciekawe w przypadku fentanylu zaobserwowano ustąpienie tego działania już po kilku dniach regularnego podawania leku [136–140]. Badania z oksykodonem i metadonem pokazały tylko nieznaczny efekt obu leków na układ immunologiczny, natomiast w przypadku badań z buprenorfiną – nie zaobserwowano takiego efektu lub był nikły [140, 141]. Co ciekawe tramadol wykazywał w badaniach działanie immunostymulujące, co może wynikać z działania serotoninergicznego tego leku [142, 143].
Podsumowując powyższe dane, można stwierdzić, że zgodnie z aktualnym stanem wiedzy buprenorfina i oksykodon charakteryzują się bardziej korzystnym profilem działań niepożądanych w porównaniu z (odpowiednio) fentanylem i morfiną. Mając na uwadze dbałość o bezpieczeństwo leczenia, należałoby zdaniem Autorki artykułu leki te stosować preferencyjnie (z wyboru; jak w każdym przypadku opioidoterapii – pod kontrolą efektu). Do czasu bliższego rozpoznania zagadnień związanych z ryzykiem powikłań neurotoksycznych po zastosowaniu morfiny oraz jej silnym działaniem immunosupresyjnym, zastosowanie morfiny należałoby ograniczyć do osób z bólem niepodatnym na inne opioidy, o krótkim przewidywanym czasie leczenia oraz do sytuacji kiedy zachodzi potrzeba szybkiego miareczkowania opioidu [3].
PODSUMOWANIE
Wzrasta liczba osób, które wymagają długotrwałego leczenia przeciwbólowego z użyciem opioidów. Wybór terapii pozostaje trudny. Musi opierać się na najlepszej wiedzy i uważnym monitorowaniu farmakoterapii. Problemem będzie zarówno uzyskanie satysfakcjonującej skuteczności utrzymującej się w czasie, jak również optymalne bezpieczeństwo.
Jeżeli dany opioid okaże się nieskuteczny, częściowo skuteczny lub spowoduje działania niepożądane, można zamienić go na inny lub zastosować terapię skojarzoną dwoma opiodami [10, 11, 14, 144–147]. Badania obserwacyjne i praktyka kliniczna wskazują, że taka strategia z reguły okazuje się skuteczna. Badania analizujące cechy różnicujące opioidy trwają i jak się wydaje wyniki tych badań powinny stać się podstawą sformułowania przyszłych zaleceń.
PIŚMIENNICTWO
1. Dostępne: https://apps.who.int/iris/handle/10665/43944.
2.
Portenoy RK Opioid therapy for chronic non-malignant pain: current status. W: Progress in pain research and management, vol 1. Pharmacological approaches to the treatment of chronic pain: new concepts and critical issues. Fields HL, Liebeskind JC (red.). IASP Publications, Seattle 1994; 247-287.
3.
Kotlińska-Lemieszek A, Żylicz Z. Less well-known consequences of the long-term use of opioid analgesics: a comprehensive literature review. Drug Des Devel Ther 2022; 16: 251-264.
4.
Silbermann M, Calimag MM, Eisenberg E i wsp. Evaluating pain management practices for cancer patients among health professionals: a global survey. J Palliat Med 2022; 25: 1243-1248.
5.
Greco MT, Roberto A, Corli O i wsp. Quality of cancer pain management: an update of a systematic review of undertreatment of patients with cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 4149-4154.
6.
Vadivelu N, Kai AM, Kodumudi V i wsp. The opioid crisis: a comprehensive overview. Curr Pain Headache Rep 2018; 22: 16.
7.
Wood H, Dickman A, Star A, Boland JW. Updates in palliative care – overview and recent advancements in the pharmacological management of cancer pain. Clin Med (Lond) 2018; 18: 17-22.
8.
Bennett M, Paice JA, Wallace M. Pain and opioids in cancer care: benefits, risks, and alternatives. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017; 37: 705-713.
9.
Chapman EJ, Edwards Z, Boland JW i wsp. Practice review: evidence-based and effective management of pain in patients with advanced cancer. Palliat Med 2020; 34: 444-453.
10.
Caraceni A, Hanks G, Kaasa S i wsp. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-68.
11.
Fallon M, Giusti R, Aielli F i wsp. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29: iv166-91.
12.
Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain – United States, 2016. MMWR Recomm Rep 2016; 65: 1-49.
13.
WHO Guidelines for the Pharmacological and Radiotherapeutic Management of Cancer Pain in Adults and Adolescents. Geneva: World Health Organization, 2018. Dostępne: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537492/ (cytowane: 10.12.2022).
14.
Wordliczek J, Kotlińska-Lemieszek A, Leppert W i wsp. Pharmacotherapy of pain in cancer patients – recommendations of the Polish Association for the Study of Pain, Polish Society of Palliative Medicine, Polish Society of Oncology, Polish Society of Family Medicine, Polish Society of Anaesthesiology and Intensive Therapy and Association of Polish Surgeons. Pol Przegl Chir 2018; 90: 55-84.
15.
Paice JA, Bohlke K, Barton D i wsp. Use of opioids for adults with pain from cancer or cancer treatment: ASCO Guideline. J Clin Oncol 2023; 41: 914-930.
16.
Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A i wsp. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987; 59: 850-856.
17.
Bandieri E, Romero M, Ripamonti CI i wsp. Randomized trial of low-dose morphine versus weak opioids in moderate cancer pain. J Clin Oncol 2016; 34: 436-442.
18.
Wiffen PJ, Derry S, Moore RA. Tramadol with or without paracetamol (acetaminophen) for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. Dostępne: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012508.pub2/full.
19.
Twycross R, Ross J, Kotlinska-Lemieszek A i wsp. Variability in response to drugs. J Pain Symptom Manage 2015; 49: 293-306.
20.
Wiffen PJ, Derry S, Moore RA i wsp. Oral paracetamol (acetaminophen) for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7: CD012637.
21.
McNicol ED, Ferguson MC, Haroutounian S i wsp. Single dose intravenous paracetamol or intravenous propacetamol for postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2016: CD007126.
22.
Wiffen PJ, Wee B, Derry S i wsp. Opioids for cancer pain – an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7: CD012592.
23.
Wiffen PJ, Wee B, Moore RA. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2013; (7): CD003868.
24.
Schmidt-Hansen M, Bennett MI, Arnold S i wsp. Oxycodone for cancer-related pain. Cochrane Database Syst Rev 2017; 8: CD003870.
25.
Hadley G, Derry S, Moore RA, Wiffen PJ. Transdermal fentanyl for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2013; (10): CD010270.
26.
Schmidt-Hansen M, Bromham N, Taubert M i wsp. Buprenorphine for treating cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2015; (3): CD009596.
27.
Straube C, Derry S, Jackson KC i wsp. Codeine, alone and with paracetamol (acetaminophen), for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2014; (9) :CD006601.
28.
Derry S, Wiffen PJ, Moore RA i wsp. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for cancer pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7: CD012638.
29.
Corli O, Floriani I, Roberto A i wsp. Are strong opioids equally effective and safe in the treatment of chronic cancer pain? A multicenter randomized phase IV ‘real life’ trial on the variability of response to opioids. Ann Oncol 2016; 27: 1107-1115.
30.
Sivanesan E, Gitlin MC, Candiotti KA. Opioid-induced hallucinations: a review of the literature, pathophysiology, diagnosis, and treatment. Anesth Analg 2016; 123: 836-843.
31.
Kotlińska-Lemieszek A, Bączyk E, Ciałkowska-Rysz A, Łuczak J. Morphine in the treatment of pain in patients with the advanced cancer. Do we know it well? How to use it safely? Palliat Med 2010; 2: 67-80.
32.
Barnett M. Alternative opioids to morphine in palliative care: a review of current practice and evidence. Postgrad Med J 2001; 77: 371-378.
33.
Kotlińska-Lemieszek A, Deskur-Śmielecka E. Safe pharmacotherapy of symptoms in patients with end-stage kidney disease – results of a questionnaire performed on physicians working in palliative care units. Palliat Med 2018; 9: 139-151.
34.
Kotlińska-Lemieszek A. Drug interactions of opioid analgesics – weak opioids. Palliat Med 2011; 3: 11-18.
35.
Kotlińska-Lemieszek A. Drug interactions of opioid analgesics – strong opioids. Palliat Med 2011; 3: 51-61.
36.
Kotlinska-Lemieszek A, Klepstad P, Haugen DF. Clinically significant drug-drug interactions involving medications used for symptom control in patients with advanced malignant disease: a systematic review. J Pain Symptom Manage 2019; 57: 989-998.e1.
37.
Kotlinska-Lemieszek A, Klepstad P, Haugen DF. Clinically significant drug-drug interactions involving opioid analgesics used for pain treatment in patients with cancer: a systematic review. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 5255-5267.
38.
James A, Williams J. Basic opioid pharmacology – an update. Br J Pain 2020; 14: 115-121.
39.
Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol 2004; 2: 395-402.
40.
Webster L, Gudin J, Raffa RB i wsp. Understanding buprenorphine for use in chronic pain: expert opinion. Pain Med 2020; 21: 714-723.
41.
Hartree C. Caution with nalbuphine in patients on long-term opioids. Palliat Med 2005; 19: 168.
42.
Coluzzi F, Rullo L, Scerpa MS i wsp. Current and future therapeutic options in pain management: multi-mechanistic opioids involving both MOR and NOP receptor activation. CNS Drugs 2022; 36: 617-632.
43.
Gudin J, Fudin J. A narrative pharmacological review of buprenorphine: a unique opioid for the treatment of chronic pain. Pain Ther 2020; 9: 41-54.
44.
Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 879-923.
45.
Subedi M, Bajaj S, Kumar MS, Yc M. An overview of tramadol and its usage in pain management and future perspective. Biomed Pharmacother 2019; 111: 443-451.
46.
Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1112-1120.
47.
Scotton WJ, Hill LJ, Williams AC, Barnes NM. Serotonin syndrome: pathophysiology, clinical features, management, and potential future directions. Int J Tryptophan Res 2019; 12: 1178646919873925.
48.
Romualdi P, Grilli M, Canonico PL i wsp. Pharmacological rationale for tapentadol therapy: a review of new evidence. J Pain Res 2019; 12: 1513-1520.
49.
Baron R, Jansen JP, Binder A i wsp. Tolerability, safety, and quality of life with tapentadol prolonged release (PR) compared with oxycodone/naloxone PR in Patients with severe chronic low back pain with a neuropathic component: a randomized, controlled, open-label, phase 3b/4 trial. Pain Pract 2016; 16: 600-619.
50.
Poulain P, Berleur MP, Lefki S i wsp. Efficacy and safety of two methadone titration methods for the treatment of cancer-related pain: the EQUIMETH2 trial (methadone for cancer-related pain). J Pain Symptom Manage 2016; 52: 626-636.
51.
Trafton JA, Ramani A. Methadone: a new old drug with promises and pitfalls. Curr Pain Headache Rep 2009; 13: 24-30.
52.
McNicol ED, Ferguson MC, Schumann R. Methadone for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5: CD012499.
53.
Takemura M, Niki K, Okamoto Y i wsp. Tapentadol in cancer patients with neuropathic pain: a comparison of methadone, oxycodone, fentanyl, and hydromorphone. Biol Pharm Bull 2021; 44: 1286-1293.
54.
Mercadante S. Opioid metabolism and clinical aspects. Eur J Pharmacol 2015; 769: 71-78.
55.
Charakterystyka Produktów Leczniczych. Electronic medicines compendium (emc). Dostępne: https://www.medicines.org.uk (cytowane: 15.12.2022).
56.
Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004; 28: 497-504.
57.
The Renal Drug Database. Dostępne: https://renaldrugdatabase.com (cytowane: 15.12.2022).
58.
Tobin DG, Lockwood MB, Kimmel PL i wsp. Opioids for chronic pain management in patients with dialysis-dependent kidney failure. Nat Rev Nephrol 2022; 18: 113-128.
59.
Wilcock A, Charlesworth S, Prentice W i wsp. Prescribing in chronic severe hepatic impairment. J Pain Symptom Manage 2019; 58: 515-537.
60.
Wilcock A, Charlesworth S, Twycross R i wsp. Prescribing non-opioid drugs in end-stage kidney disease. J Pain Symptom Manage 2017; 54: 776-787.
61.
Soleimanpour H, Safari S, Shahsavari Nia K i wsp. Opioid drugs in patients with liver disease: a systematic review. Hepat Mon 2016; 16: e32636.
62.
Bosilkovska M, Walder B, Besson M i wsp. Analgesics in patients with hepatic impairment: pharmacology and clinical implications. Drugs 2012; 72: 1645-1669.
63.
Smith HS. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009; 84: 613-624.
64.
Ohtani M, Kotaki H, Sawada Y, Iga T. Comparative analysis of buprenorphine- and norbuprenorphine-induced analgesic effects based on pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272: 505-510.
65.
Feng XQ, Zhu LL, Zhou Q. Opioid analgesics-related pharmacokinetic drug interactions: from the perspectives of evidence based on randomized controlled trials and clinical risk management. J Pain Res 2017; 10: 1225-1239.
66.
Stamer UM, Stüber F, Muders T, Musshoff F. Respiratory depression with tramadol in a patient with renal impairment and CYP2D6 gene duplication. Anesth Analg 2008; 107: 926-929.
67.
Deskur-Smielecka E, Kotlinska-Lemieszek A, Niemir ZI, Wieczorowska-Tobis K. Prevalence of renal impairment in palliative care inpatients: a retrospective analysis. J Palliat Med 2015; 18: 613-617.
68.
Deskur-Smielecka E, Kotlinska-Lemieszek A, Chudek J, Wieczorowska-Tobis K. Assessment of renal function in geriatric palliative care patients – comparison of creatinine-based estimation equations. Clin Interv Aging 2017; 12: 977-983.
69.
Kang JH, Lee GW, Shin SH, Bruera E. Opioid withdrawal syndrome after treatment with low-dose extended-release oxycodone and naloxone in a gastric cancer patient with portal vein thrombosis. J Pain Symptom Manage 2013; 46: e15-17.
70.
Burns E, McWilliams K, Ross C. A cautionary tale of oral naloxone. J Pain Symptom Manage 2014; 47: e1-2.
71.
Mercadante S, Ferrera P, Adile C. High doses of oxycodone-naloxone combination may provide poor analgesia. Support Care Cancer 2011; 19: 1471-1472.
72.
Walter C, Lötsch J. Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A > G genetic variant for pain treatment. Pain 2009; 146: 270-275.
73.
Zhang X, Liang Y, Zhang N i wsp. The relevance of the OPRM1 118A > G genetic variant for opioid requirement in pain treatment: a meta-analysis. Pain Physician 2019; 22: 331-340.
74.
Rakvåg TT, Klepstad P, Baar C i wsp. The Val158Met polymorphism of the human catechol-O-methyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in cancer pain patients. Pain 2005; 116: 73-78.
75.
Reyes-Gibby CC, Shete S, Rakvåg T i wsp. Exploring joint effects of genes and the clinical efficacy of morphine for cancer pain: OPRM1 and COMT gene. Pain 2007; 130: 25-30.
76.
Campa D, Gioia A, Tomei A i wsp. Association of ABCB1/MDR1 and OPRM1 gene polymorphisms with morphine pain relief. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 559-566.
77.
Mercer SL, Coop A. Opioid analgesics and P-glycoprotein efflux transporters: a potential systems-level contribution to analgesic tolerance. Curr Top Med Chem 2011; 11: 1157-1164.
78.
Coluzzi F, Scerpa MS, Rocco M, Fornasari D. The impact of P-glycoprotein on opioid analgesics: what’s the real meaning in pain management and palliative care? Int J Mol Sci 2022; 23: 14125.
79.
Crews KR, Monte AA, Huddart R i wsp. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT genotypes and select opioid therapy. Clin Pharmacol Ther 2021; 110: 888-896.
80.
Gasche Y, Daali Y, Fathi M i wsp. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004; 351: 2827-2831.
81.
Kotlińska-Lemieszek A, Zaporowska-Stachowiak I. Polypharmacy in hospice patients – current situation, threats associated with adverse effects and drug-drug interactions and therapeutical implications. Palliat Med 2013; 5: 79-87.
82.
Kotlinska-Lemieszek A, Paulsen Ø, Kaasa S, Klepstad P. Polypharmacy in patients with advanced cancer and pain: a european cross-sectional study of 2282 patients. J Pain Symptom Manage 2014; 48: 1145-1159.
83.
Kelly LE, Rieder M, van den Anker J i wsp. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics 2012; 129: e1343-1347.
84.
Madadi P, Koren G, Cairns J i wsp. Safety of codeine during breastfeeding: fatal morphine poisoning in the breastfed neonate of a mother prescribed codeine. Can Fam Physician 2007; 53: 33-35.
85.
FDA Drug Safety Communication: FDA restricts use of prescription codeine pain and cough medicines and tramadol pain medicines in children; recommends against use in breastfeeding women. Dostępne: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-restricts-use-prescription-codeine-pain-and-cough-medicines-and (cytowane:12.02.2023)
86.
Matic M, Nijenhuis M, Soree B i wsp. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6 and opioids (codeine, tramadol and oxycodone). Eur J Hum Genet 2022; 30: 1105-1113.
87.
Corli O, Santucci C, Corsi N i wsp. The burden of opioid adverse events and the influence on cancer patients’ symptomatology. J Pain Symptom Manage 2019; 57: 899-908.e6.
88.
Els C, Jackson TD, Kunyk D i wsp. Adverse events associated with medium- and long-term use of opioids for chronic non-cancer pain: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 2017: CD012509.
89.
Kalso E, Edwards JE, Moore AR, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004; 112: 372-380.
90.
Chou R, Turner JA, Devine EB i wsp. The effectiveness and risks of long-term opioid therapy for chronic pain: a systematic review for a national institutes of health pathways to prevention workshop. Ann Intern Med 2015; 162: 276.
91.
Carmona-Bayonas A, Jiménez-Fonseca P, Casta¼ón E i wsp. Chronic opioid therapy in long-term cancer survivors. Clin Transl Oncol 2017; 19: 236-250.
92.
Birthi P, Nagar VR, Nickerson R, Sloan PA. Hypogonadism associated with long-term opioid therapy: a systematic review. J Opioid Manag 2015; 11: 255-278.
93.
McWilliams K, Simmons C, Laird BJ, Fallon MT. A systematic review of opioid effects on the hypogonadal axis of cancer patients. Support Care Cancer 2014; 22: 1699-1704.
94.
Bawor M, Bami H, Dennis BB i wsp. Testosterone suppression in opioid users: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend 2015; 149: 1-9.
95.
Lamprecht A, Sorbello J, Jang C i wsp. Secondary adrenal insufficiency and pituitary dysfunction in oral/transdermal opioid users with non-cancer pain. Eur J Endocrinol 2018; 179: 353-362.
96.
De Vries F, Bruin M, Lobatto DJ i wsp. Opioids and their endocrine effects: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: 1020-1029.
97.
Novy DM, Nelson DV, Koyyalagunta D i wsp. Pain, opioid therapy, and survival: a needed discussion. Pain 2020; 161: 496-501.
98.
Nguyen J, Luk K, Vang D i wsp. Morphine stimulates cancer progression and mast cell activation and impairs survival in transgenic mice with breast cancer. Br J Anaesth 2014; 113 Suppl 1: i4-13.
99.
Boland JW, Pockley AG. Influence of opioids on immune function in patients with cancer pain: from bench to bedside. Br J Pharmacol 2018; 175: 2726-2736.
100.
Boland JW, McWilliams K, Ahmedzai SH, Pockley AG. Effects of opioids on immunologic parameters that are relevant to anti-tumour immune potential in patients with cancer: a systematic literature review. Br J Cancer 2014; 111: 866-873.
101.
Shao YJ, Liu WS, Guan BQ i wsp. Contribution of opiate analgesics to the development of infections in advanced cancer patients. Clin J Pain 2017; 33: 295-299.
102.
Farmer AD, Gallagher J, Bruckner-Holt C, Aziz Q. Narcotic bowel syndrome. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 361-368.
103.
Dzierżanowski T. Opioid induced bowel dysfunction in cancer patients. Palliat Med 2012; 4: 57-66.
104.
De Giorgio R, Zucco FM, Chiarioni G i wsp. Management of opioid-induced constipation and bowel dysfunction: expert opinion of an Italian multidisciplinary panel. Adv Ther 2021; 38: 3589-3621.
105.
Yue Q, Ma Y, Teng Y i wsp. An updated analysis of opioids increasing the risk of fractures. PLoS One 2020; 15: e0220216.
106.
Miller M, Stürmer T, Azrael D i wsp. Opioid analgesics and the risk of fractures among older adults with arthritis. J Am Geriatr Soc 2011; 59: 430-438.
107.
Correa D, Farney RJ, Chung F i wsp. Chronic opioid use and central sleep apnea: a review of the prevalence, mechanisms, and perioperative considerations. Anesth Analg 2015; 120: 1273-1285.
108.
Mubashir T, Nagappa M, Esfahanian N i wsp. Prevalence of sleep-disordered breathing in opioid users with chronic pain: a systematic review and meta-analysis. J Clin Sleep Med 2020; 16: 961-969.
109.
Behzadi M, Joukar S, Beik A. Opioids and cardiac arrhythmia: a literature review. Med Princ Pract 2018; 27: 401-414.
110.
Li L, Setoguchi S, Cabral H, Jick S. Opioid use for noncancer pain and risk of myocardial infarction amongst adults. J Intern Med 2013; 273: 511-526.
111.
Carman WJ, Su S, Cook SF i wsp. Coronary heart disease outcomes among chronic opioid and cyclooxygenase-2 users compared with a general population cohort. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 754-762.
112.
Singleton JH, Abner EL, Akpunonu PD i wsp. Association of nonacute opioid use and cardiovascular diseases: a scoping review of the literature. J Am Heart Assoc 2021; 10: e021260.
113.
Ray WA, Chung CP, Murray KT i wsp. Prescription of long-acting opioids and mortality in patients with chronic noncancer pain. JAMA 2016; 315: 2415-2423.
114.
Dunn KM, Saunders KW, Rutter CM i wsp. Opioid prescriptions for chronic pain and overdose: a cohort study. Ann Intern Med 2010; 152: 85-92.
115.
Chung CP, Dupont WD, Murray KT i wsp. Comparative out-of-hospital mortality of long-acting opioids prescribed for non-cancer pain: a retrospective cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2019; 28: 48-53.
116.
Dublin S, Walker RL, Jackson ML i wsp. Use of opioids or benzodiazepines and risk of pneumonia in older adults: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc 2011; 59: 1899-1907.
117.
Kotlinska-Lemieszek A. Should midazolam drug-drug interactions be of concern to palliative care physicians? Drug Saf 2013; 36: 789-790.
118.
Gomes T, Juurlink DN, Antoniou T i wsp. Gabapentin, opioids, and the risk of opioid-related death: a population-based nested case-control study. PLoS Med 2017; 14: e1002396.
119.
Park TW, Saitz R, Ganoczy D i wsp. Benzodiazepine prescribing patterns and deaths from drug overdose among US veterans receiving opioid analgesics: case-cohort study. BMJ 2015; 350: h2698.
120.
Yang BR, Oh IS, Li J i wsp. Association between opioid analgesic plus benzodiazepine use and death: a case-crossover study. J Psychosom Res 2020; 135: 110153.
121.
Li Y, Delcher C, Wei YJJ i wsp. Risk of opioid overdose associated with concomitant use of opioids and skeletal muscle relaxants: a population-based cohort study. Clin Pharmacol Ther 2020; 108: 81-89.
122.
Musich S, Wang SS, Schaeffer JA i wsp. Safety events associated with tramadol use among older adults with osteoarthritis. Popul Health Manag 2021; 24: 122-132.
123.
Lee M, Silverman SM, Hansen H i wsp. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician 2011; 14: 145-161.
124.
Velayudhan A, Bellingham G, Morley-Forster P. Opioid-induced hyperalgesia. BJA Edu 2014; 14: 125-129.
125.
Tompkins DA, Campbell CM. Opioid-induced hyperalgesia: clinically relevant or extraneous research phenomenon? Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 129-136.
126.
Koppert W, Ihmsen H, Körber N i wsp. Different profiles of buprenorphine-induced analgesia and antihyperalgesia in a human pain model. Pain 2005; 118: 15-22.
127.
Dahan A, Yassen A, Bijl H i wsp. Comparison of the respiratory effects of intravenous buprenorphine and fentanyl in humans and rats. Br J Anaesth 2005; 94: 825-34.128.
128.
Abdulla A, Adams N, Bone M i wsp. Guidance on the management of pain in older people. Age Ageing 2013; 42 Suppl 1: i1-57.
129.
Boland JW, Boland EG. Pharmacological therapies for opioid induced constipation in adults with cancer. BMJ 2017; 358: j3313.
130.
Aurilio C, Ceccarelli I, Pota V i wsp. Endocrine and behavioural effects of transdermal buprenorphine in pain-suffering women of different reproductive ages. Endocr J 2011; 58: 1071-1078.
131.
Bliesener N, Albrecht S, Schwager A i wsp. Plasma testosterone and sexual function in men receiving buprenorphine maintenance for opioid dependence. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 203-206.
132.
80. Hallinan R, Byrne A, Agho K i wsp. Hypogonadism in men receiving methadone and buprenorphine maintenance treatment. Int J Androl 2009; 32: 131-139.
133.
Rubinstein A, Carpenter DM. Elucidating risk factors for androgen deficiency associated with daily opioid use. Am J Med 2014; 127: 1195-1201.
134.
Rubinstein AL, Carpenter DM. Association between commonly prescribed opioids and androgen deficiency in men: a retrospective cohort analysis. Pain Med 2017; 18: 637-644.
135.
Coluzzi F, Billeci D, Maggi M, Corona G. Testosterone deficiency in non-cancer opioid-treated patients. J Endocrinol Invest 2018; 41: 1377-1388.
136.
Franchi S, Moschetti G, Amodeo G, Sacerdote P. Do all opioid drugs share the same immunomodulatory properties? A review from animal and human studies. Front Immunol 2019; 10: 2914.
137.
Suzuki M, Sakurada T, Gotoh K i wsp. Correlation between the administration of morphine or oxycodone and the development of infections in patients with cancer pain. Am J Hosp Palliat Care 2013; 30: 712-716.
138.
Molina-Martínez LM, González-Espinosa C, Cruz SL. Dissociation of immunosuppressive and nociceptive effects of fentanyl, but not morphine, after repeated administration in mice: fentanyl-induced sensitization to LPS. Brain Behav Immun 2014; 42: 60-64.
139.
Beilin B, Shavit Y, Hart J i wsp. Effects of anesthesia based on large versus small doses of fentanyl on natural killer cell cytotoxicity in the perioperative period. Anesth Analg 1996; 82: 492-497.
140.
Martucci C, Panerai AE, Sacerdote P. Chronic fentanyl or buprenorphine infusion in the mouse: similar analgesic profile but different effects on immune responses. Pain 2004; 110: 385-392.
141.
Filipczak-Bryniarska I, Nazimek K, Nowak B i wsp. In contrast to morphine, buprenorphine enhances macrophage-induced humoral immunity and, as oxycodone, slightly suppresses the effector phase of cell-mediated immune response in mice. Int Immunopharmacol 2018; 54: 344-353.
142.
Sacerdote P, Bianchi M, Gaspani L i wsp. The effects of tramadol and morphine on immune responses and pain after surgery in cancer patients. Anesth Analg 2000; 90: 1411-1414.
143.
Gaspani L, Bianchi M, Limiroli E i wsp. The analgesic drug tramadol prevents the effect of surgery on natural killer cell activity and metastatic colonization in rats. J Neuroimmunol 2002; 129: 18-24.
144.
Kotlinska-Lemieszek A. Rotation, partial rotation (semi-switch), combining opioids, and titration. Does ‘opioid plus opioid’ strategy make a step forward on our way to improving the outcome of pain treatment? J Pain Symptom Manage 2010; 40: e10-12.
145.
Schuster M, Bayer O, Heid F, Laufenberg-Feldmann R. Opioid rotation in cancer pain treatment. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 135-142.
146.
Mercadante S. Opioid combination: rationale and possible clinical applications. Ann Palliat Med 2013; 2: 189-196.
147.
Reddy A, Yennurajalingam S, Bruera E. Dual opioid therapy using methadone as a coanalgesic. Exp Op Drug Safety 2015; 14: 181-182.
