Hypersensitivity reaction after Procto-Glyvenol application

Wstęp

Tribenozyd jest od dawna i powszechnie stosowanym lekiem, uważanym za bardzo bezpieczny. Tribenozyd jest syntetycznie otrzymywanym analogiem glukofuranozydu. Jest związkiem organicznym o działaniu przeciwzapalnym, przeciwobrzękowym, przeciwbólowym oraz przeciwświądowym. Lek zmniejsza przepuszczalność naczyń krwionośnych, zwiększa napięcie ścian naczyń i dodatkowo poprawia ich elastyczność, odgrywa rolę stabilizatora naczyń włośniczkowych. Jest szeroko stosowanym preparatem w leczeniu żylaków odbytu zarówno zewnętrznych, jak i wewnętrznych oraz żylaków i owrzodzeń kończyn dolnych. Tribenozyd jest dostępny do stosowania zewnętrznego w postaci kremów, żeli i czopków. Lek stymuluje produkcję lamininy α5 i odkładanie lamininy 332. Proces ten jest istotny w naprawie błony podstawnej podczas gojenia się ran. W Polsce tribenozyd jest dostępny w połączeniu z innymi substancjami – lidokainą oraz diklofenakiem, w świecie stosowany też w postaci doustnych kapsułek. Ogólnoustrojowa biodostępność tribenozydu po podaniu w postaci czopka wynosi tylko 30% biodostępności osiąganej po podaniu doustnym lub dożylnym. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 1 μg/ml (tribenozyd i metabolity) było oznaczane w czasie 2 godzin od doodbytniczego podania 1 czopka (400 mg tribenozydu). Objawy niepożądane po stosowaniu tribenozydu występują dość rzadko. W badaniach nad preparatami stosowanymi miejscowo zawierającymi tribenozyd bardzo rzadko obserwowano (< 1/10 000) ogólnoustrojowe reakcje anafilaktyczne, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk twarzy. Rzadkie były także działania niepożądane, takie jak pokrzywka, świąd i zaczerwienie skóry.
W klasyfikacji klinicznej wyróżnia się reakcje nadwrażliwości na leki natychmiastowe i opóźnione. Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki są najczęściej zależne od przeciwciał klasy IgE i występują w ciągu 1–6 godzin po podaniu leku. Do najczęstszych objawów należą: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli lub wstrząs anafilaktyczny. Opóźnione reakcje nadwrażliwości na leki są zależne między innymi od limfocytów T i występują w dowolnym czasie, później niż 1 godzinę po podaniu leku. Typowe objawy obejmują wykwity plamisto-grudkowe i opóźnioną pokrzywkę [1]. W piśmiennictwie dotychczas były opisane tylko pojedyncze przypadki działań niepożądanych po zażyciu tribenozydu. Występowały one w  postaci objawów żołądkowo-jelitowych oraz reakcji nadwrażliwości [2].

Opis przypadku

Kobieta 50-letnia z rozpoznaną chorobą wrzodową żołądka i zespołem jelita drażliwego została przyjęta na Oddział Alergologii i Immunologii Klinicznej w celu diagnostyki skórnych reakcji nadwrażliwości na leki znieczulenia miejscowego. W wywiadzie stwierdzono zmiany w postaci pokrzywki oraz świąd po aplikacji czopka zawierającego w składzie tribenozyd i lignokainę, zastosowanego z powodu guzków krwotocznych odbytu. Pierwszy raz lek pacjentka zastosowała 20 lat temu. Godzinę po zaaplikowaniu czopka wystąpiły zaczerwienie, obrzęk i świąd okolicy odbytu. Rok temu przed aplikacją czopka doodbytniczo pacjentka przeprowadziła „autorską” próbę skórną (potarła nadgarstek czopkiem). Nie obserwowała reakcji nadwrażliwości, dlatego zaaplikowała czopek doodbytniczo. Po godzinie wystąpiły uogólniony świąd skóry, zaczerwienie i obrzęk okolicy odbytu. Następnego dnia obserwowała pokrzywkę i zaczerwienie miejsca na nadgarstku, a do objawów skórnych dołączyły duszność i osłabienie. Pacjentka udała się do lekarza rodzinnego, gdzie otrzymała leki przeciwhistaminowe oraz Dexaven 8 mg domięśniowo. Po około 30 minutach dolegliwości ogólne ustąpiły, natomiast zmiany skórne utrzymywały się jeszcze przez 3–4 tygodnie z towarzyszącym świądem oraz stopniowym ograniczaniem się zmian.
W trakcie hospitalizacji pobrano krew i wykonano badania laboratoryjne. W rozmazie krwi obwodowej stwierdzono limfocytozę (13,9%), neutrofilię (78,6%), eozynofilię (0,2%) oraz podwyższone miano przeciwciał ANA (1 : 320). Wykonano szeroki panel badań immunologicznych – z odchyleń od normy stwierdzono jedynie podwyższone stężenie immunoglobuliny A (447 mg/dl). Pozostałe wyniki badań mieściły się w granicach normy. Przeprowadzono testy punktowe, śródskórne i podskórne z roztworami lignokainy, bupiwakainy i mepiwakainy – nie odnotowano cech nadwrażliwości wczesnej i opóźnionej. Zdecydowano o wykonaniu dalszych badań z drugim składnikiem leku tribenozydem. W naskórkowych testach płatkowych stwierdzono silnie dodatni odczyn na Procto-Glyvenol i Venogel (oba preparaty zawierają tribenozyd). Po 48 godzinach obserwowano rumień i grudki, a po 72 go-dzinach – rumień, grudki, pęcherzyki i obrzęk (ryc. 1, 2). Dodatni wynik testu płatkowego potwierdził opóźnioną nadwrażliwość na tribenozyd, co odpowiadało zgłaszanym wcześniej objawom, które ustępowały stopniowo przez kilka dni. W celu wykluczenia nadwrażliwości na pozostałe składniki preparatów wykonano również testy z diklofenakiem w postaci miejscowej, a następnie prowokację doustną – nie stwierdzono cech nadwrażliwości.

Dyskusja

Tribenozyd charakteryzuje się wysokim powinowactwem do ścian naczyń i szerokim spektrum działania farmakologicznego, m.in. wenotoniczne, przeciwobrzękowe, promujące fibrynolizę, przeciwbólowe, przeciwzapalne (hamujące wydzielanie histaminy i prostaglandyn), przeciwalergiczne, stabilizujące błony oraz działanie bakteriobójcze [3]. Jest to mała cząsteczka o masie 478,6 Da. Jako hapten nie jest rozpoznawany przez układ immunologiczny i nie jest w stanie wywołać samodzielnie reakcji nadwrażliwości. Cząsteczka leku musi się związać z białkiem endogennym, tworząc kompleks hapten–nośnik, który następnie podlega obróbce i prezentacji. Tribenozyd jest lekiem szeroko stosowanym w leczeniu guzków krwawniczych odbytu. W Polsce zarejestrowany jest tylko w postaci miejscowej. Występuje w trzech preparatach: Procto-Glyvenolu i Procto-Hemolanie w połączeniu z lignokainą oraz Venożelu w połączeniu z diklofenakiem. Około 10% pacjentów leczonych tribenozydem może zgłaszać objawy skórne po zaaplikowaniu leku. Ponieważ jest często stosowany w połaczeniu z lignokainą podejrzenie nadwrażliwości pada najczęściej na lek znieczulenia miejscowego.
Reakcje nadwrażliwości zwykle objawiają się obrzękiem naczynioruchowym, pokrzywką lub wysypką grudkowo-plamistą. Po miejscowej aplikacji w postaci maści tribenozyd może wywołać alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, które objawia się obrzękiem, zaczerwieniem, pojawieniem się pęcherzy oraz świądu w leczonym miejscu [4]. W badaniu Zgažarová i wsp. opisano przypadek 22 pacjentów, którzy stosowali tribenozyd w postaci doustnej (Glyvenol 400 mg). Początek wykwitów występował zwykle po 7–12 dniach (zakres 6–30 dni) i zaliczano je do reakcji natychmiastowych, natomiast uogólnione wykwity plamiste, grudkowe lub wielopostaciowe o ciemnoczerwonym lub purpurowym zabarwieniu, utrzymujące się długo lub ustępujące w ciągu 1–2 tygodni po odstawieniu leku uznawano za odpowiadające opóźnionemu typowi reakcji nadwrażliwości. W przeprowadzonych naskórnych testach płatkowych u pacjenta 8. zaobserwowano dodatni odczyn na tribenozyd, potwierdzający nadwrażliwość opóźnioną, co stwierdzono również u naszej pacjentki. Wyniki diagnostyki pogłębiono i rozpoznano, że determinantą antygenową w nadwrażliwości polekowej na tribenozyd może być kwas benzoesowy, a możliwą reakcją patogenetyczną – reaktywność haptenów [5]. U przedstawionej pacjentki w celu potwierdzenia substancji wykonano testy skórne z lignokainą oraz doustną prowokację z diklofenakiem, nie stwierdzając cech nadwrażliwości. Zarówno natychmiastowa, jak i opóźniona reakcja immunologiczna odpowiadały za występujące u chorej objawy nadwrażliwości na tribenozyd. W piśmiennictwie znaleźliśmy jedynie trzy publikacje opisujące wystąpienie zmian skórnych po zastosowaniu tribenozydu [2, 4, 5]. Przed kilkunastu laty wystąpienie obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki oraz różnych zmian skórnych barwy purpurowej opisano w 3. do 11. dnia doustnego podawania tribenozydu [6]. Zaprezentowany przez nas przypadek pozwala spojrzeć na ten powszechnie stosowany lek w aspekcie kolejnego alergenu, który może odpowiadać za występujące objawy nadwrażliwości. Podsumowując – reakcje nadwrażliwości na tribenozyd są rzadko spotykane, najczęściej w postaci skórnych reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo