Hypersensitivity to biological drugs. Guidelines of the Section of Drug Hypersensitivity of the Polish Society of Allergology

Wprowadzenie i definicje

Leczenie biologiczne polega na stosowaniu wysoce wyspecjalizowanych czynników o działaniu układowym. Celem tej terapii jest zahamowanie działania specyficznych mediatorów reakcji immunologicznych lub zapalnych odpowiedzialnych za występowanie objawów klinicznych w poszczególnych jednostkach chorobowych. Leki stosowane w terapiach biologicznych są wytwarzane metodami biotechnologicznymi z wykorzystaniem inżynierii genetycznej. Wyróżniamy następujące grupy leków biologicznych: przeciwciała monoklonalne – mające wspólną końcówkę „-mab” (np. omalizumab), białka fuzyjne – końcówka „-cept” (np. etanercept), rekombinowane białka ludzkie – przedrostek „rh-” lub „rhu-” (np. erytropoetyna), leki immunosupresyjne i immunomodulujące [1, 2]. Mechanizmy działania leków biologicznych są różnorodne, np. naśladowanie funkcji białek ludzkich (insulina), wpływ na interakcję pomiędzy różnymi biologicznie aktywnymi cząsteczkami (przeciwciało monoklonalne anty-IL-5, anty-IL-13) lub na receptory komórkowe (przeciwciało monoklonalne anty-IgE). Leki biologiczne należą do leków nowej generacji. Znalazły zastosowanie w leczeniu schorzeń onkologicznych, reumatycznych, autoimmunologicznych, kardiologicznych, alergicznych, gastroenterologicznych, dermatologicznych oraz w transplantologii. W Polsce większość leków biologicznych stosowanych jest w ramach programów lekowych. Wszystkie leki biologiczne mogą być immunogenne i prowadząc do powstawania specyficznych przeciwciał skierowanych przeciwko stosowanym lekom, wywołują działania niepożądane.

Obraz kliniczny reakcji

Reakcje nadwrażliwości mogą mieć charakter natychmiastowy (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) lub opóźniony (np. pokrzywka opóźniona, zespół Stevensa-Johnsona, DRESS).
Obraz kliniczny reakcji niepożądanych na leki biologiczne jest zbliżony do objawów występujących w odpowiedzi na inne leki, np. reakcje ogólnoustrojowe – anafilaksja, choroba posurowicza, infekcje, gorączka oraz objawy narządowe. Objawy narządowe mogą dotyczyć:
• skóry – pokrzywka, rumień, świąd, osutka grudkowo--plamista, wyprysk kontaktowy, toksyczna nekroliza naskórka;
• układu krwionośnego – granulocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna;
• wątroby – uszkodzenie i zapalenie wątroby;
• serca – kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego;
• układu oddechowego – obrzęk naczynioruchowy, nieżyt błony śluzowej nosa, skurcz oskrzeli, zapalenie płuc, kaszel, włóknienie płuc;
• przewodu pokarmowego – biegunka, zaparcia, wymioty i bardzo rzadko krwawienia z przewodu pokarmowego.
Objawy narządowe częściej występują u pacjentów onkologicznych poddawanych leczeniu biologicznemu [3]. Natomiast inne leki biologiczne, np. przeciwciało monoklonalne anty-IgE (omalizumab), bardzo rzadko wywołują anafilaksję, a nieco częściej miejscowe reakcje po podaniu podskórnym, takie jak bąbel lub zaczerwienienie w miejscu iniekcji [4, 5]. Istotny wpływ na czas wystąpienia działań niepożądanych ma droga podania (dożylna vs podskórna) oraz inne leki, które pacjent przyjmuje (inter­akcje lekowe) [6].

Patomechanizm

Większość reakcji niepożądanych pojawiających się podczas stosowania leków biologicznych jest mediowana przez IgE (reakcja typu I wg Gella i Coombsa) lub przez IgG/IgM i komplement (reakcja typu II i III wg Gella i Coombsa). Stwierdzono, że takie leki biologiczne, jak: infliksymab, tocilizumab, cetuksymab, rytuksymab, mogą wywoływać działania niepożądane mediowane przez IgE [7]. Większość leków biologicznych mających zastosowanie u chorych onkologicznych powoduje działania niepożądane w mechanizmie IgG/IgM-zależnym. Mechanizm ten nie jest jednak pewny ze względu na inne leki cytostatyczne podawane chorym onkologicznym (interakcje lekowe) [3]. Niektóre reakcje nadwrażliwości indukowane przez leki biologiczne mediowane są również przez limfocyty T, które aktywują wiele komórek zaangażowanych w procesy immunologiczne (reakcje typu IVa i IVb wg Gella i Coombsa). W przebiegu leczenia biologicznego może dojść do zaburzenia równowagi w zakresie stężenia cytokin uwalnianych przez różne rodzaje komórek, np. monocyty, makrofagi, komórki T i B. Zjawisko to zostało nazwane zespołem uwalniania cytokin (cytokine release syndrome – CRS). Klinicznie zespół ten przypomina reakcje alergiczne typu I wg Gella i Coombsa i jest trudny do różnicowania z anafilaksją, np. rytuksymab mający zastosowanie w leczeniu chłoniaków [7].
Leczenie biologiczne sprzyja rozwojowi schorzeń zapalnych, zakaźnych lub nowotworowych. Istotną rolę w patogenezie nadwrażliwości na leki odgrywają wirusy, które mogą powodować uszkodzenie bariery skórnej i naśladowanie działań niepożądanych [8]. Aktualna wiedza dotycząca reakcji nadwrażliwości na leki biologiczne jest niewielka, dlatego trudno określić dokładny patomechanizm tych zdarzeń.

Diagnostyka

W przypadku leków biologicznych najistotniejsze są informacje dotyczące reakcji anafilaktycznych, zwłaszcza uogólnionych. Dokładny wywiad lekarski powinien zawierać szczegółowy opis objawów, czas od podania leku do wystąpienia reakcji, nazwę leku i jego dawkę. Niezbędne są również informacje, która kolejna iniekcja spowodowała reakcję, jaki czas upłynął od poprzedniej iniekcji tego samego leku, czy podobne reakcje wystąpiły wcześniej, a jeżeli tak, to ile razy i jakie było wówczas postępowanie. Należy ponadto wiedzieć, jaka choroba zasadnicza była powodem zastosowania danego leku biologicznego i czy jednocześnie chory przyjmował inne leki. Powinno się również zebrać wywiad dotyczący współistnienia chorób atopowych i dotychczas przebytych epizodów reakcji anafilaktycznych spowodowanych innymi czynnikami.

Testy skórne

Podejrzenie nadwrażliwości na leki biologiczne można potwierdzić za pomocą testów. W przypadku reakcji natychmiastowej wykonuje się testy prick, a w przypadku reakcji typu późnego – testy śródskórne i płatkowe. Zasady interpretacji testów skórnych są takie jak ogólnie obowiązujące. Dostępna w piśmiennictwie wiedza na temat testów skórnych w nadwrażliwości na leki biologiczne jest jeszcze skąpa. Nie są znane czułość, specyficzność i wartości predykcyjne tego typu testów. Dla przedstawionych poniżej leków biologicznych opracowano dane dotyczące najwyższych niedrażniących, wyjściowych stężeń zalecanych do stosowania w testach skórnych (tab. 1). Stężenia te rozcieńcza się, najczęściej 10-krotnie, w celu uzyskania odpowiednio niższych stężeń, od których rozpoczyna się wykonywanie testów [6].
Potrzebne są dalsze badania w celu standaryzacji procedury wykonywania testów skórnych z poszczególnymi lekami biologicznymi. W tabelach 2–4 przedstawiono przykładowe schematy proponowanych rozcieńczeń niektórych leków biologicznych, które były stosowane w badaniach z tymi lekami [3, 7, 9]. W przypadku innych leków biologicznych wartość testów skórnych nie została jeszcze ustalona.

Oznaczenia swoistych przeciwciał IgE, IgG, IgM

Oznaczanie swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko określonym fragmentom przeciwciała monoklonalnego stanowiącego lek biologiczny stanowi alternatywę wykrywania obecności nowo tworzących się przeciwciał przeciwko tym lekom. Teoretycznie immunogenność leków wiąże się z zawartością białka mysiego, a większy stopień ich humanizacji powinien ją zmniejszać.
Stwierdzono, że reakcje immunologiczne związane z podaniem leków biologicznych wiążą się nie tylko z wytwarzaniem przeciwciał klasy IgE, lecz także IgG i IgM. Dlatego też w diagnostyce in vitro należy ustalać obecność przeciwciał należących do różnych klas, a nie tylko IgE.
W prowadzonych dotychczas badaniach stwierdzono m.in. obecność następujących przeciwciał:
• infliksymab – anty-IFX IgE, IgG, IgM;
• cetuksymab – anty-CET IgE.
Uważa się, że większość reakcji związanych z pierwszą infuzją leku biologicznego udałoby się przewidzieć oraz można by identyfikować potencjalnie zagrożonych pacjentów, gdyby istniała możliwość wykrywania tego typu przeciwciał.
Nie jest jeszcze ostatecznie ustalona wartość diagnostyczna poszczególnych technik laboratoryjnych oznaczania przeciwciał przeciwko lekom biologicznym (antidrug antibody – ADA). Potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia czułości, specyficzności i wartości predykcyjnych tego typu testów.

Testy aktywacji komórkowej, np. Basotest

Dotychczas brakuje danych na temat przydatności diagnostycznej.

Próby prowokacyjne

Znane są pierwsze doniesienia dotyczące wykonywania testów prowokacyjnych z lekami biologicznymi przed rozpoczęciem desensytyzacji [4].

Postępowanie – desensytyzacja na leki biologiczne

W przypadku nadwrażliwości IgE-zależnej na leki biologiczne można uzyskać tolerancję poprzez przeprowadzenie procedury desensytyzacji [5]. Próba takiego postępowania powinna być poprzedzona diagnostyką reakcji nadwrażliwości (wywiad i wykonanie punktowych testów skórnych oraz testów śródskórnych z lekiem podejrzanym o wywołanie reakcji nadwrażli­wości) [5].

Wskazania i przeciwwskazania

Desensytyzację stosuje się w przypadku reakcji natychmiastowych po zastosowaniu leków biologicznych. Dotychczas brakuje danych na temat jej możliwości i skuteczności w zależności od mechanizmu rozwoju reakcji. W większości prac opisujących desensytyzacje u pacjentów nie wykonywano testów w celu określenia mechanizmu reakcji [8]. Można przyjąć, że desensytyzacja jest możliwa zarówno w przypadku reakcji nadwrażliwości o podłożu IgE-zależnym [4] (reakcje potwierdzone dodatnimi testami skórnymi), jak i w przypadku innych postaci reakcji natychmiastowych, w których wyniki testów skórnych były ujemne [7, 8, 10].
Wskazania do desensytyzacji stanowią następujące sytuacje:
• stan zdrowia pacjenta wymaga zastosowania leku wywołującego reakcję nadwrażliwości, a nie ma leku alternatywnego,
• lek wywołujący reakcję nadwrażliwości jest skuteczniejszy niż leki alternatywne.
Przeciwwskazania do desensytyzacji dzielą się na bezwzględne i względne i obejmują następujące sytuacje:
• bezwzględne: ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna wywołana przez lek (SJS/TEN, DHS/DIHS/DRESS, AGEP), zapalenie naczyń, choroby autoimmunologiczne wywołane przez leki, narządowe reakcje polekowe (zapalenie wątroby, zapalenie nerek, cytopenie polekowe, zapalenie płuc polekowe), choroby kompleksów immunologicznych (choroba posurowicza);
• względne: stosowanie leków z grupy β-adrenolityków lub inhibitorów konwertazy angiotensyny, niestabilna choroba współistniejąca (astma, choroba niedokrwienna serca).

Proponowany protokół

Najlepiej udokumentowane są skuteczność i bezpieczeństwo 12-stopniowego protokołu desensytyzacji (Brigham and Women’s Hospital z Bostonu) [7, 8].
Dwadzieścia cztery godziny przed rozpoczęciem procedury należy (w porozumieniu z lekarzem prowadzącym pacjenta – lekarz podstawowej opieki, kardiolog) odstawić leki z grupy β-adrenolityków i inhibitorów konwertazy angiotensyny lub ewentualnie zamienić je na lek niezwiększający ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanej podczas desensytyzacji.
Dwadzieścia minut przed rozpoczęciem podawania leku wywołującego reakcję powinno się włączyć premedykację w postaci leku blokującego receptory H1 (difenhydramina lub hydroksyzyna) i H2 (ranitydyna lub famotydyna).
Każda kolejna dawka podawana co 15 minut jest 2–2,5 razy większa od dawki poprzedniej. Ostatni etap trwa najdłużej i obejmuje podanie reszty leku aż do docelowej kumulacyjnej dawki terapeutycznej.
W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać procedurę i leczyć reakcję zgodnie z ogólnymi zasadami postępowania (po ustąpieniu objawów desensytyzację można kontynuować). W razie wystąpienia reakcji niepożądanej można dokonać modyfikacji protokołu polegającej na dodaniu kolejnego etapu przed podaniem dawki progowej leku.
Leki biologiczne podaje się najczęściej w odstępach 1–3 tygodni (w zależności od protokołu klinicznego), ponieważ okres refrakcji wygasa po takim czasie. Przed każdym kolejnym podaniem leku konieczne jest wykonanie desensytyzacji.
Reakcje niepożądane mogą wystąpić w przypadku co trzeciej desensytyzacji i zazwyczaj są łagodne. Ciężkie reakcje są jednak możliwe na każdym etapie procedury oraz przy kolejnych desensytyzacjach u pacjenta wcześniej odczulanego. Dlatego wymagane jest bezwzględne przestrzeganie procedur i zachowanie zasad bezpieczeństwa przy każdej desensytyzacji i na każdym jej etapie [11].
Desensytyzacja może być przeprowadzana w warunkach szpitalnych lub w poradni, jeśli dysponuje ona odpowiednim sprzętem i ma wykwalifikowany personel. Decyzję o miejscu i warunkach przeprowadzenia procedury powinna poprzedzić analiza ryzyka – ciężkość reakcji nadwrażliwości, obraz kliniczny reakcji, choroby współistniejące u pacjenta, przyjmowane leki [11].
Wszystkie desensytyzacje wysokiego ryzyka (reakcja anafilaktyczna stopnia 3. lub wyższego, pacjenci z niestabilną chorobą sercowo-naczyniową, wyjściowym FEV1 < 70%, pacjenci przyjmujący leki β-adrenolityczne) powinny być wykonane ze szczególną ostrożnością w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej [11]. Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Christiansen C. X-ray contrast media: an overview. Toxicology 2005; 209: 185-7.
2. Brockow K, Romano A, Aberer W, et al. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media – a European multicenter study. Allergy 2009; 64: 234-41.
3. Matucci A, Pratesi S, Petroni G, et al. Allergological in vitro and in vivo evaluation of patients with hypersensitivity reactions to infliximab. Clin Exp Allergy 2013; 43: 659-64.
4. Alvarez-Cuesta E, Madrigal-Burgaleta R, Angel-Pereira D, et al. Delving into cornerstones of hypersensitivity to antineoplastic and biological agents: value of diagnostic tools prior to desensitization. Allergy 2015; 70: 784-94.
5. Castells M. Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 476-81.
6. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702-12.
7. Brennan PJ, Rodriguez Bouza T, Hsu FI, et al. Hypersensitivity reactions to mAbs: 105 desensitizations in 23 patients, from evaluation to treatment. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1259-66.
8. Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al. Hypersensitivity reactions to chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 574-80.
9. Benucci M, Manfredi M, Demoly P, Campi P. Injection site reactions to TNF-alpha blocking agents with positive skin tests. Allergy 2008; 63: 138-9.
10. Madrigal-Burgaleta R, Berges-Gimeno MP, Angel-Pereira D, et al. Hypersensitivity and desensitization to antineoplastic agents: outcomes of 189 procedures with a new short protocol and novel diagnostic tools assessment. Allergy 2013; 68: 853-61.
11. Kowalski ML, Ansotegui I, Aberer W, et al. Risk and safety requirements for diagnostic and therapeutic procedures in allergology: World Allergy Organization Statement. World Allergy Organ J 2016; 9: 33.