Hyponatraemia in patients with malignancies – causes, treatment, and prognosis

WSTĘP

Hiponatremia to jedno z najczęstszych zaburzeń elektrolitowych występujących u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Definiowana jest jako stężenie sodu w surowicy poniżej 135 mmol/l. W większości przypadków narasta powoli. Początkowo manifestuje się łagodnymi objawami neurologicznymi pod postacią złego samopoczucia, bólu i zawrotów głowy, nudności, wymiotów oraz splątania, a gdy stężenie sodu w surowicy obniży się poniżej krytycznej wartości < 120 mmol/l może prowadzić do drgawek, nadmiernej senności, zatrzymania oddechu, niewydolności serca, przepukliny oponowo-mózgowej, a nawet śmierci [1, 2]. Częstość występowania hiponatremii w ciągu życia u pacjentów z nowotworem waha się 30–50% u pacjentów hospitalizowanych [1, 3]. Zależy od rodzaju nowotworu, stopnia złośliwości, stosowanego leczenia, wieku i chorób towarzyszących. Czynnikami predykcyjnymi sprzyjającymi w największym stopniu wystąpieniu hiponatremii są: obniżony szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR), zmniejszone stężenie albumin podczas poprzedniej wizyty, starszy wiek, płeć męska, leczenie diuretykami pętlowymi, cisplatyną, karboplatyną, gemcytabiną, pembrolizumabem, winkrystyną oraz rodzaj nowotworu złośliwego – rak płuca, przełyku i trzustki [3]. Czynniki wpływające na ryzyko wystąpienia hiponatremii przedstawiono w tabeli 1.
Liczne badania wskazują, że hiponatremia jest jednym z czynników o niekorzystnym rokowaniu u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Istotne jest poznanie przyczyny, czynników ryzyka hiponatremii oraz diagnostyka i terapia niedoboru sodu na każdym etapie opieki nad pacjentem, zarówno przed kwalifikacją do leczenia, w trakcie i po jego zakończeniu, jak również w trakcie objęcia opieką paliatywną.

HIPONATREMIA JAKO CZYNNIK PROGNOSTYCZNY ZŁEGO ROKOWANIA

Hiponatremia pogarsza rokowanie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca oraz marskością wątroby [4–7]. W licznych badaniach potwierdzono wpływ stężenia sodu na przeżycie pacjentów z nowotworami złośliwymi [4–10]. Wykazano, że hiponatremia skraca czas przeżycia, wydłuża czas hospitalizacji i pogarsza odpowiedź guza na chemioterapię oraz zwiększa ryzyko obrzęku mózgu i encefalopatii [1, 11]. Dwuletni wskaźnik przeżycia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami po przebytej nefrektomii leczonych immunoterapią skojarzoną niską dawką interleukiny 2 oraz interferonem  wynosi około 82%. Wykazano, że u pacjentów z hiponatremią wskaźnik ten obniża do 42,9%, podczas gdy w grupie pacjentów z prawidłowym stężeniem sodu wynosi 90,7% [12]. W podobnej grupie pacjentów leczonych sorafenibem i sunitynibem mediana całkowitego czasu przeżycia u chorych z hiponatremią wynosiła 20,9 miesięcy, a mediana czasu wolnego od progresji 10 miesięcy, podczas gdy u pacjentów z prawidłowym stężeniem sodu mediany te wynosiły odpowiednio 38,5 i 28,4 mie- sięcy [6]. Wykazano, że podwyższenie stężenia sodu o 2 jednostki wiąże się z mniejszym ryzykiem przerzutów w raku nerkowokomórkowym o około 23%, wznowy miejscowej o 31%, a śmiertelności o 39% [4]. Dlatego ważne jest, aby zdiagnozować i wprowadzić terapię hiponatremii na każdym etapie leczenia nowotworów złośliwych.

PRZYCZYNY

Wśród pacjentów z nowotworem złośliwym hiponatremia może wynikać z obecności nowotworu i wydzielanych przez jego komórki hormonów. Równie często jest następstwem zastosowanego leczenia lub występuje wtórnie do jego powikłań. Liczne schorzenia współistniejące występujące u pacjentów, zwłaszcza w zaawansowanym stadium nowotworu, również sprzyjają hiponatremii.
Ważne jest, aby określić, czy hiponatremia przebiega z prawidłową, obniżoną czy podwyższoną objętością krwi, ponieważ leczenie oraz rokowanie różni się w zależności od typu i przyczyny hiponatremii [13]. Najczęściej występuje hiponatremia hipotoniczna, która zwykle przebiega z izowolemią i spowodowana jest nadmiarem wody w organizmie w stosunku do stężenia elektrolitów. Występuje między innymi w przebiegu zespołu nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. syndrome of inappropriate secretion of antydiuretic hormone – SIADH) oraz niedoboru glikokortykosteroidów. Hiponatremia hipotoniczna z hipowolemią wynika z dużej utraty sodu i wody przez nerki, skórę, przewód pokarmowy z częściowym uzupełnieniem płynami bezelektrolitowymi z niską zawartością sodu. Do hiponatremii hipotonicznej z hiperwolemią prowadzi nadmierna podaż płynów hipotonicznych [14].

Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny

Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny jest jedną z najczęstszych przyczyn hiponatremii i występuje u 60% pacjentów z rakiem płuca, u których stwierdza się obniżone stężenie sodu oraz u 30% pacjentów z dowolnym nowotworem [13]. Poza obecnością guza przyczyną SIADH może być terapia przeciwnowotworowa. Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny jako zespół paraneoplastyczny najczęściej jest związany z drobnokomórkowym rakiem płuca (ang. small cell lung cancer). Dowiedziono, że jest również jedną z przyczyn hiponatremii u pacjentów z nowotworami głowy i szyi, trzustki, przewodu pokarmowego, rakowiakami, chłoniakami i w niewielkim stopniu u pacjentów z rakiem prostaty. W tym ostatnim przypadku jest to najprawdopodobniej związane z podeszłym wiekiem, miażdżycą naczyń mózgowych i upośledzoną autonomiczną funkcją neuronów [1, 4]. Zespół wynika z ektopowego wytwarzania wazopresyny (ang. antidiuretic hormone – ADH) przez komórki nowotworu oraz nadmiernego wydzielania ADH przez tylny płat przysadki, które występuje w przypadku pierwotnych lub wtórnych guzów mózgu zlokalizowanych w podwzgórzu. Niektórzy autorzy wyróżniają szersze pojęcie, jakim jest zespół nieadekwatnej antydiurezy (ang. syndrome of inappropriate antidiuresis – SIAD). Łączy on klasyczny SIADH oraz nerkopochodny zespół niewłaściwej antydiurezy (ang. nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis), w którym występuje prawidłowe stężenie ADH w osoczu, ale receptory nerkowe dla wazopresyny (ang. vasopressin V2 receptors – V2R) cechują się zwiększoną wrażliwością na ADH. W mechanizmie nerkowym hiponatremię powodują głównie leki przeciwnowotworowe [15]. Wazopresyna działa przez receptory V2 w nerkach, powodując zagęszczenie moczu poprzez zwrotne wchłanianie wody w kanalikach dystalnych i cewkach zbiorczych. Fizjologiczne wydzielanie ADH jest hamowane przez niskie ciśnienie osmotyczne osocza. Jednak w SIADH towarzyszącym nowotworowi złośliwemu ADH jest wydzielane w dużych ilościach pomimo niskiej osmolalności osocza [16]. Nadmiar tego hormonu skutkuje obniżeniem stężenia sodu w surowicy < 135 mmol/l i osmolalności osocza < 280 mOsm/kg oraz podwyższonym wydalaniem sodu z moczem > 40 mmol/l, i osmolalnością moczu > 100 mOsm/kg. Szczególnie ważne jest odróżnienie hiponatremii w przebiegu SIAD od tej spowodowanej niedoborem glikokortykosteroidów. W obu przypadkach hiponatremia przebiega z euwolemią, łatwo więc przeoczyć niedobór kortyzolu, który może doprowadzić do przełomu nadnerczowego [13]. Istnieją doniesienia, że również inne hormony, które wpływają na diurezę, mogą powodować hiponatremię, jednakże nie ma jednoznacznych dowodów. Koncepcja ta powstała, ponieważ u niektórych pacjentów z rakiem płuca występowała hiponatremia zależna od ADH, pomimo braku dowodów na ektopowe wydzielanie wazopresyny. Obserwuje się natomiast podwyższone stężenie przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ang. atrial natriuretic peptide – ANP) w osoczu. U części z tych pacjentów wykrywa się również mRNA (ang. messenger ribonucleic acid) ANP w komórkach nowotworowych. Peptyd natriuretyczny przyspiesza filtrację kłębuszkową i powoduje zwiększone wydalanie sodu przez nerki za pośrednictwem receptorów w kanalikach nerkowych oraz wywołuje nieosmotyczne wydzielanie ADH w reakcji na obniżoną objętość wewnątrznaczyniową [17, 18]. W badaniu Chute et al. [18] zauważono, że po zastosowaniu restrykcji płynowej u pacjentów z podwyższonym stężeniem ADH dochodzi do wyrównania hiponatremii. U pacjentów, u których obniżone stężenie sodu wynika z ektopowego wydzielanego ANP, obserwuje się natomiast dalsze pogłębianie hiponatremii, mimo ograniczenia przyjmowania płynów. Sugeruje się, aby w pierwszej kolejności u pacjentów z hiponatremią zastosować restrykcję płynową, a jeśli nie wyrówna to stężenia sodu, należy wziąć pod uwagę ektopowe wydzielanie ANP jako przyczynę hiponatremii [18].

Farmakologiczne leczenie przeciwnowotworowe

Inną częstą przyczyną hiponatremii u pacjentów z nowotworami złośliwymi jest stosowane leczenie, zarówno chemioterapia, leczenie chirurgiczne, jak i terapia chorób współistniejących. Zalecenia dotyczące stwierdzania i klasyfikacji poszczególnych działań niepożądanych stosowane w celu określenia stopnia ich nasilenia standardowo oceniane są według Common Terminology Criteria for Adverse Events. Wyróżnia się 5 stopni nasilenia poszczególnych działań niepożądanych. W tabeli 2 przedstawiono stopniowanie nasilenia objawów w przypadku obniżenia stężenia sodu [19].
Liczne leki przeciwnowotworowe obniżają stężenie sodu. Najlepiej udokumentowana jest hiponatremia spowodowana przez cisplatynę, karboplatynę, winkrystynę, winblastynę, cyklofosfamid i ifosfamid [15, 20]. Powszechnie znane jest nefrotoksyczne działanie cisplatyny. Często powoduje ona odwracalną albo nieodwracalną niewydolność nerek oraz martwicę kanalików nerkowych, zmniejszając wchłanianie zwrotne wielu elektrolitów, w tym sodu. Aby temu zapobiec, pacjenci powinni być nawadniani zarówno przed, jak i po podaniu leku. Paradoksalnie takie działanie sprzyja hiponatremii z rozcieńczenia, stąd należy odpowiednio dobierać płyny nawadniające i monitorować stężenie elektrolitów [10]. Cisplatyna może również wywołać nerkowy zespół utraty sodu (ang. renal salt wasting syndrome) z hiporeninemią, hipoaldeosteronizmem, bez hiperkaliemii i kwasicy oraz hiponatremią z hipowolemią i nieprawidłowo wysokim stężeniem sodu w moczu. Nerkowy zespół utraty sodu jest przyczyną nawet 10% przypadków hiponatremii podczas leczenia cisplatyną i wymaga długotrwałego podawania fludrokortyzonu w celu zwiększenia wchłaniania zwrotnego sodu w kanalikach nerkowych [20, 21]. Jednym z działań niepożądanych cisplatyny są wymioty, które skutkują zaburzeniami w przyjmowaniu pokarmów, sprzyjając odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym. Dodatkowo stwierdzono, że stymulacja ośrodka wymiotnego w mózgu nasila wydzielanie wazopresyny przez przysadkę i powoduje hiponatremię [22]. Innym rzadszym mechanizmem jest SIADH indukowany przez lek [15, 20]. Hiponatremia jest jednym z działań niepożądanych stosowania winkrystyny i w mniejszym stopniu winblastyny. Najczęstszą przyczyną obniżenia sodu przez te leki jest SIADH, najprawdopodobniej związany z bezpośrednim toksycznym wpływem na przysadkę mózgową i podwzgórze [1, 15]. Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny leży również u podstawy hiponatremii spowodowanej leczeniem cyklofosfamidem i ifosfamidem. Leki te zwiększają wydzielanie wazopresyny w podwzgórzu, ale także działają agonistycznie na receptory V2 w nerkach [13, 15]. Coraz częściej pojawiają się badania kliniczne oceniające wpływ terapii celowanych na powstawanie zaburzeń elektrolitowych. W metaanalizie Berardi et al. [23] podsumowano częstość występowania hiponatremii wśród pacjentów, u których zastosowano przeciwnowotworowe terapie celowane. W badaniu oceniano następujące leki: afatynib, briwanib, cetuksimab, gefitynib, linifanib, pazopanib, sorafenib, worinostat. Hiponatremię stwierdzono u 25,6% pacjentów, a hiponatremię w stopniu 3–4 u 10%. Bez względu na stopień nasilenia hiponatremii najczęściej spowodowana była ona przez terapię skojarzoną briwanibem i cetuksimabem (63,4%) oraz pazopanibem (31,7%), natomiast najrzadziej przez afatinib (1,7%). Najczęściej występowanie hiponatremii w stopniu 3–4 zanotowano podczas terapii cetuksimabem (44,8%), a najrzadziej – gefitynibem (1%) [23]. She et al. [24] przeanalizowali zaburzenia elektrolitowe zgłaszane u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, leczonych inhibitorami multikinaz (ang. multi-kinase inhibitors). Hiponatremia najczęściej występowała po leczeniu lenvatinibem oraz sunitynibem. W badaniu wykazano również, że czas od rozpoczęcia terapii do wystąpienia zaburzeń elektrolitowych był zróżnicowany w zależności od leku – od kilku dni po włączeniu leczenia, nawet do kilku lat, dlatego należy kontrolować stężenia elektrolitów na każdym etapie leczenia [24]. W innej pracy stwierdzono, że ryzyko hiponatremii wzrasta w przypadku skojarzenia klasycznej chemioterapii z inhibitorami punktów kontrolnych PD-1/PDL-1 (ang. programmed death-ligand 1) oraz CTLA4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) w porównaniu z chemioterapią [11]. W jednym z badań oceniających pembrolizumab w monoterapii (inhibitor PD-1/PDL-1) obserwowana hiponatremia doprowadziła do przerwania terapii u dwóch pacjentów [25]. Podobnie w badaniu nad SHR-1701 nowym dwufunkcyjnym białkiem fuzyjnym, składającym się z przeciwciała przeciw PD-L1 połączonego z receptorem TGFb (ang. transforming growth factor-), u jednego z pacjentów zakończono leczenie z powodu zaawansowanej hiponatremii. U innego pacjenta po wyrównaniu stężenia sodu wznowiono terapię, ale stwierdzono nawrót hiponatremii w stopniu 4., co potwierdziło wpływ wdrożonej terapii na obniżenie stężenia sodu [26]. Mechanizm, w jakim terapie celowane powodują hiponatremię nie jest do końca poznany. Rozważa się wiele możliwości. Jedną z nich jest utrata sodu przez nerki wskutek nefrotoksycznego działania inhibitorów punktów kontrolnych lub utrata przez przewód pokarmowy wskutek biegunek i wymiotów występujących po zastosowanym leczeniu. Inną potencjalną przyczyną jest hipokortyzolemia i obniżone wydzielanie ACTH (ang. adrenocorticotropic hormone) spowodowane zapaleniem przysadki mózgowej. Za tą hipotezą przemawia ekspresja CTLA-4 na komórkach endokrynnych przysadki i częstsze występowanie hiponatremii podczas leczenia inhibitorami CTLA-4 niż PD-1/PD-L1 [11]. Innym ważnym mechanizmem powodującym hiponatremię jest opisywany zespół SIADH [24].

Chirurgiczne leczenie przeciwnowotworowe

Endoskopowa resekcja przezcewkowa (ang. transurethral resection – TUR) jest jednym z najczęstszych leczniczych i diagnostycznych zabiegów w urologii [27]. Podczas operacji używane są płyny irygacyjne, takie jak mannitol, sorbitol, glicyna, a ich celem jest oczyszczenie pola operacyjnego i poprawa widoczności operatora. Część płynu zostaje wchłonięta do naczyń lub przedostaje się do przestrzeni zaotrzewnowej w przypadku perforacji instrumentalnej. Przeciążenie płynami skutkuje hiperwolemią, hipoosmolalnością osocza i hiponatremią z rozcieńczenia, powodując u pacjenta zespół resekcji przezcewkowej (TUR syndrome) [2, 27, 28]. Objawy zależą od szybkości i objętości wchłoniętych płynów, a także od ciężkości hiponatremii. Wśród objawów występują niepokój, zaburzenia widzenia, zawroty głowy, nudności, wymioty, ból w klatce piersiowej, a także niewydolność serca, obrzęk płuc z silną dusznością i obrzęk mózgu. U większości pacjentów ilość wchłoniętego płynu jest niska i powoduje jedynie łagodne, często niezauważane objawy. Udokumentowano pojedyncze przypadki hiponatremii poniżej 100–110 mmol/l. Zespół TUR występuje jako powikłanie pooperacyjne między innymi po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (ang. transurethral resection of the prostate – TURP), przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (ang. transurethral resection of bladder tumor – TURBT), diagnostycznej cystoskopii, przezszyjkowej resekcji endometrium i endoskopowej resekcji guza odbytnicy [27]. Podejmuje się próby testowania różnych metod, pozwalających na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zespołu TUR – krótszy czas operacji, niższe ułożenie worka z płynem, zmniejszenie ciśnienia płynu irygacyjnego oraz zastąpienie konwencjonalnych technik monopolarnych resekcji przez systemy bipolarne [27, 28]. Niższe ryzyko hiponatremii podczas stosowania resekcji bipolarnej wynika z użycia do oczyszczania pola operacyjnego soli fizjologicznej, zamiast standardowych płynów irygacyjnych [28, 29]. Istotną przewagę metody bipolarnej wykazano w przypadku zabiegu TURP u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego [28]. Przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego niesie niższe ryzyko zespołu poresekcyjnego, dlatego nie udowodniono istotnych statystycznie korzyści płynących z zastosowania resekcji bipolarnej. Jednak pacjenci w podeszłym wieku z obciążeniami kardiologicznymi i nefrologicznymi odnieśliby dużą korzyść z wyeliminowania zespołu TUR, dlatego podczas kwalifikacji do operacji pacjentów z grup ryzyka warto brać po uwagę system bipolarny TURBT [29].

Choroby współistniejące i ich leczenie

Należy pamiętać, że u pacjentów z nowotworami złośliwymi, szczególnie w zaawansowanym stadium choroby, objętych opieką paliatywną oraz w starszym wieku, występują liczne schorzenia współistniejące i niewydolności wielonarządowe, które mogą powodować lub pogłębiać hiponatremię. Ostra i przewlekła niewydolność nerek, marskość wątroby, niewydolność serca to często występujące choroby, które powodują retencję płynów z wtórną hiponatremią. Również cukrzyca stanowi czynnik ryzyka wystąpienia hiponatremii. W stanie hiperglikemii woda przemieszcza się z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do pozakomórkowej, co powoduje hiponatremię z rozcieńczenia [24]. Ponadto należy pamiętać, że od 20–30 roku życia eGFR obniża się o 1 ml/min na rok i czynność nerek oraz zdolność do wydalania wolnej wody jest coraz mniejsza, stąd podaż dużych ilości płynów bezelektrolitowych może skutkować hiponatremią. Również uwalnianie reniny u osób starszych jest osłabione, co zmniejsza zdolność organizmu do zatrzymywania sodu [1]. Inną chorobą prowadzącą do hiponatremii jest pierwotna i wtórna niedoczynność nadnerczy. Glikokortykosteroidy hamują wydzielanie ADH przez przysadkę, stąd ich niedobór powoduje objawy SIADH. W różnicowaniu SIADH należy uwzględnić hipokortyzolemię, aby nie pominąć przełomu nadnerczowego. Podobnie niedobór drugiego hormonu nadnerczowego – aldosteronu, będzie skutkował hiponatremią [11, 13].
Częstą przyczyną hiponatremii jest stosowanie leków tiazydowych i tiazydopodobnych używanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i niewydolności nerek. Leki te hamują kotransporter Na-Cl w kanaliku dystalnym, przez co zmniejszają wchłanianie zwrotne sodu i powodują natriurezę. Działanie natriuretyczne jest niezależne od dawki.
Pacjenci z nowotworami złośliwymi, szczególnie na oddziałach opieki paliatywnej, często zmagają się z depresją. Leki przeciwdepresyjne o różnych mechanizmach działania: inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne czy inhibitory monoaminooksydazy, również mogą powodować hiponatremię. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem obniżenia stężenia sodu w tym przypadku jest agonistyczne działanie leków na receptor V2 w nerkach i antydiureza. W tym samym mechanizmie hiponatremię powoduje haloperidol stosowany w opiece paliatywnej w przypadku wystąpienia majaczenia [15].

DIAGNOSTYKA

Po stwierdzeniu u pacjenta obniżonego stężenia sodu (< 135 mmol/l) należy określić stopień nasilenia hiponatremii. Wyróżnia się hiponatremię łagodną (130–134 mmol/l), umiarkowaną (125–129 mmol/l) oraz ciężką (< 125 mmol/l). Równocześnie należy określić czas rozwinięcia się zaburzenia. Hiponatremia ostra to zaburzenie elektrolitowe o udokumentowanym czasie trwania poniżej 48 godzin, a przewlekła powyżej 48 godzin lub o nieokreślonym czasie trwania, jeżeli dane kliniczne nie wskazują na ostry jej charakter. Istotne jest wyodrębnienie pacjentów z ostrą hiponatremią, ponieważ występuje u nich zwiększone ryzyko obrzęku mózgu. Konieczny jest pomiar osmolalności osocza, aby sprawdzić, czy u pacjenta występuje najczęstszy rodzaj hiponatremii – hiponatremia hipotoniczna czy niehipotoniczna. Po postawieniu diagnozy hiponatremii hipotonicznej oznacza się osmolalność moczu, stężenie sodu w moczu oraz objętość wody pozakomórkowej [30–32]. Na rycinie 1 przedstawiono algorytm diagnostyczny hiponatremii.

LECZENIE

Pacjenci z objawami klinicznymi ciężkiej hiponatremii wymagają natychmiastowego leczenia bez względu na czas trwania zaburzenia. Zalecane jest niezwłoczne zastosowanie wlewu dożylnego 150 ml hipertonicznego (3%) roztworu NaCl w ciągu 20 minut. Można go powtórzyć 2–3-krotnie aż do zwiększenia natremii o 5 mmol/l w ciągu 1 godziny i ustąpienia objawów klinicznych [30, 32]. Jeśli objawy nie ustąpią, zaleca się dalsze podawanie 3% NaCl. Wlew należy zakończyć po uzyskaniu poprawy klinicznej lub gdy stężenie sodu zwiększy się o 10 mmol/l, lub osiągnie wartość 130 mmol/l [31, 32]. Następnie stosuje się leczenie przyczynowe. Całkowite zwiększenie stężenia sodu w surowicy w ciągu pierwszych 24 godzin nie powinno przekroczyć 10 mmol/l i 8 mmol/l podczas kolejnych 24 godzin. Takie samo leczenie stosuje się u pacjentów z ostrą hiponatremią bez objawów klinicznych, u których zaobserwowano zmniejszone stężenie sodu o ponad 10 mmol/l w stosunku do wartości referencyjnych. U pacjentów z łagodną ostrą hiponatremią należy zaprzestać podawanie płynów i leków [32].
Leczenie pacjentów z hiponatremią przewlekłą bez ciężkich objawów klinicznych jest ukierunkowane na przyczynę i rozpoczyna się w przypadku hiponatremii umiarkowanej i ciężkiej. Gdy zaobserwujemy hipowolemię, należy zastosować wlew dożylny 0,5–1 ml/kg/h 0,9% roztworu NaCl do czasu wyrównania wolemii. U pacjentów z hiperwolemią leczenie wdraża się w przypadku ciężkiej hiponatremii i ogranicza się podaż płynów [31, 32]. Leczenie hiponatremii izowolemicznej zależy od przyczyny.
Najczęstszą przyczyną hiponatremii przewlekłej w ogólnej populacji i u pacjentów z nowotworami złośliwymi jest SIADH, stąd w dalszej części artykułu omówiono leczenie hiponatremii w przebiegu tego zaburzenia. Podstawowym postępowaniem terapeutycznym jest restrykcja płynowa oraz odstawienie wszystkich leków mogących wywoływać SIADH. Objętość podawanych płynów powinna być niższa o 500 ml od dobowej diurezy i wynosi zwykle < 1000 ml/dobę, a u pacjentów z wysoko zagęszczonym moczem nawet < 500 ml/dobę [30–33]. Wykazano jednak, że restrykcja płynowa jest umiarkowanie skuteczna i może być związana ze słabą współpracą pacjentów [31, 33]. Inną trudnością w grupie chorych z nowotworami złośliwymi jest konieczność adekwatnego nawodnienia podczas stosowania leczenia przeciwnowotworowego cisplatyną, co wiąże się z koniecznością odstawienia leku [31]. Oznaczając osmolalność moczu, można przewidzieć, czy zastosowanie restrykcji płynowej będzie skuteczne. Stwierdzono, że osmolalność moczu > 500 mOsm/kg, wskaźnik Fürsta > 1 (iloraz sumy stężeń sodu i potasu w moczu do stężenia sodu w surowicy) oraz stężenie sodu w moczu ≥ 130 mmol/l negatywnie korelują z odpowiedzią hiponatremii na restrykcję płynową i są wskazaniem do zastosowania innego leczenia [30, 33, 34]. W hiponatremii umiarkowanej lub ciężkiej, niereagującej na restrykcję płynową, konieczne jest włączenie leczenia farmakologicznego. Należy pamiętać, aby nie wyrównywać zbyt szybko stężenia sodu, bo może to doprowadzić do osmotycznego zespołu demielinizacyjnego (ang. osmotic demyelination syndrome – ODS). Natremia powinna być zwiększana z szybkością 4–8 mmol/l i nie przekraczać 10 mmol/l w ciągu 24 godzin. Obecne europejskie zalecenia sugerują włączenie diuretyku pętlowego i zwiększenie podaży sodu doustnie lub dożylnie, lub zastosowanie mocznika [30, 31, 35, 36]. Mechanizm działania mocznika polega na zwiększeniu wydalania wolnej wody poprzez indukcję diurezy osmotycznej [30, 31, 35]. Skuteczność terapii zależy od osmolalności moczu. Im wyższa osmolalność, tym wyższa jest konieczna dawka leku [35]. Mocznik charakteryzuje dobry profil bezpieczeństwa. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są łagodne objawy z przewodu pokarmowego (nudności, refluks żołądkowo-przełykowy) oraz zaburzenia smaku [35, 36]. Leczenie mocznikiem niesie bardzo niskie ryzyko nadmiernej korekcji natremii [35]. Jednak mocznik może indukować zwiększenie stężenia azotu w osoczu, niewydolność wątroby i reakcje nadwrażliwości. Ma również nieprzyjemny smak. Z tych względów obecnie jest stosowany w niewielu europejskich krajach [31].
Alternatywą dla mocznika są inhibitory receptora V2 dla wazopresyny – waptany. Jednak ich stosowanie w leczeniu hiponatremii jest kontrowersyjne. Nie są zalecane w aktualnych europejskich zaleceniach praktyki klinicznej, chociaż część ekspertów uważa, że są skuteczną i bezpieczną metodą leczenia hiponatremii w przebiegu SIADH [30, 31, 37–41]. Ta grupa leków jest reprezentowana przez tolwaptan, mozawaptan, satawaptan i coniwaptan. Waptany powodują nasilone wydalanie wolnej wody, wtórnie zwiększając stężenie sodu w surowicy [30, 37]. Wykazano, że skutecznie wyrównują hiponatremię w ciągu 30-dniowej terapii. Skojarzenie restrykcji płynowej z waptanami istotnie poprawia efekty leczenia. Tolwaptan cechuje dobry profil bezpieczeństwa. Najczęstsze działania niepożądane to suchość w ustach i nadmierne pragnienie. Najgroźniejszym powikłaniem, występującym niezwykle rzadko, jest zbyt szybkie wyrównywanie stężenia sodu mogące implikować ODS, dlatego należy stopniowo zwiększać dawki tolwaptanu i monitorować stężenie sodu [38–41]. Szybkie podwyższenie stężenia sodu częściej występuje u pacjentów z wyjściowo ciężką hiponatremią (≤ 121 mmol/l) oraz z niższą wartością azotu mocznika (ang. blood urea nirogen). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wymienionych grup ryzyka [39, 42].
W ostatnim czasie prowadzone są badania nad wykorzystaniem inhibitora SGLT-2, empagliflozyny, w leczeniu pacjentów z hiponatremią [43, 44]. Inhibitory SGLT-2 powodują glukozurię i diurezę osmotyczną, zwiększając wydalanie wolnej wody. Wykazano długotrwałą skuteczność empagliflozyny w korygowaniu stężenia sodu w porównaniu z placebo. Lek charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nadmierne pragnienie, bóle i zawroty głowy. Nie odnotowano przypadków nadmiernej korekty sodu. Dzięki działaniu kardioprotekcyjnemu i nefroprotekcyjnemu empagliflozyna stanowi skuteczną opcję terapeutyczną dla pacjentów w podeszłym wieku z licznymi obciążeniami [43].

PODSUMOWANIE

Hiponatremia to jedno z najczęstszych zaburzeń elektrolitowych towarzyszących pacjentom z nowotworami złośliwymi. Niniejsza praca podkreśla ważną rolę regularnego kontrolowania stężenia sodu oraz leczenia hiponatremii w zapobieganiu groźnym powikłaniom, takim jak obrzęk mózgu czy niewydolność serca. Leczenie hiponatremii u pacjentów w terminalnym stadium choroby może złagodzić osłabienie, splątanie, zawroty głowy oraz zmniejszyć ryzyko wystąpienia majaczenia, co istotnie poprawia jakość życia. Ponadto warto podkreślić, że zarówno zapobieganie, jak i szybkie wdrożenie leczenia hiponatremii przyczyniają się do lepszych wyników terapii przeciwnowotworowej i wydłużenia czasu przeżycia. Leczenie przewlekłej hiponatremii jest głównie przyczynowe, dlatego należy określić, czy hiponatremia wynika z SIADH, czy jest wtórna do wymiotów i biegunki wywołanych leczeniem, lub jest spowodowana chorobami przewlekłymi pacjenta. W leczeniu hiponatremii przewlekłej od lat stosuje się restrykcję płynową, a w niektórych krajach również mocznik. Stosowane są także nowe leki, które nie zostały uwzględnione w europejskich zaleceniach: waptany i empagliflozyna. Waptany są skuteczniejsze niż mocznik i wielu ekspertów uznaje ich przewagę nad standardowym leczeniem. Empagliflozyna ze względu na działanie kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne jest natomiast obiecującym lekiem dla pacjentów z niewydolnością serca i nerek, u których diagnozuje się hiponatremię. Jednak jej zastosowanie wymaga dalszych badań.

Deklaracje

1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3.  Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.

PIŚMIENNICTWO