Identyfikacja zapachów a łagodne zaburzenia poznawcze

Łagodne zaburzenia poznawcze (mild cognitive impairment – MCI) to stan kliniczny między normalnym starzeniem się a chorobą Alzheimera (Alzheimer’s disease – AD). Osoby z MCI wykazują większe zaburzenia pamięci niż populacja ogólna w danej grupie wiekowej, nie spełniają jednak kryteriów klasyfikacyjnych AD (Petersen i wsp. 2001a). U osób z MCI obserwuje się zaburzenia czynności poznawczych, które są mierzalne, ale nie spełniają kryteriów otępienia, osoby te jednak wykazują zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia (Gabryelewicz i wsp. 2007b). Wyróżnia się dwa główne typy MCI: amnestyczne MCI (amnestic MCI – aMCI), polegające głównie na obniżaniu się funkcji pamięci i w większym stopniu predysponujące do rozwoju AD, oraz nieamnestyczne MCI (nonamnestic MCI – naMCI), obejmujące utratę innych funkcji poznawczych i dzielące się na dwa podtypy: wybiórcze (single naMCI) i uogólnione (multiple naMCI) (Wojtyńska 2012).
Według rekomendacji amerykańskiego National Institute on Aging – Alzheimer’s Association diagnostyka MCI powinna obejmować kilka etapów. Pierwszy element stanowią zmiany w funkcjonowaniu poznawczym pacjenta w porównaniu z wcześniejszym poziomem. Pogorszenie to może zostać zauważone przez pacjenta, osobę z jego otoczenia lub obserwującego go lekarza. Równocześnie pacjent osiąga gorsze niż oczekiwane wyniki w jednej lub kilku domenach poznawczych po uwzględnieniu wieku i poziomu wykształcenia, wyniki te pogarszają się z upływem czasu. Często występują też niewielkie trudności z wykonywaniem złożonych zadań (complex functional tasks), które pacjent wykonywał wcześniej. Pacjent zachowuje jednak niezależność w codziennym funkcjonowaniu i nie wykazuje otępienia (Albert i wsp. 2011).
W diagnostyce MCI wymienia się trzy grupy biomarkerów: biomarkery odkładania się amyloidu  (A) [zmniejszenie stężenia A42 w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) oraz złogi fibrylarne A w obrazowaniu molekularnym PET]; biomarkery neuronalnego uszkodzenia [zwiększenie stężenia /fosforylowanego  w PMR; zmniejszenie objętości hipokampa lub atrofia przyśrodkowych części płatów skroniowych; wskaźnik atrofii mózgu; redukcja metabolizmu glukozy w badaniu FDG-PET i perfuzji w tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (badanie SPECT)] oraz biomarkery biochemiczne [zapalne (cytokiny); stresu oksydacyjnego (izoprostany) i inne] (Gabryelewicz 2011). Badania neuroobrazowe są drogie, a badanie PMR wymaga inwazyjnej procedury. Badania skupiają się również na czynnikach genetycznych MCI, wśród nich na polimorfizmie  genu apolipoproteiny E (apoE) (Brainerd i wsp. 2013). Wykorzystanie biomarkerów ma dwa główne cele: 1) ustalenie przyczyny wystąpienia MCI u pacjenta, co umożliwi odpowiednią terapię; 2) ocenę prawdopodobieństwa progresji zaburzeń funkcjonalnych i poznawczych do cięższej postaci MCI lub do otępienia (Albert i wsp. 2011).
Rozpoznanie MCI wiąże się ze zwiększonym ryzykiem konwersji do AD i innych otępień. Badania w grupie osób z MCI wskazują na odsetek progresji do otępienia w granicach 6–25% rocznie, podczas gdy zachorowalność na AD w populacji ogólnej w tym samym wieku wynosi 1–2% (od 0,2% w przedziale wieku 65–69 lat do 3,9% w grupie 85–89 lat) (Petersen i wsp. 1999; Petersen i wsp. 2001b). Wyniki badań różnią się, np. Petersen i wsp. (1999) podali 12%, w badaniu autorów włoskich odsetek konwersji z MCI do AD wynosił 23,8% rocznie (Maioli i wsp. 2007), w badaniu Gabryelewicza i wsp. (2007b) w trakcie 3-letniej obserwacji odsetek konwersji z MCI do otępienia wynosił 21,9%. W opublikowanym niedawno badaniu retrospektywnym na podstawie French National Alzheimer Database odsetek progresji od MCI do otępienia wynosił 13,7%, przy czym wskaźnik dla aMCI był wyższy (18,2%) niż dla naMCI (9,5%) (Tifratene i wsp. 2015). Różnice w zakresie wskaźników konwersji MCI w AD wynikają w części z przyjętych kryteriów diagnostycznych, związane są też m.in. z badanymi populacjami (kliniczna – 13%, w środowisku – 3%) (Farias i wsp. 2009).
Czynnikiem predykcyjnym konwersji MCI do otępienia mogą być zaburzenia metabolizmu ośrodkowego układu nerwowego oceniane przy zastosowaniu protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego (1H MRS) (Walecki i wsp. 2011), a także wykładniki zaniku mózgu w tomografii komputerowej, ale nie przepływy mózgowe w badaniu SPECT (Gabryelewicz i wsp. 2007a).
Wczesne wykrywanie MCI mogłoby zwiększyć szanse potencjalnej terapeutycznej interwencji przed pojawieniem się nieodwracalnego zniszczenia neuronów. Istnieje potrzeba wykrycia wczesnych zaburzeń poznawczych przed pojawieniem się widocznych zaburzeń pamięci. Niestety, obecnie stosowane metody, takie jak Mini-Mental State Examination (MMSE), nie pozwalają wykryć niewielkich zmian w funkcjonowaniu poznawczym (Salmon i wsp. 2002). Maioli i wsp. (2007) postulują opracowanie protokołu szeregu klinicznych czynników ryzyka, który może być przydatny w identyfikacji osób z MCI ze zwiększonym ryzykiem konwersji do AD.
W badaniach nad MCI i AD często opisuje się współistnienie zaburzeń węchu, które mogą poprzedzać kliniczne objawy deterioracji czynności poznawczych. Uważa się, że zaburzenia węchu w MCI i AD nie stanowią obwodowych zaburzeń detekcji zapachów, a raczej deficyt identyfikacji zapachów w opuszce węchowej, gdzie pojawiają się sploty neurofibrylarne, oraz w okolicach otrzymujących połączenia z opuszki węchowej – korze gruszkowatej, hipokampie, korze węchowej oraz czołowo-oczodołowej. Pamięć węchowa i nazywanie zapachów, które podlegają kontroli i modulacji w tych okolicach, odgrywają kluczową rolę w procesie identyfikacji zapachów (Devanand 2015). Wskazuje się, że połączenie testów identyfikacji zapachów i testów funkcji poznawczych umożliwiłoby wykrycie wczesnych objawów MCI (Kirkpatrick i wsp. 2006) i że zaburzenia węchu stanowią czynnik predykcyjny konwersji do AD u pacjentów z MCI (Yoon i wsp. 2015).
W niniejszym artykule przeprowadzono analizę prac dotyczących zależności między wynikiem testu identyfikacji zapachu a rozwojem MCI u starszych osób lub konwersją MCI do AD. Kryteria włączenia obejmowały badania z udziałem osób z rozpoznaniem MCI. Przeprowadzono systematyczny przegląd literatury, korzystając z baz PubMed oraz Web of Science. Przeglądu dokonano w okresie sierpień–wrzesień 2015 r. Przeszukania baz dokonano z wykorzystaniem terminów: odor identification test, odour identification test, smell identification test, olfactory identification test w połączeniu z terminem older, old lub elderly oraz mild cognitive impairment. Selekcja obejmowała tylko prace oryginalne w języku angielskim lub polskim. Potencjalnie istotne artykuły identyfikowano na początku poprzez analizę informacji zawartej w tytule oraz w streszczeniach prac wyszukanych elektronicznie, a następnie na podstawie danych zawartych w pełnych wersjach. Podczas początkowego wyszukiwania znaleziono 42 artykuły w wyszukiwarce PubMed oraz 48 w Web of Science. Następnie na podstawie informacji zawartych w tytułach i streszczeniach wybrano 21 prac, spośród nich 16 spełniało kryteria włączenia do analizy, zatem zostały one omówione w niniejszym przeglądzie.
W opisywanych badaniach wykorzystywano różne testy identyfikacji zapachów. Najczęściej stosowane są dwa testy: The University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) oraz test Sniffin’ Sticks. UPSIT jest standaryzowanym narzędziem do badania węchu, składającym się z mikrokapsułek z zapachami, działającym według zasady „potrzyj i powąchaj” (Doty i wsp. 1984). Uczestnik drapie końcówką ołówka pasek, co powoduje uwolnienie zapachu. Krótszą wersję testu UPSIT stanowi Brief Smell Identification Test (B-SIT), który zamiast oryginalnych 40 zapachów ma ich 12. W teście Sniffin’ Sticks osoba badana wącha końcówkę pisaka nasączoną substancją zapachową. Wykorzystuje się 16 sztyftów, z których każdy zawiera inny zapach. Zarówno w tych, jak i w większości pozostałych testów zadaniem osoby badanej jest wybranie odpowiedniego deskryptora z listy czterech odpowiedzi. Istnieją również inne testy węchu, takie jak test wykrywania zapachów (badanie progu węchowego) oraz test dyskryminacji (rozróżniania) zapachów. W teście wykrywania zapachów osoba badana ma za zadanie wskazać spośród 3 pisaków prezentowanych w poszczególnych próbach ten, który ma zapach (butanol), w odróżnieniu od 2 pozostałych pisaków, które są bezzapachowe. Stężenie butanolu w poszczególnych próbach jest rosnące. Test dyskryminacji zapachów polega na wskazywaniu przez osobę badaną, który z 3 pisaków w każdej próbie różni się zapachem od 2 pozostałych.
Istotny związek z funkcjonowaniem poznawczym badanych wykazuje test identyfikacji zapachów i w mniejszym stopniu test rozróżniania (Fusetti i wsp. 2010; Hedner i wsp. 2010). Z badań węchu testy identyfikacji i dyskryminacji zapachów związane są z pogorszeniem funkcji poznawczych, w przeciwieństwie do testu wykrywania zapachów (Hedner i wsp. 2010). Zaburzenia identyfikacji zapachów występują we wczesnej fazie zaburzeń poznawczych, natomiast zaburzenia wykrywania zapachów ujawniają się w stosunkowo późnej fazie AD (Serby i wsp. 1991).
Badania, które oceniały identyfikację zapachów oraz funkcje poznawcze u osób z rozpoznaniem MCI, miały różne cele. Część badaczy skupiała się na teście identyfikacji zapachów jako markerze wczesnego wykrywania MCI (Eibenstein i wsp. 2005; Westervelt i wsp. 2008; Laakso i wsp. 2009), inni na konwersji MCI do AD (Devanand i wsp. 2000; Wang i wsp. 2002; Lehrner i wsp. 2009; Fusetti i wsp. 2010; Lojkowska i wsp. 2011; Conti i wsp. 2013; Yoon i wsp. 2015). Analizowano również różnice w rozpoznawaniu zapachów między zdrowymi uczestnikami, osobami z rozpoznanym MCI i osobami z AD (Seligman i wsp. 2013; Vyhnalek i wsp. 2015).
Badanie Eibensteina i wsp. (2005) wykazało, że osoby z rozpoznanym MCI uzyskują istotnie niższy wynik w teście identyfikacji zapachów niż grupa kontrolna, co w opinii badaczy oznacza, że test ten może zostać wykorzystany jako marker do wczesnego wykrywania MCI. Bahar-Fuchs i wsp. (2011) badali świadomość zaburzeń węchu oraz identyfikację zapachów u pacjentów z aMCI i AD. Pacjenci z aMCI i AD uzyskali znacząco niższe wyniki testu UPSIT niż uczestnicy z grupy kontrolnej. Podobne wyniki otrzymali Seligman i wsp. (2013), którzy w swoich badaniach oceniali również powiązanie między identyfikacją zapachów a apatią i depresją. Wyniki Lehrnera i wsp. (2009) wykazały istotne różnice między badanymi z uogólnionym aMCI a grupą kontrolną w teście identyfikacji zapachów, a także związek między identyfikacją zapachów i funkcjami poznawczymi. Badania Wanga i wsp. (2002) potwierdziły gorszą identyfikację zapachów u badanych z MCI niż w grupie kontrolnej i wskazywały na przydatność tych testów oraz genotypowania apoE we wczesnym wykrywaniu AD.
Z drugiej strony dwa badania podały w wątpliwość użyteczność testów identyfikacji zapachów jako wczesnego markera MCI. Westervelt i wsp. (2008) wykazali różnice między wynikami testu identyfikacji zapachów u badanych z MCI a grupą kontrolną, ale stwierdzili, że różnice były zbyt małe, by uznać test B-SIT za wiarygodny marker we wczesnym wykrywaniu MCI. Laakso i wsp. (2009) także zaobserwowali gorsze wyniki testu identyfikacji zapachów u pacjentów z MCI, ale Boston Naming Test (BNT, Bostoński test nazywania), polegający na jak najszybszym nazywaniu obrazków z zestawu, służący do diagnozowania afazji oraz innych zaburzeń funkcji językowych, głównie w otępieniu (Saxton i wsp. 2000), okazał się bardziej czuły. Ich zdaniem ocena funkcji węchu nie jest wystarczająca, by diagnozować MCI. Może się to wiązać z testem własnego autorstwa, który zastosowali (4 pojemniki zawierające znane zapachy – kawa, smoła, papierosy i cynamon, oraz jeden bez zapachu – woda). Zadanie obejmowało spontaniczne rozpoznawanie zapachów, rozpoznawanie ze wskazówką oraz odroczone rozpoznawanie zapachów. W opinii autorów badania wyniki mogłyby być inne, gdyby zastosowano test o większej liczbie zapachów do identyfikacji.
Poszukiwano również zależności pomiędzy wynikiem testu identyfikacji zapachów a różnymi funkcjami poznawczymi. Vyhnalek i wsp. (2015) badali różnice między pacjentami z aMCI, naMCI, AD a zdrowymi uczestnikami badania i stwierdzili, że pacjenci z aMCI i naMCI nie różnią się znacząco w testach identyfikacji zapachów, a u pacjentów z aMCI istnieje powiązanie między identyfikacją zapachów a wynikami testu MMSE, testów pamięci słownej i bezsłownej oraz testem wzrokowo-przestrzennym. Makizako i wsp. (2014) podzielili uczestników z MCI na dwie grupy – z ciężką hiposmią i bez ciężkiej hiposmii – na podstawie testu identyfikacji zapachu. Ci, którzy wykazali znaczące pogorszenie węchu, uzyskiwali istotnie niższe wyniki w testach funkcji poznawczych (gorsza pamięć werbalna i wzrokowa, zdolność uwagi, gorsze funkcje wykonawcze i wolniejsze tempo przetwarzania) niż osoby bez dużych zaburzeń węchu.
Przegląd badań dotyczących zaburzeń identyfikacji zapachu u osób z MCI przedstawiono w tabeli 1.
Przeprowadzono także kilka interesujących badań longitudinalnych poświęconych przydatności testu identyfikacji zapachów jako markera konwersji MCI do AD. Yoon i wsp. (2015) badali różnice w wynikach testu identyfikacji zapachów u pacjentów z MCI. W czasie średnio 5-letniej obserwacji u części uczestników nastąpiła konwersja do AD, a u części do otępienia z ciałami Lewy’ego (dementia with Lewy bodies – DLB). Badani, u których to przejście nie nastąpiło, mieli znacząco wyższe wyniki testu identyfikacji zapachów na początku badania niż pozostali, co pozwala sądzić, że test ten, razem z testami neuropsychologicznymi, może pomóc w przewidywaniu konwersji MCI do AD lub DLB. Wyniki Conti i wsp. (2013) wykazały, że zaburzona identyfikacja zapachów oraz niski wynik w teście MMSE na początku badania były powiązane z konwersją MCI do AD. Z kolei z badań Devananda i wsp. (2000) wynika, że istnieje większe prawdopodobieństwo rozwinięcia AD wśród pacjentów z niższym wynikiem testu identyfikacji zapachów, zwłaszcza gdy nie mają świadomości zaburzeń węchu. Do podobnych wniosków doszli Fusetti i wsp. (2010), którzy wykazali, że pacjenci, u których nastąpiła konwersja MCI do AD, mieli znacząco niższe wyniki testów Sniffin’ Sticks niż pozostali badani. W badaniu Kjelvik i wsp. (2014) wykazano, że uczestnicy z MCI lub AD, którzy uzyskali niższe wyniki w teście identyfikacji zapachów, mieli znacząco mniejsze hipokampy niż uczestnicy o względnie zachowanym węchu. Zaobserwowali także powiązanie między zdolnością identyfikacji zapachów a przejściem z aMCI do AD. W badaniu Lojkowskiej i wsp. (2011) stwierdzono korelację progresji zaburzeń funkcji poznawczych z zaburzeniami identyfikacji zapachów oraz zmniejszeniem objętości hipokampa. Badacze sugerują, że przewidywanie konwersji MCI do AD może być ulepszone przez połączenie testów neuropsychologicznych i testów identyfikacji zapachów.
Badania nad rolą zaburzeń identyfikacji zapachów jako czynnika predykcyjnego konwersji MCI do AD przedstawiono w tabeli 2.
Należy wskazać również na opisywane ograniczenia zastosowania testu identyfikacji zapachów w diagnostyce neuropsychologicznej. Wydaje się celowe zastosowanie standaryzowanych zestawów testowych, gdyż wykorzystanie własnych testów (np. Laakso i wsp. 2009) utrudnia interpretację danych i dokonanie porównań z wynikami innych badaczy.
Należy pamiętać, że na wyniki testu mogą wpływać palenie tytoniu oraz infekcje i inne choroby dróg oddechowych. Zaburzenia identyfikacji zapachów nie są swoiste dla MCI i AD, pogorszenie węchu występuje również w normalnym starzeniu, gorsze wyniki identyfikacji zapachów opisywano także w schizofrenii i chorobie Parkinsona. Deficyty identyfikacji zapachów powstałe w procesie normalnego starzenia i związane z MCI mogą być zbliżone u części badanych. Tak więc w badaniu Westervelta (2008) różnica między uczestnikami z MCI i grupą kontrolną była niewielka, co w opinii autorów podaje w wątpliwość kliniczną użyteczność testu B-SIT we wczesnym wykrywaniu MCI i wczesnej diagnostyce różnicowej.

Podsumowanie

Przegląd literatury wskazuje na przydatność testu identyfikacji zapachów we wczesnym wykrywaniu zaburzeń poznawczych (Sun i wsp. 2012), diagnostyce MCI i przewidywaniu konwersji MCI do AD (Devanand 2015). W kilku badaniach odnotowano również związek nasilenia zaburzeń identyfikacji zapachów i pogorszenia poszczególnych funkcji poznawczych, zwłaszcza pamięci (Makizako i wsp. 2014).
Wielu badaczy wskazuje, że testy węchu powinny być częścią badań diagnostycznych w rozpoznawaniu przedklinicznej postaci otępienia (Eibenstein i wsp. 2005; Yoon i wsp. 2015). W AD zaburzenia węchu, zwłaszcza identyfikacji zapachów, mogą się pojawiać już we wczesnych stadiach choroby (Fusetti i wsp. 2010), nawet w fazie przedklinicznej, gdzie test identyfikacji zapachów może być bardziej przydatny niż testy werbalnej pamięci epizodycznej (Devanand 2015). W opinii Kjelvik i wsp. (2014) zmniejszenie objętości hipokampa we wczesnej AD jest związane raczej z zaburzeniami identyfikacji zapachów niż utratą pamięci, co sugeruje, że zaburzenia węchu mogą być traktowane jako wczesny marker degeneracji przyśrodkowej części płata skroniowego. Przewidywanie konwersji MCI do AD może być lepsze dzięki połączeniu testów neuropsychologicznych i testów identyfikacji zapachów. Badanie uwzględniające ocenę neuroobrazową (ocena objętości hipokampa), wynik testu identyfikacji zapachów i funkcji poznawczych (Lojkowska i wsp. 2011) lub kombinację 5 czynników – raport opiekuna, test identyfikacji zapachów, badanie neuropsychologiczne (Selective Reminding Test) i dwa badania neuroobrazowe (objętość hipokampa i objętość kory śródwęchowej) mają znaczną wartość predykcyjną. Wskazuje się, że testy identyfikacji zapachów mogą być szczególnie przydatne jako wczesny marker w diagnostyce AD u pacjentów z MCI nieświadomych zaburzeń węchu (Devanand i wsp. 2000), bowiem skargi na pogorszenie węchu mogą stanowić niezależny czynnik predykcyjny (Stanciu i wsp. 2014).
W opinii Devananda (2015) test identyfikacji zapachów ma umiarkowaną przydatność w predykcji obniżenia sprawności poznawczej zdrowych osób starszych i przejścia od normy do MCI, natomiast silną zdolność predykcyjną konwersji MCI do AD (po wykluczeniu innych przyczyn zaburzeń czynności węchu). W przeglądzie systematycznym badań zaburzeń węchu jako narzędzia predykcji AD (Sun i wsp. 2012) stwierdzono, że takie badanie, jako tanie i łatwe do wykonania, mogłoby być narzędziem przesiewowym dla AD. Wymienieni autorzy wskazują na potrzebę badań longitudinalnych w dużych grupach osób starszych oceniających przydatność testów węchu i innych biomarkerów w przewidywaniu rozwoju AD.

Badanie w ramach projektu MNiSW N N402 407 539 oraz DEDIPAC KH (DZP/2/JPI HDL DEDIPAC KH/2014).

Piśmiennictwo

1. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 270-279.
2. Bahar-Fuchs A, Moss S, Rowe C, Savage G. Awareness of olfactory deficits in healthy aging, amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 2011; 23: 1097-1106.
3. Brainerd CJ, Reyna VF, Petersen RC, et al. The apolipoprotein E genotype predicts longitudinal transitions to mild cognitive impairment but not to Alzheimer’s dementia: findings from a nationally representative study. Neuropsychology 2013; 27: 86-94.
4. Conti MZ, Vicini-Chilovi B, Riva M, et al. Odor identification deficit predicts clinical conversion from mild cognitive impairment to dementia due to Alzheimer’s disease. Arch Clin Neuropsychol 2013; 28: 391-399.
5. Devanand DP. Olfactory deficits in normal aging, cognitive decline, and Alzheimer’s disease: What do they mean for research and practice? IPA Bulletin 2015; 32.
6. Devanand DP, Lee S, Manly J, et al. Olfactory deficits predict cognitive decline and Alzheimer dementia in an urban community. Neurology 2015; 84: 182-189.
7. Devanand DP, Liu X, Tabert MH, et al. Combining early markers strongly predicts conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry 2008; 64: 871-879.
8. Devanand DP, Michaels-Marston KS, Liu X, et al. Olfactory deficits in patients with mild cognitive impairment predict Alzheimer’s disease at follow-up. Am J Psychiatry 2000; 157: 1399-1405.
9. Devanand DP, Tabert MH, Cuasay K i wsp. Olfactory identification deficits and MCI in a multi-ethnic elderly community sample. Neurobiol Aging 2010; 31: 1593-1600.
10. Doty RL, Shaman P, Dann M. Development of the University of Pennsylvania Smell Identification Test: a standardized microencapsulated test of olfactory function. Physiol Behav 1984; 32: 489-502.
11. Eibenstein A, Fioretti AB, Simaskou MN, et al. Olfactory screening test in mild cognitive impairment. Neurol Sci 2005; 26: 156-160.
12. Farias ST, Mungas D, Reed BR, et al. Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic- vs community-based cohorts. Arch Neurol 2009; 66: 1151-1157.
13. Fusetti M, Fioretti AB, Silvagni F, et al. Smell and preclinical Alzheimer disease: study of 29 patients with amnesic mild cognitive impairment. J Otolaryngol Head Neck Surg 2010; 39: 175-181.
14. Gabryelewicz T. Łagodne zaburzenia poznawcze. Postępy Nauk Medycznych 2011; 8: 688-691.
15. Gabryelewicz T, Pawłowska-Detko A, Miśko J, et al. Prediction of deterioration of mild cognitive impairment with CT and SPECT. Med Sci Monit 2007a; 13 Suppl 1: 31-37.
16. Gabryelewicz T, Styczynska M, Luczywek E, et al. The rate of conversion of mild cognitive impairment to dementia: predictive role of depression. Int J Geriatr Psychiatry 2007b; 22: 563-567.
17. Hedner M, Larsson M, Arnold N, et al. Cognitive factors in odor detection, odor discrimination, and odor identification tasks. J Clin Exp Neuropsychol 2010; 32: 1062-1067.
18. Kirkpatrick MA, Combest W, Newton M, et al. Combining olfaction and cognition measures to screen for mild cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat 2006; 2: 565-570.
19. Kjelvik G, Saltvedt I, White LR, et al. The brain structural and cognitive basis of odor identification deficits in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. BMC Neurol 2014; 14: 168.
20. Laakso MP, Tervo S, Hänninen T, et al. Olfactory identification in non-demented elderly population and in mild cognitive impairment: a comparison of performance in clinical odor identification versus Boston Naming Test. J Neural Transm 2009; 116: 891-895.
21. Lehrner J, Pusswald G, Gleiss A, et al. Odor identification and self-reported olfactory functioning in patients with subtypes of mild cognitive impairment. Clin Neuropsychol 2009; 23: 818-830.
22. Lojkowska W, Sawicka B, Gugala M, et al. Follow-up study of olfactory deficits, cognitive functions, and volume loss of medial temporal lobe structures in patients with mild cognitive impairment. Curr Alzheimer Res 2011; 8: 689-698.
23. Maioli F, Coveri M, Pagni P, et al. Conversion of mild cognitive impairment to dementia in elderly subjects: a preliminary study in a memory and cognitive disorder unit. Arch Gerontol Geriatr 2007; 44 Suppl 1: 233-241.
24. Makizako M, Makizako H, Doi T, et al. Olfactory identification and cognitive performance in community-dwelling older adults with mild cognitive impairment. Chem Senses 2014; 39: 39-46.
25. Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001a; 58: 1985-1992.
26. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-308.
27. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, et al. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001b; 56: 1133-1142.
28. Royall DR, Chiodo LK, Polk MS, Jaramillo CJ. Severe dysosmia is specifically associated with Alzheimer-like memory deficits in nondemented elderly retirees. Neuroepidemiology 2002; 21: 68-73.
29. Sachdev PS, Lipnicki DM, Crawford J, et al. Risk profiles for mild cognitive impairment vary by age and sex: the Sydney Memory and Ageing study. Am J Geriatr Psychiatry 2012; 20: 854-865.
30. Salmon DP, Thomas RG, Pay MM, et al. Alzheimer’s disease can be accurately diagnosed in very mildly impaired individuals. Neurology 2002; 59: 1022-1028.
31. Saxton J, Ratcliff G, Munro CA, et al. Normative data on the Boston Naming Test and two equivalent 30-item short forms. Clin Neuropsychol 2000; 14: 526-534.
32. Schubert CR, Carmichael LL, Murphy C, et al. Olfaction and the 5-year incidence of cognitive impairment in an epidemiological study of older adults. J Am Geriatr Soc 2008; 56: 1517-1521.
33. Seligman SC, Kamath V, Giovannetti T, et al. Olfaction and apathy in Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, and healthy older adults. Aging Ment Health 2013; 17: 564-570.
34. Serby M, Larson P, Kalkstein D. The nature and course of olfactory deficits in Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 1991; 148: 357-360.
35. Stanciu I, Larsson M, Nordin S, et al. Olfactory impairment and subjective olfactory complaints independently predict conversion to dementia: a longitudinal, population-based study. J Int Neuropsychol Soc 2014; 20: 209-217.
36. Sun GH, Raji CA, Maceachern MP, Burke JF. Olfactory identification testing as a predictor of the development of Alzheimer’s dementia: a systematic review. Laryngoscope 2012; 122: 1455-1462.
37. Swan GE, Carmelli D. Impaired olfaction predicts cognitive decline in nondemented older adults. Neuroepidemiology 2002; 21: 58-67.
38. Tifratene K, Robert P, Metelkina A, et al. Progression of mild cognitive impairment to dementia due to AD in clinical settings. Neurology 2015; 85: 331-338.
39. Vyhnalek M, Magerova H, Andel R, et al. Olfactory identification in amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment and its neuropsychological correlates. J Neurol Sci 2015; 349: 179-184.
40. Walecki J, Barcikowska M, Ćwikła JB, Gabryelewicz T. N-acetylaspartate, choline, myoinositol, glutamine and glutamate (glx) concentration changes in proton MR spectroscopy (1H MRS) in patients with mild cognitive impairment (MCI). Med Sci Monit 2011; 17: MT105-111.
41. Wang QS, Tian L, Huang YL, et al. Olfactory identification and apolipoprotein E epsilon 4 allele in mild cognitive impairment. Brain Res 2002; 951: 77-81.
42. Westervelt HJ, Bruce JM, Coon WG, Tremont G. Odor identification in mild cognitive impairment subtypes. J Clin Exp Neuropsychol 2008; 30: 151-156.
43. Wilson RS, Arnold SE, Tang Y, Bennett DA. Odor identification and decline in different cognitive domains in old age. Neuroepidemiology 2006; 26: 61-67.
44. Wilson RS, Schneider JA, Arnold SE, et al. Olfactory identification and incidence of mild cognitive impairment in older age. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 802-808.
45. Wojtyńska R. Rekomendacje w badaniu neuropsychologicznym: screeningowym i pogłębionym w łagodnych zaburzeniach poznawczych (MCI). Psychogeriatr Pol 2012; 9: 161-172.
46. Yoon JH, Kim M, Moon SY, et al. Olfactory function and neuropsychological profile to differentiate dementia with Lewy bodies from Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment: a 5-year follow-up study. J Neurol Sci 2015; 355: 174-179.