Ifosfamide in the treatment of childhood lymphomas

Chłoniaki złośliwe (ziarnice – HD i nieziarnicze – NHL) są trzecią co do częstości występowania, po ostrej białaczce limfoblastycznej i guzach mózgu, grupą nowotworów złośliwych u dzieci. Wśród młodzieży w wieku 15–18 lat częstsza jest ziarnica złośliwa, podczas gdy chłoniaki nieziarnicze dominują u dzieci poniżej 15. roku życia. Istnieje zdecydowana różnica pomiędzy chłoniakami wieku dziecięcego a tymi, które pojawiają się u dorosłych. U dzieci dominującym obrazem jest rozlany naciek pozawęzłowy, podczas gdy u dorosłych choroba umiejscawia się głównie w węzłach chłonnych. Prawie wszystkie chłoniaki wieku dziecięcego należą do agresywnych lub bardzo agresywnych. U dzieci istnieją szczególne lokalizacje zmian chorobowych, np. znacznych rozmiarów guz śródpiersia czy guz jamy brzusznej, które przesądzają o ciężkości przebiegu choroby i jej leczeniu. Nowotwory te są rzadkie u dzieci poniżej 3. roku życia. Chłoniaki złośliwe występują 2–3 razy częściej u chłopców i są częstsze u rasy czarnej. Przyczyny tego zjawiska nie są znane. Dzieci z wrodzonymi zespołami braku odporności, tj. zespołem ataksja-telangiektazja, zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X czy zespołem Wiskotta- -Aldricha mają zwiększone ryzyko rozwoju NHL. The National Cancer Institute (NCI) Working Formulation, klasyfikacje: Revised European-American Lymphoma (REAL) oraz World Health Organization (WHO) wyróżniają 3 główne podtypy chłoniaków u dzieci: chłoniak Burkitta, limfoblastyczny oraz wielkokomórkowy (large cell lymphoma) [1–4, 6]. Pełną klasyfikację chłoniaków występujących u dzieci zawiera tab. 1.

Nowoczesne leczenie nowotworów tego typu jest ściśle związane z typem histologicznym i stopniem zaawansowania nowotworu [2, 3, 12]. Stopnie zaawansowania chłoniaków u dzieci przedstawiono w tab. 2.

W latach 60. XX w. tylko ok. 10 proc. dzieci miało szansę na długoletnie przeżycie, obecnie odsetek ten zbliżył się do wartości 50–80 proc. Analiza stosowanych aktualnie programów leczenia chłoniaków wykazała, iż 85–95 proc. dzieci uzyskuje całkowitą remisję, a szansę na przedłużenie czasu przeżycia w postaciach rozsianych NHL ma 30–50 proc. chorych. Należy podkreślić, że odsetek wyleczeń w zlokalizowanych postaciach chłoniaka (I i II^o kliniczny) waha się od 90 do 100 proc. Dominująca rola w leczeniu dziecięcych postaci chłoniaków przypadła chemioterapii. Leczeniem z wyboru chłoniaków B-komórkowych jest program LMB-89 oparty na doświadczeniach francuskiej grupy SFOP kierowanej przez prof. C. Patte. W chłoniakach
nie-B-komórkowych stosuje się niemiecki program BFM-90. Chłoniaki wielkokomórkowe leczy się na podstawie programu LCAL-93 [1–6].

Od ponad 20 lat ifosfamid jest stosowany w leczeniu nowotworów u dzieci. Okazał się skutecznym lekiem w terapii mięsakomięśniaków poprzecznie prążkowanych, innych mięsaków tkanek miękkich, tj. mięsaka Ewinga, guza Wilmsa, a ponadto w leczeniu guzów zarodkowych, nerwiaka zarodkowego i rdzeniaka zarodkowego. Coraz częściej jest również stosowany w programach terapeutycznych, mających zastosowanie w leczeniu chłoniaków u dzieci [7, 8]. Wchodzi w skład leczenia pierwszorzutowego chłoniaków wielkokomórkowych (program LCAL), a właśnie jego zastosowanie w tej grupie chorych pozwoliło na uzyskanie najwyższego odsetka odpowiedzi [2, 7].
Grupa badaczy niemieckich, w latach 1986–1990 stosowała schematy chemioterapii z użyciem ifosfamidu w leczeniu pierwszoliniowym chłoniaków u dzieci – badanie ALL/NHL-BFM 86. Rodzaj stosowanej terapii zależał od wyniku badania histologicznego i stopnia zaawansowania nowotworu. Programem badawczym objęto 302 chorych w wieku od 0,6 do 17 lat z nowo rozpoznanym chłoniakiem nieziarniczym. W leczeniu chłoniaków B-komórkowych obejmujących chłoniaka Burkitta oraz większość przypadków chłoniaków wielkokomórkowych podano 3 (w stopniu I i II) lub 6 kursów chemioterapii (w stopniu III i IV) 5-dniowej zawierającej deksametazon, metotreksat, ifosfamid, cytarabinę i etopozyd na zmianę z cyklofosfamidem i doksorubicyną. Dodatkowo stosowano leczenie dokanałowe. W grupie chłoniaków nie-B-komórkowych, obejmującej chłoniaki limfoblastyczne i pleomorficznego chłoniaka
T-komórkowego zastosowano chemioterapię wg protokołu leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej: Berlin-Frankfurt-Munster, również zawierającego w składzie ifosfamid. Prawdopodobieństwo 7-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń chorobowych wynosiło dla całej grupy 80±2 proc., 81±3 proc. dla grupy chłoniaków B-komórkowych i 78±5 proc. dla chłoniaków nie-B w czasie trwania obserwacji wynoszącej 3,6 do 7 lat (mediana 5 lat) [4].
Pomimo wielomiesięcznej terapii (18 mies.) dzieci z zaawansowanymi chłoniakami nieziarniczymi nielimfoblastycznymi leczone wg wcześniejszych protokołów badawczych Children’s Cancer Group miały prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia mniejsze niż 60 proc. W kolejnym badaniu ww. grupy Cairo i wsp. badali skuteczność programu bardziej intensywnego i jednocześnie trwającego tylko kilka, a nie jak poprzednie kilkanaście miesięcy (Orange). 39 dzieci otrzymało leczenie indukcyjne oparte na schemacie CHOP, leczenie konsolidujące składające się z ifosfamidu i wepezydu, intensyfikację DECAL (deksametazon, etopozyd, cisplatyna, cytarabina, L-asparaginaza) oraz 1 lub 2 kursy leczenia podtrzymującego remisję. Wyróżniono 2 grupy chorych: o standardowym i wysokim ryzyku. W grupie o lepszym rokowaniu czas trwania terapii wynosił 5 mies., a w grupie wysokiego ryzyka 7 mies. Czynnikami wysokiego ryzyka było: zajęcie szpiku kostnego, centralnego układu nerwowego, bulky disease w śródpiersiu, wartości LDH przekraczające 2-krotnie górną granicę normy. Uzyskane wyniki porównano z uzyskanymi w badaniu CCG-503. 16 chorych miało ryzyko standardowe, a 23 ryzyko wysokie. Prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń chorobowych wyniosło 77±7 proc., a całkowitego przeżycia 80±7 proc. W grupie chorych standardowego ryzyka współczynniki te sięgały 100 proc., a u pacjentów z wysokim ryzykiem 61 i 65 proc. Chorzy z podwyższonymi ponaddwukrotnie wartościami LDH mieli najgorsze rokowanie. We wnioskach autorzy podkreślali wyższość tego schematu leczenia nad uprzednio stosowanymi i sugerowali jego zastosowanie u dzieci w III stopniu zaawansowania z wartościami LDH <2 razy norma [9].
Celem badania NHL-BFM 90 była odpowiedź na następujące pytania:
1) czy u chorych, u których w całości usunięto chirurgicznie nowotwór możliwe jest zredukowanie liczby kursów chemioterapii z 3 do 2,
2) czy można uzyskać poprawę wyników w grupie chorych w stopniu III z dużym guzem w jamie brzusznej poprzez zastosowanie wysokodawkowej chemioterapii,
3) czy można osiągnąć lepsze wyniki w grupie chorych, którzy nie uzyskali całkowitej remisji po leczeniu wstępnym poprzez intensyfikację leczenia,
4) czy zastosowanie leczenia dokomorowego może poprawić wyniki u chorych z zajęciem centralnego układu nerwowego.

W skład badanego programu leczniczego wchodził również ifosfamid. Osiągnięte współczynniki przeżycia pozwoliły na uzyskanie pozytywnej odpowiedzi na pytania 1., 3. oraz 4. Optymalne postępowanie u chorych, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji po leczeniu indukcyjnym wymaga dalszych badań [10].
Rezultaty programów badawczych NHL-BFM 83, 86 i 90, zawierających kursy chemioterapii pierwszoliniowej, w skład których wchodził również ifosfamid, potwierdziły ich wysoką skuteczność w leczeniu Ki-1-anaplastycznych wielkokomórkowych chłoniaków. Współczynniki całkowitego przeżycia i przeżycia wolnego od zdarzeń chorobowych przez 9 lat wyniosły odpowiednio 83 i 81 proc. Jedynym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym w tych badaniach okazało się zajęcie skóry [5]. Advani w Indiach u chorych z różnymi chłoniakami nieziarniczymi [11] oraz Spreafico we Włoszech [6] wykazali wysoką skuteczność oraz bardzo dobre współczynniki całkowitego i przeżycia wolnego od zdarzeń chorobowych po zastosowaniu intensywnych, ale krótkotrwałych programów leczenia pierwszorzutowego zawierających w swoim składzie ifosfamid.

Pomimo olbrzymiego postępu, jaki dokonał się w ciągu ostatnich 20 lat w leczeniu chłoniaków u dzieci, uwzględniającego typ histologiczny, immunofenotyp oraz stopień zaawansowania choroby, w ok. 20–30 proc. przypadków pierwszy rzut terapii kończy się niepowodzeniem, definiowanym jako nawrót lub rzadziej jako pierwotna oporność. Rokowanie w tej grupie chorych jest złe. Leczeniem z wyboru u tych chorych są różne schematy drugiego rzutu, często połączone z wysokodawkową chemioterapią wspartą auto- bądź allogeniczną transplantacją komórek macierzystych krwiotworzenia. Najczęściej stosowane zestawy lecznicze drugiego rzutu to [1, 2, 4, 7, 13, 14]: DHAP (cisplatyna, cytarabina, deksametazon); MIV (mitoksantron+ifosfamid+etopozyd); IMVP-16 (ifosfamid+metotreksat+etopozyd); VP-I-P (etopozyd+ifosfamid+cisplatyna); HAM (cytarabina+mitoksantron); CIEP (cisplatyna+etpozyd+prednison); DICE (deksametazon+ifosfamid+cisplatyna+etopozyd).
Kung i wsp. zastosowali schemat ICE (ifosfamid+karboplatyna+etopozyd) u dzieci z nawrotowym bądź opornym na chemioterapię chłoniakiem złośliwym. Odsetek pozytywnych odpowiedzi wyniósł 80 proc. (CR+PR) [13].
Kobrinsky i wsp. oceniali skuteczność chemioterapii DECAL (deksametazon, etopozyd, cisplatyna, wysokie dawki cytarabiny,
L-asparaginaza) podanej pacjentom z nawrotowym chłoniakami złośliwymi, w tym z ziarnicą złośliwą. Po dwóch kursach tej chemioterapii chorzy otrzymywali bądź transplantację szpiku kostnego lub 4 kursy chemioterapii podtrzymującej: DECAL na zmianę z ifosfamidem w połączeniu z wepezydem. Wskaźnik 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń chorobowych wyniósł w tym badaniu dla ziarnicy złośliwej 26±9 proc. i 23±5 proc. dla chłoniaków nieziarniczych [4].
W 1998 r. Adde i wsp. opublikowali rezultaty leczenia dzieci z zaawansowanym chłoniakami B-komórkowymi programem składającym się z dwóch naprzemiennie stosowanych kursów chemioterapii: CODOX-M (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, wysokie dawki metotreksatu) i IVAC (ifosfamid, etpozyd, wysokie dawki cytarabiny). Chorzy otrzymywali po 2 ww. schematy leczenia. Współczynnik przeżycia wolnego od zdarzeń chorobowych wyniósł 85 proc., przy czasie obserwacji 12–96 mies. w grupie chorych, którzy osiągnęli całkowitą remisję. Dodatek IVAC do protokołu CODOX-M zdecydowanie poprawił wyniki leczenia w grupie chorych z zaawansowanymi chłoniakami z linii B [7].

Podsumowując, należy podkreślić wysoką skuteczność ifosfamidu w leczeniu pierwszorzutowym i terapii chorych z nawrotem choroby czy opornością na leczenie pierwszej linii. Niestety, lek jest również bardzo toksyczny, powodując znacznego stopnia immunosupresję oraz mielosupresję wymagającą podawania czynników wzrostu, przede wszystkim dla linii granulocytarnej. Do innych groźnych powikłań należy krwotoczne zapalenie pęcherza. Stąd konieczność stosowania odpowiedniej ilości płynów i profilaktycznego podawania mesny podczas leczenia ifosfamidem. Dzieci z zespołem ataksja-telangiektazja mają zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza po zastosowaniu cyklofosfamidu czy ifosfamidu, stąd też konieczność zastosowania w tej grupie rozbudowanego programu zapobiegającemu rozwojowi tego typu powikłania. Neurotoksyczne działanie leku objawia się zaburzeniem funkcji nerwów czaszkowych i obwodowych ruchowych. Może dojść do powikłań ze strony centralnego układu nerwowego najczęściej po przekroczeniu jednorazowej dawki 5 g/m2 (zaburzenia świadomości, śpiączka, drgawki, zaburzenia móżdżkowe). Ifosfamid jest nefrotoksyczny. Szczególną ostrożność należy zachować u dzieci <5. roku życia i nie przekraczać dawki sumacyjnej >60–100 g/m² z uwagi na ryzyko rozwoju ostrych i przewlekłych, czasami o charakterze postępującym, nefro- i tubulopatii. Podobne ryzyko jest zwiększone również u osób z pierwotnymi chorobami nerek [15–18].
Piśmiennictwo
1. Orzechowska-Juzwenko K (red.). Zarys chemioterapii nowotworów narządowych i układowych. Volumed sp. z o.o., Wrocław 2000.
2. Behm FG. Non-Hodgkin lymphomas in children. W: Wintrobe’s Clinical Hematology. Green JP, Foerster J (red.). Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia 2004.
3. Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, et al. Non-Hodgkin lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage – a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol 1995; 13: 359-72.
4. Kobrinsky NL, Sposto R, Shah R, et al. Outcomes of treatment of children and adolescents with recurrent non-Hodgkin’s lymphoma and Hodgkin’s disease with dexamethasone, etoposide, cisplatin, cytarabine, and l-asparaginase, maintenance chemotherapy, and transplantation: Children’s Cancer Group Study CCG-5912. J Clin Oncol 2001; 19: 2390-96.
5. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin- Frankfurt-Munster group studies.
J Clin Oncol 1994; 12: 899-908.
6. Spreafico F, Massimino M, Luksch R, et al. Intensive, very short-term chemotherapy for advanced Burkitt’s lymphoma in children. J Clin Oncol 2002; 20: 2783-88.
7. Adde M, Shad D, Venzon D, et al. Additional chemotherapy agents improve treatment outcome for children and adults with advanced B-cell lymphomas. Semin Oncol 1998; 25: 33-39.
8. Voute PA, van den Berg H, Behrendt H, et al. Ifosfamide in the treatment of pediatric malignancies. Semin Oncol 1996; 23: 8-11.
9. Cairo MS, Krailo MD, Morse M, et al. Long-term follow-up of short intensive multiagent chemotherapy without high-dose methotrexate (”Orange”) in children with advanced non-lymphoblastic non-Hodgkin’s lymphoma: a children’s cancer group report. Leukemia 2002; 16: 594-600.
10. Reiter A, Schrappe M, Yakisan E, et al. Therapiestudie NHL-BFM 90 zur Behandlung maligner non-hodgkin-lymphome bei kindern und jugendlichen. Klein Papiadtr 1994; 206: 242-52.
11. Advani S, Pai S, Adde M, et al. Preliminary report of an intensified, short duration chemotherapy protocol for the treatment of pediatric non-Hodgkin’s lymphoma in India.
Ann Oncol 1997; 8: 893-97.
12. Motti H, Bajciova V, Nemec J, et al. High survival rate in childhood non-Hodgkin lymphoma without cns involvement: results of BFM 95 study in Kuwait. Pediatr Hematol Oncol 2003; 20: 103-10.
13. Kung FH, Desai SJ, Dickerman JD, et al. Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE) for recurrent malignant solid tumors of childhood: a Pediatric Oncology Group Phase I/II study. J Pediatr Hematol Oncol 1995; 17: 265-69.
14. Cairo MS, Shen V, Krailo MD, et al. Prospective randomized trial between two doses of granulocyte colony-stimulating factor after ifosfamide, carboplatin and etoposide in children with recurrent or refractory solid tumors: a children’s cancer group report. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23: 30-8.
15. Skinner R, Pearson DJ, English MW, et al. Risk factors for ifosfamide nephrotoxicity in children. Lancet 1996; 348: 578- 80.
16. Lee BS, Lee JH, Kang HG, et al. Ifosfamide nephrotoxicity in pediatric cancer patients. Pediatr Nephrol 2001; 16: 796-99.
17. Loebstein R, Atanackovic G, Bishai R, et al. Risk factors for long-term outcome of ifosfamide – induced nephrotoxicity in children. J Clin Pharmacol 1999; 39: 454-61.
18. Skinner R, Cotterill SJ, Stevens MCG. Risk factors for nephrotoxicity after ifosfamide treatment in children: a UKCCSG Late Effects Group study. Br J Cancer 2000; 82: 1636-45.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Piotr Rzepecki
Klinika Onkologii
Ośrodek Przeszczepiania Szpiku
Centralny Szpital Kliniczny
Ministerstwa Obrony Narodowej
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa