Ifosfamide in the treatment of ovarian cancer

WSTĘP


Ifosfamid jest cytostatykiem z grupy leków alkilujących. Aktywność metaboliczną uzyskuje w następstwie procesu hydroksylacji w układzie mikrosomalnym hepatocytów, gdzie powstaje 4-hydroksyifosfamid i aldoifosfamid, który z kolei ulega przemianie do musztardzianu ifosfamidu i akroleiny.

W badaniach porównujących skuteczność terapeutyczną ifosfamidu i cyklofosfamidu wykazano, że 4-hydrosyifosfamid jest aktywniejszy od 4-hydroksycyklofosfamidu i ma zdecydowanie dłuższy okres półtrwania (4-8 godz). Wyniki te znajdują swoje implikacje kliniczne. Coraz częściej w schematach terapeutycznych zastępuje się cyklofosfamid ifosfamidem.

Z metabolitów ifosfamidu najbardziej aktywny jest musztardzian, który łączy się z podwójną helisą DNA hamując przyłączanie tymidyny i w rezultacie doprowadza do rozerwania komórki. Lek działa na wszystkie komórki znajdujące się w cyklu życiowym bez względu na fazę.

Toksyczność ifosfamidu związana jest przede wszystkim z układem moczowym, ze względu na łączenie się akroleiny z nabłonkiem pęcherza moczowego. Skutkiem tego jest krwotoczne zapalenie pęcherza (częstomocz, krwiomocz, dysuria). To niepożądane działanie uboczne ograniczało przez stosunkowo długi czas stosowanie leku. Jednak wykazano, że stosowanie łącznie z ifosfamidem preparatu mukolitycznego – mesna działa wybitnie uroprotekcyjnie i zapobiega objawom dysurycznym.

Z innych objawów ubocznych może wystąpić (typowa dla wszystkich leków alkilujących) neutropenia, rzadko anemia i trombocytopenia, a także stałym objawem jest łysienie.

Ifosfamid znalazł zastosowanie w leczeniu wielu nowotworów, zarówno tkanek miękkich, jak i układu krwiotwórczego. Do najistotniejszych należą:

∙ rak płuc (drobnokomórkowy i niedrobnokomórkowy);

∙ nowotwory jądra;

∙ mięsaki;

∙ rak piersi;

∙ rak jajnika;

∙ rak szyjki macicy;

∙ chłoniaki złośliwe i białaczki.

Zakres stosowania chemioterapii w raku jajnika jest bardzo szeroki. Kwalifikują się do niej chore po operacji radykalnej, z zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem lub z nawrotami po uprzednim leczeniu i z przerzutami odległymi. W chwili obecnej najskuteczniejszym cytostatykiem w chemioterapii raka jajnika wydaje się być cisplatyna. Podawanie jej w skojarzeniu z dwoma lub trzema innymi chemioterapeutykami (najczęściej cyklofosfamidem, adriamycyną i heksametylomelaniną) daje odsetek remisji wynoszący około 40 proc. W pozostałych przypadkach (a także w tych, w których dochodzi do nawrotu procesu nowotworowego) konieczne jest zastosowanie chemioterapii tzw. II-rzutowej. Podjęto w związku z tym badania nad wypracowaniem skutecznego schematu, który w przypadkach początkowej oporności lub nawrotów dawałby jakąkolwiek odpowiedź. Próby stosowania różnych innych cytostatyków zarówno w formie mono-, jak i politerapii okazują się jednak mało skuteczne, gdyż współczynnik śmiertelności w raku jajnika należy stale do najwyższych.

Jednym z leków stosowanych w II-rzutowej chemioterapii raka jajnika jest ifosfamid.

Wydaje się, że złe wyniki leczenia raka jajnika są spowodowane powstawaniem oporności klonów komórkowych na konwencjonalne dawki leków. Najważniejszym czynnikiem limitującym wysokość stosowanych dawek oraz czas leczenia jest supresja szpiku kostnego pojawiająca się w trakcie leczenia.

Od 1987 roku, kiedy rozpoczęto pierwsze próby kliniczne, poświęca się coraz więcej uwagi tzw. chemioterapii wysokodawkowej, w której autologiczny przeszczep szpiku umożliwia odpowiednią eskalację dawek cytostatyków.

W raku jajnika dotychczas stosowano w tej formie terapii:



Carboplatynę – zwiększając dawki do 2-2,5 g/m²;

Ifosfamid – zwiększając dawki do 12-15 g/m²;

Etoposid – zwiększając dawki do 1,5-1,8 g/m².



Z nielicznych dotychczas doniesień klinicznych wynika, że współczynnik remisji wynosił średnio 56 proc. (12 proc. CR), u pacjentów opornych na leczenie dawkami konwencjonalnymi.

W Państwowym Szpitalu Klinicznym nr 3 Akademii Medycznej w Poznaniu przeprowadzono w latach 1995-1997 badania nad zastosowaniem ifosfamidu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika.

Grupę badaną stanowiło 15 chorych w wieku 45-67 lat z rozpoznanym złośliwym nowotworem nabłonkowym jajnika w stopniu klinicznym II-IV. U wszystkich pacjentek przeprowadzono zabieg operacyjny, jednak aż u 9 chorych ograniczył się on tylko do laparotomii zwiadowczej, ze względu na duże zaawansowanie procesu nowotworowego. Następnie wszystkie pacjentki zostały poddane chemioterapii według schematu PAC (Cisplatyna, Adriamycyna, Cyklofosfamid) – 11 chorych lub PC (Cisplatyna, Cyklofosfamid) – 4 chore.

Kuracje prowadzono w odstępach 28-dniowych przez 8 miesięcy.

II-rzutowe leczenie cytostatykami zastosowano po okresie 3-7 miesięcy po zakończeniu pierwszego leczenia i było one wynikiem:

∙ braku odpowiedzi na terapię pierwszorzutową (9 chorych z nieoperacyjnym rakiem);

∙ pojawienia się wodobrzusza w czasie 3 miesięcy od zakończenia leczenia, u pacjentek z całkowitą remisją (4 chore);

∙ pojawienia się wznowy nad szczytem pochwy w czasie 4-6 miesięcy po zakończeniu leczenia (2 chore).



W kuracji zastosowano ifosfamid w postaci mono- i politerapii:

∙ w formie monoterapii u 5 chorych – w dawce 3,5 g/m²/dobę w połączeniu z mesną (60 proc. dawki ifosfamidu);

∙ w formie politerapii u 10 chorych w dawce: If 3,5 g/m²/dobę + mesna
CCDP 50 mg/m².



Leczenie stosowano przez 6 miesięcy. W trakcie trwania terapii 2 pacjentki zmarły z powodu progresji procesu nowotworowego.

U pozostałych 13 zaobserwowano następujące wyniki:

CR – 0;

PR – 5;

SD – 4;

PD – 4;

co daje współczynnik odpowiedzi (CR+ PR) – 38 proc.

Biorąc pod uwagę zastosowany schemat leczenia, najkorzystniejszym okazało się połączenie ifosfamidu z cysplatyną (w 4 przypadkach uzyskano częściową odpowiedź).

Wydaje się, że mimo wszystko uzyskiwane wyniki leczenia są nadal złe i być może rozpoczęcie leczenia wysokimi dawkami cytostatyków poprawi ogólną przeżywalność.


PIŚMIENNICTWO

1. Araujo C. E., De Marco M., Saporiti M.: 1. Congreso Iberoamericano de Oncologia. Madrid, Nov. 3-6, 1985. Oncologia Iberoamericana 1987, 782-88.

2. Green J. A., Slater A. J.: Gynecol. Oncol. 32, 1989, 233-35.

3. Kaern J. i wsp.: Proc. ECCO-5, London 1989, Abstr. P-1118.

4. Sutton G. i wsp.: J. Clin. Oncol 7, 1989, 1672-76.

5. Yazigi R. i wsp.: Obstet, Gynecol. 63 1984, 163-66.

6. Willemse P. H. B. i wsp.: 1. IGCS Meeting 1987 and ECCO-5, London 1989.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Anna Obrębowska

Klinika Ginekologii Operacyjnej

Katedry Ginekologii i Położnictwa AM w Poznaniu

ul. Polna 33

60-533 Poznań