Infectious agents in the pathogenesis of rosacea

Wprowadzenie

Trądzik różowaty (acne rosacea – AR) jest przewlekłą chorobą zapalną skóry twarzy [1]. Schorzenie spotykane jest najczęściej wśród mieszkańców północnej i zachodniej Europy, a także w Ameryce Północnej [2]. Osoby o jasnym fototypie skóry są szczególnie narażone na wystąpienie AR. Liczba dorosłych chorych na AR w populacji europejskiej mieści się w granicach od 1% do 20% [3]. Szacuje się, że przytoczone dane dotyczące chorobowości mogą być zaniżone [4]. Zapadalność jest największa w trzeciej i czwartej dekadzie życia; wśród chorych przeważa płeć żeńska [5].
Trądzik różowaty to choroba o postępującym przebiegu [4]. Pierwsze objawy pojawiają się w drugiej dekadzie życia. Zmiany zlokalizowane są w centralnej części twarzy, w miejscach wzmożonej aktywności gruczołów łojowych, takich jak czoło, policzki, nos oraz broda. Klasycznie wyróżnia się cztery postaci AR: rumieniowo-teleangiektatyczną (ETR), grudkowo-krostkową (PPR), przerostową (PhR) oraz oczną. Początkowo występuje skłonność do częstego powstawania rumienia na skórze policzków, nosa, brody i czoła [4], który z czasem utrwala się i dochodzi do powstania teleangiektazji. Pojawienie się grudek i krostek jest oznaką progresji i zaostrzenia choroby [6]. Pełny rozwój AR oraz wyraźny postęp następuje w trzeciej dekadzie życia. Zmiany przerostowe, umiejscowione głównie na nosie, obserwuje się częściej u mężczyzn w wieku 40–50 lat [1].
Histopatologicznie w obraz choroby wpisana jest obecność poszerzonych naczyń krwionośnych i limfatycznych. Występuje obrzęk oraz naciek komórek stanu zapalnego – limfocytów T, makrofagów i komórek tucznych. Widoczna jest elastoza słoneczna – zwyrodnienie włókien elastynowych. W postaci grudkowo-krostkowej naciek zapalny o największej gęstości występuje w pobliżu jednostki włosowo-łojowej [7].

Rola peptydów przeciwdrobnoustrojowych oraz czynników egzogennych i endogennych w patogenezie choroby

Istnieje wiele hipotez dotyczących etiopatogenezy schorzenia. Początkowo występowanie objawów choroby wiązano tylko z nadreaktywnością naczyń krwionośnych i klasyfikowano AR jako nerwicę naczynioruchową [8]. Obecnie uważa się, że podłoże choroby jest wieloczynnikowe [9].
Współwystępowanie predyspozycji genetycznej oraz zewnętrznych czynników zaostrzających przyczynia się do nadaktywności szlaków neuroendokrynnych oraz rozwoju stanu zapalnego [2, 10]. Do głównych czynników zaostrzających AR zalicza się: stres, spożywanie ostrych potraw i alkoholu, zmiany temperatury, ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe oraz czynniki infekcyjne [6].
Wykazano, że predyspozycja genetyczna wraz z czynnikami zaostrzającymi przebieg choroby prowadzi do powstania stresu retikulum endoplazmatycznego [11]. W przebiegu AR dochodzi do nad­ekspresji katelicydyny, której synteza regulowana jest przez dwa różne szlaki sygnałowe. Istnieje szlak zależny od witaminy D oraz niezależna od witaminy D droga aktywacji syntezy katelicydyny, przy czym receptor TLR 2 (ang. toll like receptor 2) odgrywa główną rolę w inicjacji drugiej ścieżki [11]. Receptory TLR 2 stwierdza się na komórkach stanu zapalnego, nerwach obwodowych oraz powierzchni keratynocytów (ryc. 1). Aktywacja obecnego na powierzchni keratynocytów TLR 2 aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-kB (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), a ten pobudza c/EBPa (ang. CCAAT-enhancer binding protein alpha). Powstaje katelicydyna, która jest prekursorem aktywnego peptydu przeciwdrobnoustrojwego – LL-37. Pod wpływem proteazy serynowej – kalikreiny 5 – dochodzi do wytworzenia aktywnej formy LL-37 [12, 13].
Zwiększona ekspresja LL-37 prowadzi do tworzenia nowych naczyń krwionośnych poprzez zwiększone stężenie czynnika wzrostu naczyń krwionoś­nych (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF). Następują również zaburzenia funkcjonowania gruczołów łojowych. Ponadto LL-37 indukuje stan zapalny. Pobudzenie kaspazy 1 poprzez LL-37 aktywuje NLRP3 (receptor obecny na komórkach stanu zapalnego), co skutkuje wydzieleniem interleukin i cytokin prozapalnych. Układ Th1 odgrywa istotną rolę w odpowiedzi zapalnej towarzyszącej AR. Komórkami o najwyższej aktywności w początkowym okresie choroby są limfocyty T pomocnicze, makrofagi oraz komórki tuczne. W postaci grudkowo-krostkowej AR następuje aktywacja komórek Langerhansa, eozynofilów i limfocytów NK [10]. Dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych, obrzęku oraz rozwoju utrwalonego rumienia (ryc. 2).

Udział drobnoustrojów w rozwoju postaci grudkowo-krostkowej trądziku różowatego

Rola czynników infekcyjnych w patogenezie AR jest coraz lepiej zbadana. Ocenia się, że takie patogeny, jak Demodex folliculorum, Bacillus oleronius, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis i Chlamydophila pneumoniae, mogą odgrywać rolę w stymulacji odpowiedzi immunologicznej i przyczyniać się do powstania AR [14]. Wiele z wymienionych drobnoustrojów należy do flory fizjologicznej człowieka, dlatego trudno jednoznacznie udowodnić ich znaczenie dla rozwoju choroby. Określa się, że niektóre patogeny pełnią ważną funkcję w indukcji stanu zapalnego, natomiast inne, ze względu na charakterystyczne warunki środowiskowe występujące na chorobowo zmienionej skórze, stwierdza się w zwiększonej ilości u osób z AR.
Skóra jest miejscem bezpośredniego kontaktu z różnego rodzaju patogenami. Na jej powierzchni znajdują się mikroorganizmy (bakterie i grzyby), które ściśle współdziałają z układem immunologicznym i chronią przed atakiem chorobotwórczych czynników infekcyjnych. Do substancji chroniących skórę przed atakiem drobnoustrojów chorobotwórczych zalicza się wolne kwasy tłuszczowe, moduliny rozpuszczalne w fenolach oraz peptydy przeciwdrobnoustrojowe [15]. Skład mikrobiomu jest ściśle uzależniony od warunków środowiska skóry, czyli temperatury, pH, wilgotności i składu lipidowego, na które ma wpływ płeć, wiek i choroby towarzyszące [14, 16]. Nie bez znaczenia jest również sposób pielęgnacji skóry, stosowane środki myjące, maści, kremy, emolienty i produkty kosmetyczne (ryc. 3).
Mikroorganizmy flory fizjologicznej człowieka wykazują obecność ligandów dla receptorów znajdujących się na keratynocytach. Nadaktywne receptory TLR 2 i NALP3 indukują kaskadę zapalną [13, 17]. Stymulacja keratynocytów prowadzi do uwolnienia chemokin i cytokin zapalnych oraz pobudzenia angiogenezy poprzez produkcję czynników wzrostu naczyń i stymulowanej przez proteazę serynową katelicydyny [2, 12]. Obecny na skórze stan zapalny i związana z tym zmiana warunków środowiskowych na skórze powodują zmiany jakościowe i ilościowe mikrobiomu pacjenta. Specyficzne warunki sprzyjają namnażaniu m.in. nużeńca ludzkiego i gronkowców skórnych koagulazoujemnych (S. epidermidis). Nowe organizmy zasiedlające skórę w dalszym ciągu stymulują układ immunologiczny, co prowadzi do znacznego poszerzenia naczyń krwionośnych, nasilenia chemotaksji i w efekcie ewo­lucji postaci rumieniowej AR do postaci grudkowo-krostkowej [14].

Nużeniec ludzki i Bacillus oleronius

Nużeniec ludzki (Demodex folicullorum – DF) to należący do gatunku roztoczy pasożyt jednostki włosowo-łojowej ludzkiej skóry. Odkryty został w 1841 roku przez Jakuba Henlego, a jego rolę w etiopatogenezie AR opisano już w 1961 roku [18, 19]. To organizm saprofityczny skóry, a jego nosicielstwo występuje u 100% populacji [20].
Uważa się, że pasożyt ten odgrywa ważną rolę w patogenezie AR. Infestacja DF wiąże się przede wszystkim z formą grudkowo-krostkową oraz oczną AR. Istnieją trzy główne hipotezy wyjaśniające rolę DF w AR (ryc. 2) [21]:
1) Indukcja stanu zapalnego i aktywacja układu immunologicznego
Wykazano, że chityna uwalniana z DF powoduje stymulację TLR 2 na keratynocytach, co prowadzi do powstania zmian zapalnych, rumieniowych oraz zaburzenia funkcjonowania gruczołów łojowych [22]. Stwierdzono, że przeciwciała przeciwko DF są obecne głównie u osób dotkniętych AR (22–31% pacjentów) [20]. Uważa się, że występowanie powyżej 5 osobników w jednym mieszku włosowym ma znaczenie patogenetyczne, przy czym im więcej jest pasożytów, tym większy poziom aktywacji układu odpornościowego i nasilenie objawów AR [17]. Nużeniec ludzki jest uznawany za kofaktor reakcji zapalnej w organizmie, ponieważ ilość roztoczy koreluje z poziomem aktywacji układu immunologicznego [17].
2) Mechaniczne zaczopowanie mieszka przez dużą liczbę roztoczy
Obecność DF stwierdza się w wydzielinie z jednostki włosowo-łojowej u 90,2% pacjentów z AR, przy czym u zdrowych osób odsetek ten wynosi tylko 11,9% [17]. Ponadto większe zagęszczenie patogenu w jednostkach włosowo-łojowych koreluje z występowaniem AR. Taka zależność nie występuje natomiast w zdrowej populacji oraz u osób dotkniętych trądzikiem pospolitym lub też toczniem rumieniowatym układowym [20].
3) Wektor dla innych patogenów – Bacillus oleronius
Nużeniec ludzki ma swój mikrobiom, który składa się z kilkunastu do nawet kilkudziesięciu gatunków bakterii. Stwierdzono różnice w składzie flory DF w zależności od stanu chorobowego skóry, z jakiej został wyizolowany. Największą ilość DNA różnych szczepów bakteryjnych wyizolowano od DF bytującego u pacjentów z postacią grudkowo-krostkową AR, mniejszą u pacjentów z postacią rumieniową, natomiast najuboższa flora występowała na DF zasiedlającym zdrową skórę. Najliczniejsze grupy bakterii bytujących na DF stanowiły Firmicutes, Proteobacteriae oraz Actinobacteriae [3]. W 2015 roku Maurillo i wsp. wyizolowali z DF od pacjentki z postacią rumieniowo-teleangiektatyczną AR bakterię Bartonella quintana. Jest ona czynnikiem etiologicznym gorączki okopowej i zapalenia wsierdzia. Bakteria jest przenoszona przez wesz ludzką, przy czym okazuje się, że różne gatunki roztoczy (m.in. DF) mogą być wektorem transmisji zakażenia. Nie ma żadnych dowodów na to, że B. quintana wpływa na rozwój AR [23].
Uważa się, że tylko jeden gatunek bytujący na DF – Bacillus oleronius – odgrywa rolę w patogenezie AR [24]. Tę Gram-ujemną bakterię opisano w 1995 roku, a wyizolowano ją z jelita cienkiego termitów [25]. Rola B. oleronius w patogenezie AR jest dobrze udowodniona. Znana jest też ścieżka pobudzenia układu immunologicznego mediowana przez ten patogen (ryc. 2). Wykazano, że antygeny B. oleronius inicjują stan zapalny, a dwa peptydy o określonych masach cząsteczkowych (83 i 62 kDa) są szczególnie immunogenne [24]. Białka bakteryjne mają zdolność aktywacji neutrofilów, uwalniania metaloproteinaz oraz syntezy katelicydyny. Wydzielane są cytokiny prozapalne – czynnik martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor α – TNF-α) oraz interleukina (IL)-8 – stymulujące rozwój stanu zapalnego wokół mieszka włosowego [26]. Ponadto liposacharydy bakteryjne powodują destrukcję ściany mieszka włosowego, wpływają negatywnie na migrację komórek naskórka, a w przypadku zajęcia rzęs uszkadzają nabłonek rogówki (postać oczna AR) [24]. Wykazano ponadto pozytywną korelację między reaktywnością surowicy na antygeny B. oleronius a postacią rumieniowo-naczyniową AR [27, 28].

Nużyca

Nużeniec ludzki należy do gatunku roztoczy. Jego obecność na skórze, w przeciwieństwie do np. świerzbowca ludzkiego, jest dość dobrze tolerowana przez układ immunologiczny. Niemiej jednak uważa się, że saprofit ten wywołuje objawy skórne określane wspólnym mianem nużyca [29]. Zapadalność jest największa powyżej 40. roku życia, a manifestacja kliniczna nużycy wiąże się z obecnością wykwitów zlokalizowanych okołomieszkowo. Największe nasilenie zmian występuje na twarzy i owłosionej skórze głowy [29]. Najczęściej zajmowanymi okolicami są: okołooczna, okołoustna oraz okołouszna. Charakterystyczna jest asymetryczna dystrybucja wykwitów [29].
Wyróżnia się dwie formy nużycy: pierwotną i wtórną. Postać pierwotna charakteryzuje się obecnością zmian skórnych w obrębie jednostki włosowo-łojowej bez współwystępowania trądziku, zapalenia okołoustnego lub też AR. Warunkiem koniecznym do rozpoznania nużycy jest stwierdzenie zwiększonej liczby roztoczy izolowanych z aktywnych wykwitów – powyżej 5 osobników na 1 cm2. Trzecie kryterium to uzyskanie remisji choroby po miejscowych lub systemowych lekach przeciwpasożytniczych, przy czym nie mogą to być antybiotyki o działaniu przeciwzapalnym, takie jak tetracykliny lub makrolidy [29].
Nużyca wtórna jest rozpoznawana, gdy na podłożu chorobowo zmienionej skóry dochodzi do rozplemu DF. Do chorób związanych z wystąpieniem nużycy wtórnej zalicza się: postać grudkowo-krostkową AR, postać oczną AR, łojotokowe zapalenie skóry, zapalenie mieszków włosowych, okołoustne zapalenie skóry oraz ziarniniakopodobne zapalenie skóry [30–32]. Stosowanie leków immunosupresyjnych, choroby przebiegające z immunosupresją oraz występowanie niektórych nowotworów również przyczyniają się do nużycy wtórnej [29].
Obecność DF w skórze można potwierdzić kilkoma metodami diagnostycznymi – za pomocą badania dermatoskopowego, analizy bioptatu skórnego, standaryzowanej biopsji powierzchni skóry, przy użyciu skaningowej laserowej mikroskopii konfokalnej lub koherentnej optycznej tomografii HD [33–35]. Powyższe metody mogą służyć również do monitorowania leczenia nużycy [36].
W przypadku infestacji okolicy szpary powiekowej dochodzi do zapalenia powiek i rozwoju nużycy powiek. Objawy obejmują cylindryczne występowanie łupieżu u nasady rzęs, zapalenie spojówek oraz uszkodzenie rogówki [37]. Konsekwencją uszkodzenia rogówki jest pogorszenie widzenia, które w skrajnych przypadkach może przejść w całkowitą ślepotę. Pobieranie rzęs do bezpośredniego badania mikroskopowego, barwienie fluorescencyjne i analiza obecności DF przy użyciu mikroskopu konfokalnego są podstawowymi metodami diagnostycznymi [38].

Staphylococcus epidermidis

Gronkowce koagulazoujemne, do których należy Staphylococcus epidermidis, są elementem flory fizjologicznej skóry. Wydzielane przez S. epidermidis bakteriocyny chronią przed kolonizacją gronkowcem złocistym – Staphylococcus aureus. Rozwój technik operacyjnych polegających na wszczepianiu implantów oraz zakładanie cewników endowaskularnych przyczynił się do uznania S. epidermidis za trzeci co do częstości występowania czynnik etiologiczny zakażeń szpitalnych [39]. Ponadto gronkowiec skórny może wywoływać zakażenia oportunistyczne u pacjentów z immunosupresją.
Szereg doniesień naukowych wskazuje na rolę S. epidermidis w AR [40]. Wykazano, że w grudkowo-krostkowych postaciach rosacea dochodzi do nadmiernego rozrostu bakterii oraz wydzielania przez nie białek stymulujących układ immunologiczny, a niestwierdzanych u szczepów S. epidermidis kolonizujących osoby zdrowe. Konsekwencją jest zaostrzenie stanu zapalnego w rosacea [41].

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori to mikroaerofilna, rezydująca w żołądku Gram-ujemna spiralna bakteria. Bardzo dobrze udowodniony jest związek H. pylori z chorobami żołądka – stanem zapalnym błony śluzowej, chorobą wrzodową oraz nowotworami. Możliwy jest wpływ patogenu na choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, nerwowego oraz choroby autoimmunologiczne [42]. Istnieją doniesienia wskazujące na rolę H. pylori w patogenezie takich chorób skóry, jak łuszczyca, pokrzywka przewlekła i AR [9, 42]. Czynniki zjadliwości bakterii kodowane są przez gen cagA w regionie nazywanym wyspami patogenności. Tylko szczepy zawierające wspomniane wyspy syntezują cytotoksynę. Co ciekawe, bakterie, które nie mają genu cagA, są izolowane od bezobjawowych nosicieli [39]. Stymulacja wydzielania gastryny przez H. pylori przyczynia się z kolei do napadowego rumienia, będącego elementem obrazu klinicznego rosacea.
Zaobserwowano, że po eradykacji H. pylori stan skóry chorych na AR się poprawił. W związku z tym przypuszcza się, że cytotoksyna CagA może być czynnikiem zaostrzającym AR [43]. Dokładna ścieżka patogenetyczna z udziałem H. pylori w AR nie została odkryta, przy czym obecność przeciwciał przeciwko białkom bakterii odnotowywana jest u znacznego odsetka chorych [9]. Wykazano, że gen cagA występował u 67% pacjentów z rosacea, a reaktywne przeciwciała przeciw cytotoksynie CagA wykryto u 75% chorych na AR [9]. Wyniki badania prospektywnego prowadzonego przez Gravina i wsp. potwierdzają rolę infekcji H. plori w patogenezie AR [5]. W badaniu wykluczono rolę obecności zespołu przerostu bakteryjnego (SIBO – występowanie w aspiracie soku z jelita cienkiego bakterii tworzących florę jelita grubego w ilości > 105) [5].

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia pneumoniae jest jednym z patogenów wywołujących odoskrzelowe zapalenie płuc. To wewnątrzkomórkowa bakteria, w związku z czym nie jest możliwa identyfikacja patogenu klasycznymi technikami mikrobiologicznymi. W diagnostyce zakażeń C. pneumoniae wykorzystuje się metody serologiczne [39]. Bakteria jest wrażliwa tylko na antybiotyki penetrujące do wnętrza komórki eukariotycznej, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna oraz doksycyklina. Chlamydia pneumoniae jest oporna na antybiotyki β-laktamowe [39].
Przewlekłe zakażenie C. pneumoniae może powodować choroby układu sercowo-naczyniowego, astmę, a także odgrywać rolę w patogenezie AR [39, 44]. Antygeny C. pneumoniae znaleziono w 40% biopsji skórnych pacjentów chorujących na AR, natomiast reaktywne przeciwciała przeciwko C. pneumoniae były obecne we krwi w 80% przypadków [44]. Ze względu na niewielką grupę badaną (w przytaczanej pracy 10 osób) nie należy przeceniać roli tego patogenu w patogenezie rosacea.

Podsumowanie

Istnieje wiele dowodów naukowych potwierdzających rolę czynników infekcyjnych w patogenezie AR. Antygeny drobnoustrojów stymulują odpowiedź zapalną organizmu, co powoduje pogorszenie stanu skóry i progresję choroby. Szczególną i dobrze poznaną rolę pełni DF oraz zasiedlająca go bakteria Bacillus oleronius. Antygeny patogenów pobudzają niezależną od witaminy D ścieżkę transkrypcji katelicydyny oraz syntezy peptydów przeciwdrobnoustrojowych. Ponadto dochodzi do mechanicznego zaczopowania mieszków włosowych i rozwoju grudkowo-krostkowej oraz ocznej postaci AR.
W ostatnich latach dokonał się przełom w poznaniu etiopatogenezy choroby oraz modyfikacji leczenia na podstawie najnowszej wiedzy. Badania nad wpływem mikroorganizmów na rozwój choroby zaowocowały wprowadzeniem nowego leku do terapii postaci grudkowo-krostkowej AR, jakim jest iwermektyna w kremie [6, 45]. W stosunku do innych patogenów, takich jak H. pylori, C. pneumoniae oraz S. epidermidis, potrzebna jest większa liczba dowodów i dalsze badania naukowe, których wyniki mogą się przyczynić do wprowadzenia kolejnych skutecznych preparatów na rynek.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Burgdorf W.H.C., Plewig G., Wolff H.H., Landthaler M.: Braun-Falco Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2011.
2. Robak E., Kulczycka L.: Rosacea. Post Hig Med Dośw 2010, 64, 439-450.
3. Murillo N., Aubert J., Raoult D.: Microbiota of Demodex mites from rosacea patients and controls. Microb Pathog 2014, 71-72, 37-40.
4. Kuo S., Huang K.E., Davis S.A.F.S.: The rosacea patient journey: a novel approach to conceptualizing patient experiences. Cutis 2015, 95, 37-43.
5. Gravina A., Federico A., Ruocco E., Lo Schiavo A., Masarone M., Tuccillo C. i inni: Helicobacter pylori infection but not small intestinal bacterial overgrowth may play a pathogenic role in rosacea. United Eur Gastroenterol J 2015, 3, 17-24.
6. Stein L., Kircik L., Fowler J., Tan J., Draelos Z., Fleischer A. i inni: Efficacy and safety of ivermectin 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: results of two randomized, double-blind, vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2014, 13, 316-323.
7. Steinhoff M., Schauber J.L.J.: New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings. J Am Acad Dermatol 2013, 69, 15-26.
8. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo PZWL, Warszawa, 2005.
9. Argenziano G., Donnarumma G., Iovene M.R., Arnese P., Assunta Baldassarre M., Baroni A.: Incidence of anti-Helicobacter pylori and anti-CagA antibodies in rosacea patients. Int J Dermatol 2003, 42, 601-604.
10. Steinhoff M., Buddenkotte J., Aubert J., Sulk M., Novak P., Schwab V.D. i inni: Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea. J Invest Dermatol Symp Proc 2011, 15, 2-11.
11. Melnik B.C.: Rosacea: the blessing of the Celts – an approach to pathogenesis through translational research. Acta Derm Venereol 2016, 96, 147-156.
12. Yamasaki K., Gallo R.L.: Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity. J Invest Dermatol Symp Proc 2011, 15, 12-15.
13. Yamasaki K., Kanada K., Macleod D.T., Borkowski A.W., Morizane S., Nakatsuji T. i inni: TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes. J Invest Dermatol 2011, 131, 688-697.
14. Holmes A.D.: Potential role of microorganisms in the pathogenesis of rosacea. J Am Acad Dermatol 2013, 69, 1025-1032.
15. Chen Y.E., Tsao H.: The skin microbiome: current perspectives and future challenges. J Am Acad Dermatol 2013, 69, 143-155.
16. Grice E.A., Segre J.A.: The skin microbiome. Nat Rev Microbiol 2011, 9, 244-253.
17. Casas C., Paul C., Lahfa M., Livideanu B., Lejeune O., Alvarez-Georges S. i inni: Quantification of Demodex folliculorum by PCR in rosacea and its relationship to skin innate immune activation. Exp Dermatol 2012, 21, 906-910.
18. Weyers W.: Jacob Henle – a pioneer of dermatopathology. Am J Dermatopathol 2009, 31, 6-12.
19. Ayres S.: Demodectic eruptions (Demodicidosis) in the human. Arch Dermatol 1961, 83, 816-827.
20. Lazaridou E., Fotiadou C., Ziakas N.G., Giannopoulou C., Apalla Z., Ioannides D.: Clinical and laboratory study of ocular rosacea in northern Greece. JEADV 2011, 25, 1428-1431.
21. Powell F.C.: Rosacea and the pilosebaceous follicle. Cutis 2004, 74, 32-34.
22. Koller B., Müller-Wiefel A.S., Rupec R., Korting H.C., Ruzicka T.: Chitin modulates innate immune responses of keratinocytes. PLoS One 2011, 6, 16594.
23. Murillo N., Mediannikov O., Aubert J., Raoult D.: Bartonella quintana detection in Demodex from erythematotelangiectatic rosacea patients. Int J Infect Dis 2014, 29, 176-177.
24. Lacey N., Delaney S., Kavanagh K., Powell F.C.: Mite-related bacterial antigens stimulate inflammatory cells in rosacea. Br J Dermatol 2007, 157, 474-481.
25. Kuhnigk T., Borst E.M., Breunig A., König H., Collins M.D., Hutson R.A. i inni: Bacillus oleronius sp. nov., a member of the hindgut flora of the termite Reticulitermes santonensis (Feytaud). Can J Microbiol 1995, 41, 699-706.
26. McMahon F., Banville N., Bergin D.A., Smedman C., Paulie S., Reeves E. i inni: Activation of neutrophils via IP3 pathway following exposure to Demodex-associated bacterial proteins. Inflammation 2016, 39, 425-433.
27. Jarmuda S., McMahon F., Zaba R., O’Reilly N., Jakubowicz O., Holland A. i inni: Correlation between serum reactivity to Demodex-associated Bacillus oleronius proteins, and altered sebum levels and Demodex populations in erythematotelangiectatic rosacea patients. J Med Microbiol 2014, 63, 258-262.
28. O’Reilly N., Menezes N., Kavanagh K.: Positive correlation between serum immunoreactivity to Demodex-associated Bacillus proteins and erythematotelangiectatic rosacea. Br J Dermatol 2012, 167, 1032-1036.
29. Chen W., Plewig G.: Human demodicosis: revisit and a proposed classification. Br J Dermatol 2014, 170, 1219-1225.
30. Karincaoglu Y., Bayram N., Aycan O., Esrefoglu M.: The clinical importance of Demodex folliculorum presenting with nonspecific facial signs and symptoms. J Dermatol 2004, 31, 618-626.
31. Karincaoglu Y., Tepe B., Kalayci B., Atambay M., Seyhan M.: Is Demodex folliculorum an aetiological factor in seborrhoeic dermatitis? Clin Exp Dermatol 2009, 34, 516-520.
32. DolencVoljc M., Pohar M., Lunder T.: Density of Demodex folliculorum in perioral dermatitis. Acta Derm Vene- reol 2005, 85, 211-215.
33. Segal R., Mimouni D., Feuerman H., Pagovitz O., David M.: Dermoscopy as a diagnostic tool in demodicidosis. Int J Dermatol 2010, 49, 1018-1023.
34. Maier T., Sattler E., Braun-Falco M., Ruzicka T., Berking C.: High-definition optical coherence tomography for the in vivo detection of demodex mites. Dermatology 2012, 225, 271-296.
35. Longo C., Pellacani G., Ricci C., De Pace B., Argenziano G., Zalaudek I.: In vivo detection of Demodex folliculorum by means of confocal microscopy. Br J Dermatol 2012, 166, 690-692.
36. Sattler E.C., Hoffmann V.S., Ruzicka T., Braunmühl T.V., Berking C.: Reflectance confocal microscopy for monitoring the density of Demodex mites in patients with rosacea before and after treatment. Br J Dermatol 2015, 173, 69-75.
37. Kabataş N., Doğan A.Ş., Kabataş E.U., Acar M., Biçer T., Gürdal C.: The effect of Demodex infestation on blepharitis and the ocular symptoms. Eye Contact Lens Sci Clin Pract 2016 [Epub ahead of print].
38. Cheng A.M.S., Sheha H., Tseng S.C.G.: Recent advances on ocular Demodex infestation. Curr Opin Ophthalmol 2015, 26, 295-300.
39. Dzierżanowska D.: Antybiotykoterapia praktyczna. Alfa Medica Press, Bielsko-Biała, 2009.
40. Whitfeld M., Gunasingam N., Leow L.J., Shirato K., Preda V.: Staphylococcus epidermidis: a possible role in the pustules of rosacea. J Am Acad Dermatol 2011, 64, 49-52.
41. Cheung G.Y.C., Duong A.C., Otto M.: Direct and synergistic hemolysis caused by Staphylococcus phenol-soluble modulins: implications for diagnosis and pathogenesis. Microbes Infect 2012, 14, 380-386.
42. Shiotani A., Okada K., Yanaoka K., Itoh H., Nishioka S., Sakurane M. i inni.: Beneficial effect of Helicobacter pylori eradication in dermatologic diseases. Helicobacter 2001, 6, 60-65.
43. Utaş S., Ozbakir O., Turasan A., Utaş C.: Helicobacter pylori eradication treatment reduces the severity of rosacea. J Am Acad Dermatol 1999, 40, 433-435.
44. Fernandez-Obregon A., Patton D.L.: The role of Chlamydia pneumoniae in the etiology of acne rosacea: response to the use of oral azithromycin. Cutis 2007, 79, 163-167.
45. Deeks E.D.: Ivermectin: a review in rosacea. Am J Clin Dermatol 2015, 16, 447-452.

Otrzymano: 23 VI 2016 r.
Zaakceptowano: 30 VII 2016 r.