Influence of gestagens used in hormonal replacement therapy on the secretion of GIP, GLP-1 in postmenopausal women

Wstęp

Pojęcie osi jelitowo-trzustkowej zostało zdefiniowane w latach 60. XX w. jako zespół sygnałów pochodzących z jelita, które mogą pobudzać, hamować lub modulować wydzielanie insuliny z komórek β wysepek Langerhansa trzustki [1, 2]. Głównymi peptydami jelitowymi zaliczanymi do tej osi są: insulinotropowy peptyd zależny od glukozy (glucose-dependent insulinotropic peptide – GIP), peptyd o immunoreaktywności podobnej do glukagonu 1 (glukagon like-peptide-1 – GLP-1), gastryna, sekretyna, cholecystokinina, motylina, enkefaliny, substancja P. Hormony te nasilają wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, hamując jednocześnie sekrecję glukagonu, spowalniają proces opróżniania żołądka i hamują apetyt [3, 4].

Insulinotropowy peptyd zależny od glukozy jest syntetyzowany i wydzielany przez komórki K zlokalizowane w śluzówce dwunastnicy i jelita [5]. Hormon ten wpływa na gospodarkę węglowodanową, a także na metabolizm kwasów tłuszczowych poprzez bezpośrednie pobudzanie lipazy lipoproteinowej w adipocytach [6, 7]. Peptyd glukanopodobny wydzielany jest przez komórki L jelita cienkiego w zależności od rodzaju spożywanego pokarmu, a głównie od ilości glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych i aminokwasów [8]. W krążeniu GLP-1 występuje w dwóch formach molekularnych [GLP-1 (7–36) i GLP-1 (7–37)], które są aktywne biologicznie [9, 10]. Insulinotropowy peptyd zależny od glukozy i GLP-1 są odpowiedzialne za 50–70% odpowiedzi insulinowej na posiłek, odgrywają istotną rolę w regulacji homeostazy glukozy u osób zdrowych i, jak się przypuszcza, są odpowiedzialne za powstawanie cukrzycy typu 2 [11, 12].

Menopauza jest fizjologicznym stanem wygasania czynności jajników, co prowadzi do zmniejszenia stężenia hormonów płciowych, głównie estrogenów, ale też i gestagenów. Powstałe w tym czasie niedobory hormonalne powodują wiele niekorzystnych zmian w organizmie kobiety, które mogą przejawiać się m.in. zwiększoną zapadalnością na chorobę niedokrwienną serca, utratą tkanki kostnej czy hiperinsulinizmem [13]. Dodatkowo bardzo często zmniejszenie stężenia hormonów sterydowych powiązane jest z występowaniem szeregu objawów neurowegetatywnych i psychoemocjonalnych [14]. Aby poprawić komfort życia kobiet w okresie menopauzy, w wielu przypadkach, gdy nie występują wyraźne przeciwwskazania, wprowadza się suplementację w postaci hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Sztefko i wsp. [15] udowodnili, że zastosowanie ciągłej estrogenowej HTZ podawanej transdermalnie lub doustnie ma wpływ na zmniejszenie stężenia GIP, GLP-1 oraz glukozy u kobiet po menopauzie, zarówno przed posiłkiem, jak i po nim. Współcześnie stosowana HTZ to model leczenia skojarzonego łączący ze sobą równoczesne podawanie estrogenów z gestagenami [16]. Rola, jaką odgrywa progesteron w łagodzeniu objawów menopauzalnych, nie została jeszcze dokładnie zdefiniowana.

Cel pracy

Ocena wpływu HTZ na wydzielanie GIP i GLP-1 w zależności od rodzaju zastosowanego gestagenu u kobiet po menopauzie.

Materiał i metody

Badaniem objęto 105 kobiet po menopauzie w wieku od 52 do 66 lat (średnia wieku 59,0 ±3,4 roku). Żadna z pacjentek biorących udział w badaniu nie otrzymywała wcześniej HTZ ani nie była leczona z powodu cukrzycy, zaburzeń hormonalnych czy też zaburzeń układu krążenia. Wykonane badania internistyczne i ginekologiczne nie wykazały przeciwwskazań do zastosowania hormonalnej terapii zastępczej. Wszystkie kobiety wyraziły zgodę na udział w badaniach. Pacjentki losowo zostały zakwalifikowane do grup w zależności od zastosowanej terapii. Grupę I stanowiły 32 pacjentki, które otrzymywały przezskórną ciągłą suplementację 17-β-estradiolem w dawce 0,05 mg/dobę (Oesclim 50;

Fournier-Solvay) wraz z doustną podażą gestagenu – dydrogesteronu w dawce 5 mg/dobę (Duphaston; Solvay). Grupa II to 30 pacjentek, które otrzymywały w terapii ciągłej doustnie 2 mg 17-β-estradiolu/dobę oraz 5 mg/dobę dydrogesteronu (Femoston; Solvay). Grupa III obejmowała 15 pacjentek, które otrzymywały przezskórną ciągłą suplementację 17-β-estradiolem w dawce 0,05 mg/dobę (Oesclim 50; Fournier-Solvay) wraz z doustną podażą gestagenu – medroksyprogesteronu w dawce 5 mg/dobę (Gestomikron; Adamed). Grupa IV to 10 pacjentek, które otrzymywały suplementację ciągłą doustną w postaci 1 mg 17-β-estradiolu oraz

0,5 mg/dobę noretisteronu (Activelle; Novo Nordisk). Grupę V stanowiło 18 pacjentek, u których nie stosowano HTZ (grupa kontrolna). Badania przeprowadzano na czczo i 60 min po posiłku. Posiłek składał się z dwóch kromek chleba pszenno-żytniego (50 g), masła (5 g),

4 plasterków szynki (50 g) i 100-procentowego soku pomarańczowego (250 ml). Krew pobierano do probówki na skrzep i do probówki z EDTA i aprotyniną. Po 6 mies. stosowania terapii lub obserwacji klinicznej dokonywano takich samych pobrań i tych samych oznaczeń jak w chwili rozpoczęcia badania. Insulinotropowy peptyd zależny od glukozy i peptyd glukanopodobny 1 oznaczano w osoczu metodą RIA (Phoenix Peptide; USA). Stężenie 17-β-estradiolu oznaczano w surowicy metodą RIA (Orion Diagnostica; Finlandia).

Analiza statystyczna

Cechy statystyczne typu ilościowego opisano poprzez: liczebność badanych grup, średnią arytmetyczną, odchylenie standardowe. Do oceny różnicy zastosowanych parametrów pomiędzy badanymi grupami zastosowano test t-studenta dla zmiennych zależnych po wcześniejszym sprawdzeniu normalności rozkładu badanej cechy testem Shapiro-Wilka. Jako poziom istotności przyjęto p < 0,05. Do obliczeń wykorzystywano program Statistica 6.0 i Microsoft Exel.

Wyniki

Stężenie GIP, GLP-1, 17-β-estradiolu

Przed wprowadzeniem leczenia średnie wartości stężeń oznaczanych parametrów nie różniły się istotnie między sobą w poszczególnych grupach. W grupie I po 6-miesięcznej suplementacji przezskórnej 17-β-estra-diolem w połączeniu z dydrogesteronem stwierdzono zwiększenie średniej wartości stężenia estradiolu (19,1 ±2,9 pg/ml vs 48,6 ±3,8 pg/ml; p < 0,05) i zmniejszenie średniej wartości stężenia GIP i GLP-1 (p < 0,05) na czczo i po posiłku. W grupie II pacjentki przyjmowały doustnie 17-β-estradiol i dydrogesteron. Wraz ze zwiększeniem stężenia estrogenów (19,4 ±3,8 pg/ml vs 132,6 ±48 pg/ml)

p < 0,01 po 6 mies. terapii również zanotowano zmniejszenie średnich wartości stężenia wszystkich oznaczanych parametrów przed posiłkiem i po posiłku. Istotne statystycznie dla GIP i GLP-1 p < 0,05. Zastosowanie przezskórnej HTZ w postaci 17-β-estradiolu w połączeniu z doustną podażą medroksyprogesteronu spowodowało zwiększenie stężenia estrogenów (22,1 ±5,3 pg/ml vs

45,9 ±12,3 pg/ml; p < 0,05) i niewielkie zmniejszenie średnich wartości stężenia GIP po 6-miesięcznej terapii. Wartości GLP-1 pozostawały na niezmienionym poziomie. Zmiany dotyczyły pobrań na czczo oraz po standardowym posiłku i nie były istotne statystycznie. W grupie IV (17-β-estradiol z octanem noretisteronu) przy zwiększeniu stężenia estrogenów po 6 mies. terapii (19,5 ±4,1

pg/ml vs 96,6 ±10,1 pg/ml; p < 0,05) nie zanotowano zmian w stężeniach GIP i GLP-1 zarówno przed posiłkiem, jak i po posiłku w stosunku do stężeń, które obserwowano przed leczeniem. Opisane zmiany przedstawiono na rycinach 1.–4. W grupie kontrolnej po 6 mies. obserwacji średnie stężenie estrogenów uległo zmniejszeniu (20,7 ±4,8 pg/ml vs 17,7 ±8,1 pg/ml), natomiast GIP i GLP-1 na czczo i po posiłku pozostawały na niezmienionych poziomach. Zmiany te nie były istotne statystycznie.

Dyskusja

Menopauza jest naturalnym okresem biologicznym w życiu każdej kobiety, w trakcie którego zachodzą zmiany w układzie podwzgórze–przysadka–jajniki. Upośledzenie syntezy hormonów płciowych, które obserwowane jest w tym czasie, to przyczyna występowania szeregu objawów nazywanych zespołem klimakterycznym [17]. Zmniejszenie stężenia hormonów steroidowych może doprowadzić do osteoporozy, niekorzystnych przemian metabolicznych dotyczących głównie gospodarki węglowodanowej, jak i lipidowej, zaburzeń w sprawnym funkcjonowaniu układu krzepnięcia, a to w konsekwencji doprowadza do groźnych powikłań w układzie sercowo-naczyniowym [18]. Dlatego też tak ważny jest indywidualny dobór odpowiedniego schematu HTZ – i to nie tylko ze względu na rodzaj zastosowanego estrogenu, ale również gestagenu. Wszystkie schematy leczenia HTZ przedstawione w tej pracy spowodowały istotne statystycznie zwiększenie stężenia estrogenów (p < 0,05, p < 0,01). W terapii, w której komponentę gastagenową stanowił dydrogesteron, zmniejszenie stężenia oznaczanych hormonów inkretynowych – zarówno przed posiłkiem, jak i po posiłku – było największe. Nie ma doniesień w piśmiennictwie opisujących wpływ HTZ na stężenie hormonów osi jelitowo-trzustkowej, takich jak GIP i GLP-1, u kobiet po menopauzie w zależności od zastosowanego gestagenu. Zagadnienie wydaje się istotne ze względu na rolę, jaką odgrywa oś jelitowo-trzustkowa w przemianach węglowodanowych. W przedstawionej pracy wyniki wydają się wskazywać na zależność pomiędzy rodzajem zastosowanego gestagenu i estrogenu a ich wspólnym oddziaływaniem na oś jelitowo-trzustkową u kobiet po menopauzie. Przeprowadzone badania potwierdzają, jak ważną rolę odgrywa indywidualny dostosowany do potrzeb pacjentki nie tylko schemat i rodzaj suplementacji (transdermalna, doustna), ale nie mniej ważny jest wybór odpowiedniego gestagenu. Duża liczba obecnych na rynku farmaceutycznym pochodnych gestagenów o różnej budowie chemicznej i zróżnicowanym powinowactwie do receptorów implikuje ich różnorakie właściwości, które przejawiają się m.in. wzmocnieniem korzystnego efektu estrogenowego w HTZ, jego osłabieniem lub też całkowitym zniesieniem tego efektu [19]. Jak wynika z przeprowadzonych w tej pracy badań, połączenie przezskórnej HTZ 17-β-estradiolem z octanem medroksyprogesteronu przyczyniło się do nieznacznego zmniejszenia stężenia GIP, pozostawiając GLP-1 na niezmienionym poziomie, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zastosowanie octanu noretisteronu w połączeniu z 17-β-estradiolem w doustnej HTZ osłabiło korzystny efekt oddziaływania estrogenów i pozostawiło oba hormony inkretynowe na niezmienionym poziomie zarówno przed posiłkiem, jak i po posiłku. Odmienny efekt zanotowano podczas obserwacji grupy kobiet, które stosowały 17-β-estradiol w formie przezskórnej oraz doustnej w połączeniu z dydrogesteronem. W obu grupach badanych zanotowano zmniejszenie stężenia GIP i GLP-1 – i to zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Wniosek

Zmniejszenie stężenia hormonów inktretynowych osi jelitowo-trzustkowej (GIP, GLP-1) zależy nie tylko od rodzaju zastosowanego schematu leczenia (terapia transdermalna, doustna), ale również od rodzaju zastosowanego gestagenu w HTZ.

Piśmiennictwo

 1. Ranganath L, Sedgwick I, Morgan L, et al. The ageing entero-insular axis. Diabetologia 1998; 41: 1309-13.

 2. Radosavljević T, Todorović V, Nikolić JA, et al. The enteroinsular axis. Arch Gastroenterohepatol 2001; 20: 93-6.

 3. Li Y, Hansotia T, Yusta B, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. J Biol Chem 2003; 278: 471-8.

 4. Nauck MA, Hompesch M, Filipczak R, et al.; NN2211-1499 Study Group. Five weeks of treatment with the GLP-1 analogue liraglutide improves glycaemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 417-23.

 5. Kim MH, Lee MK.The Incretins and Pancreatic beta-Cells: Use of Glucagon-Like Peptide-1 and Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide to Cure Type 2 Diabetes Mellitus. Korean Diabetes J 2010; 34: 2-9.

 6. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359: 824-30.

 7. Vilsbøll T. On the role of the incretin hormones GIP and GLP-1 in the pathogenesis of Type 2 diabetes mellitus. Dan Med Bull 2004; 51: 364-70.

 8. Ahrén B, Larsson H, Holst JJ. Reduced gastric inhibitory polypeptide but normal glucagon-like peptide 1 response to oral glucose in postmenopausal women with impaired glucose tolerance. Eur J Endocrinol 1997; 137: 127-31.

 9. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696-705.

10. Ehses JA, Lee SS, Pederson RA, et al. A new pathway for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor signaling: evidence for the involvement of phospholipase A2 in GIP-stimulated insulin secretion. J Biol Chem 2001; 276: 23667-73.

11. Spencer CP, Godsland IF, Cooper AJ, et al. Effects of oral and transdermal 17beta-estradiol with cyclical oral norethindrone acetate on insulin sensitivity, secretion, and elimination in postmenopausal women.

Metabolism 2000; 49: 742-7.

12. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E199-206.

13. PEPI Trial Writing Group. Effects of estrogen or estrogen/progestin regiments on heart disease risk factors in post-menopausal women. JAMA 1995; 272: 199-208.

14. Campagnoli C, Ambroggio S, Biglia N, et al. Conjugated estrogens and breast cancer risk. Gin Endocrinol 1999; 13: 13-9.

15. Sztefko K, Rogatko I, Milewicz T, et al. Effect of hormone therapy on the enteroinsular axis. Menopause 2005; 12: 630-8.

16. Odmark IS, Bäckström T, Haeger M, et al. Effects of continuous combined conjugated estrogen/medroxyprogesterone acetate and 17beta-estadiol/norethisterone acetate on lipids and lipoproteins. Maturitas 2004; 48: 137-46.

17. Buckler H. The menopause transition, endocrine changes and clinical symptoms. J Br Menopause Soc 2005; 11: 61-5.

18. Bingol B, Gunenc Z, Yilmaz M, et al. Effects of hormone replacement therapy on glucose and lipid profiles and on cardiovascular risk parameters in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 2010; 281:

857-64.

19. Soranna L, Cucinelli F, Perri C, et al. Individual effect of E2 and dydrogesterone on insulin sensitivity in post-menopausal women. J Endocrinol Invest 2002; 25: 547-50.