Influence of inflammatory bowel disease on fertility, pregnancy and delivery outcom

Wprowadzenie

Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ), w tym choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG), dotykają przede wszystkim ludzi młodych, a szczyt zapadalności przypada między 15. a 35. rokiem życia. Tym samym najwyższe wskaźniki epidemiologiczne nakładają się na okres rozrodczy [1]. Wpływ NZJ oraz stosowanego leczenia na płodność oraz przebieg ciąży stanowią istotny i trudny problem kliniczny, a postępowanie z pacjentem w wieku rozrodczym oraz kobietą ciężarną z NZJ wymaga niejednokrotnie interdyscyplinarnej współpracy gastroenterologa, ginekologa-położnika i chirurga.


Wpływ nieswoistych zapaleń jelit na płodność

Niepłodność jest definiowana jako odsetek par niezdolnych do poczęcia mimo rocznego regularnego współżycia seksualnego w celach prokreacyjnych przy braku stosowania środków antykoncepcyjnych lub jako niezdolność donoszenia ciąży i urodzenia żywego dziecka.
Ogólnie niepłodność u kobiet z NZJ szacuje się na 7–12%, co nie różni się istotnie od populacji ogólnej [2]. Wydaje się również, że wskaźnik ten u kobiet z ChLC oraz WZJG w okresie przedoperacyjnym nie odbiega od obserwowanego u zdrowych kobiet. Przebycie zabiegu chirurgicznego z powodu NZJ może wiązać się natomiast ze zmniejszeniem płodności w porównaniu z kobietami leczonymi zachowawczo [3]. Dane o wpływie resekcji jelita cienkiego i/lub grubego na płodność w tej grupie są ograniczone. Częściowe wycięcie jelita z innych przyczyn, takich jak endometrioza, nie wpływa na zdolność do poczęcia [4]. Proktokolektomia z ileostomią może wiązać się natomiast ze spadkiem wskaźników płodności. Doniesienia o skutkach proktokolektomii z wytworzeniem zbiornika z dystalnej części jelita krętego (ang. ileal pouch anal anastomosis – IPAA) sugerują, że procedura ta może również znacząco obniżać płodność u kobiet [5].
Wskaźniki płodności u mężczyzn z NZJ nie są dokładnie poznane i stanowią trudny do zbadania punkt końcowy. Ogólnie sama choroba nie wydaje się wywierać wpływu na męską zdolność do poczęcia. Opublikowano jednak prace wykazujące, że mężczyznom z ChLC rodzi się średnio mniej dzieci w porównaniu z mężczyznami z WZJG oraz populacją ogólną, natomiast w grupie mężczyzn z WZJG średnia liczba dzieci jest podobna jak w populacji ogólnej [6]. Ze względu na fakt, że zdolność do poczęcia nie różni się między trzema powyższymi grupami, uważa się, że zmniejszona liczba potomstwa u mężczyzn z ChLC nie wiąże się z fizycznym wpływem choroby, a być może stanowi świadomy wybór pacjentów [7].
Zabiegi chirurgiczne w obrębie miednicy mogą wpływać na zaburzenia płodności u mężczyzn, jednak problem nie jest dobrze udokumentowany. Nie ma aktualnych danych dotyczących związku resekcji jelita cienkiego i/lub grubego na wskaźniki płodności u pacjentów płci męskiej. Wiadomo natomiast, że wśród mężczyzn z WZJG z wytworzonym IPAA może dochodzić do zaburzeń erekcji oraz wstecznej ejakulacji [8].


Wpływ farmakoterapii nieswoistych zapaleń
jelit na płodność

Sulfasalazyna (SSA) oraz preparaty kwasu 5-aminosalicylowego (ang. 5-aminoacetylsalicylic acid – 5-ASA) – mesalazyna – stanowią leki powszechnie stosowane w NZJ w indukcji remisji choroby i leczeniu podtrzymującym. Sulfasalazyna niekorzystnie, chociaż w sposób odwracalny, wpływa na właściwości jakościowe i ilościowe nasienia męskiego, wywołując oligospermię oraz zaburzenia morfologii i ruchliwości plemników. Za to niepożądane działanie odpowiedzialna jest sulfapirydyna, wchodząca obok 5-ASA w skład leku. Wykazano, że zastąpienie SSA preparatami 5-ASA doprowadza do zniesienia niekorzystnego efektu i normalizacji parametrów nasienia [9]. W jednej z prac obserwowano nieznacznie zwiększoną częstość wrodzonych wad u dzieci mężczyzn, u których stosowano SSA [6]. Z tego powodu też mężczyznom z NZJ przyjmującym SSA i planującym potomstwo wskazane jest przestawienie leczenia na preparaty 5-ASA co najmniej 4 mies. przed poczęciem. Nie stwierdzono natomiast niepożądanego wpływu SSA na płodność u kobiet [6].
Stosowanie glikokortykosteroidów (GKS) wykazujących dużą skuteczność w indukcji remisji NZJ może wiązać się z pewnym niekorzystnym wpływem na płodność u płci męskiej, całkowicie odwracalnym po odstawieniu leku, co stwierdzono w badanicach doświadczalnych na szczurach [10]. Stosowanie GKS u kobiet nie wpływa natomiast na płodność [11].
Uważa się, że leki immunosupresyjne podawane szczególnie chorym z częstymi nawrotami NZJ nie wpływają szkodliwie na płodność. Zdecydowana większość prac opartych również na doświadczeniach z zakresu transplantologii sugeruje, że stosowanie azatiopryny (AZA) i 6-merkaptopuryny (6-MP) zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet w okresie okołokoncepcyjnym jest bezpieczne. Leki te nie wywołują pogorszenia właściwości nasienia czy wzrostu ryzyka występowania wrodzonych wad u dzieci mężczyzn je stosujących [12, 13].
Metotreksat (MTX) stosowany zwykle w przypadku nietolerancji AZA i 6-MP to lek o udokumentowanym działaniu teratogennym i mutagennym. Jest on przeciwwskazany dla kobiet z NZJ planujących ciążę, a w przypadku konieczności leczenia kobiet w wieku rozrodczym bezwzględnie zaleca się skuteczną antykoncepcję. Także mężczyźni powinni odstawić leczenie MTX co najmniej
3 mies. przed planowanym poczęciem [14].
Nie ma aktualnie danych o wpływie na płodność leków biologicznych, takich jak infliksymab (IFX) i adalimumab (ADA), o działaniu antagonistycznym wobec ludzkiego czynnika martwicy nowotworów a (ang. tumour necrosis factor a – TNF-α). W badaniach na zwierzętach z wykorzystaniem zwierzęcych analogów anty-TNF-α nie wykazano niekorzystnego działania na potencjał reprodukcyjny osobników męskich i żeńskich [15].


Nieswoiste zapalenia jelit a przebieg ciąży

Wpływ NZJ na ciążę oraz jej przebieg zależy w znacznym stopniu od aktywności choroby w momencie poczęcia oraz w ciąży. U kobiet, u których stan remisji choroby utrzymuje się w czasie całej ciąży, nie występuje zwiększone ryzyko poronienia spontanicznego (ang. spontaneous abortion – SA), rozwoju powikłań związanych z ciążą, powikłań okołoporodowych czy anomalii rozwojowych u dziecka [14, 16]. Duże badania populacyjne i kohortowe, a także o charakterze metaanalizy wykazały jednak, że NZJ (WZJG i ChLC rozpatrywane łącznie) stanowią, niezależnie od stopnia aktywności choroby oraz stosowanego leczenia, czynnik ryzyka porodu przedwczesnego – przed 37. tyg. ciąży (ang. preterm delivery – PP), rozwoju płodu z masą ciała za małą w stosunku do czasu trwania ciąży (ang. small for gestational age – SGA) i urodzenia noworodka z małą masą urodzeniową (poniżej 2500 g, ang. low birth weight – LBW) [17–19]. Na podstawie prac uwzględniających schorzenia jako odrębne jednostki stwierdzono natomiast, że wśród kobiet z WZJG ryzyko PD, SGA i LBW, ale również SA, śmiertelności okołoporodowej czy wystąpienia anomalii rozwojowych utrzymuje się na poziomie zbliżonym do poziomu w populacji ogólnej [20].
W badaniach przeprowadzonych na dużej populacji kobiet z ChLC wykazano natomiast wzrost ryzyka wystąpienia PD, LBW oraz SGA [21]. W szeroko zakrojonej europejskiej próbie kohortowej zaobserwowano istotne zwiększenie częstości występowania SA, nie stwierdzono jednak wzrostu ryzyka wad wrodzonych u dzieci kobiet z ChLC [22]. Aktywna choroba w momencie zapłodnienia lub wystąpienie zaostrzenia w ciąży wiąże się z gorszym przebiegiem ciąży. W przypadku poczęcia w okresie aktywności ChLC ryzyko poronienia dochodzi do 35%. Wskaźniki występowania LBW, PD i powikłań okołoporodowych są wtedy także istotnie wyższe. Ryzyko jest przy tym większe w ChLC niż w WZJG [2, 14]. Wśród innych czynników predykcyjnych związanych z możliwością wystąpienia powikłań położniczych wyróżnia się krętniczo-kątniczą lokalizację ChLC oraz przebytą wcześniej resekcję jelita. Nieswoiste zapalenia jelit nie wiążą się natomiast z takimi powikłaniami ciążowymi, jak nadciśnienie i białko-
mocz [13, 23].


Wpływ ciąży na przebieg nieswoistych zapaleń jelit

Wpływ ciąży na przebieg NZJ zależy od stopnia aktywności choroby w okresie poczęcia. W przypadku poczęcia w stanie remisji prawdopodobieństwo jej utrzymania przez cały czas trwania ciąży szacuje się na ok. 70–80% [2, 14, 24]. Prawdopodobieństwo wystąpienia zaostrzenia NZJ nie różni się między populacją kobiet ciężarnych i niebędących w ciąży [13, 24]. W przypadku jego wystąpienia zwykle ma jednak postać lekką i dobrze reaguje na leczenie. Ryzyko zaostrzenia w okresie poporodowym wydaje się nie różnić od ryzyka w okresie ciąży i porodu w przypadku WZJG, natomiast w ChLC zwiększone ryzyko zaostrzenia występuje w I trymestrze oraz w okresie połogu [2, 11, 24]. Nawrót choroby w ciąży wielokrotnie następuje po odstawieniu leczenia podtrzymującego, natomiast w okresie połogu może być związany z powrotem do palenia tytoniu [16].
Nie wykazano, aby zajście w ciążę wiązało się z modyfikacją fenotypu choroby, jednak istnieją dane wskazujące na korzystny wpływ na przebieg NZJ, zarówno WZJG, jak i ChLC [22]. W kilku próbach stwierdzono zmniejszenie częstości zaostrzeń u kobiet z NZJ, które przebyły ciążę [22, 25].


Badania diagnostyczne u kobiet z nieswoistymi
zapaleniami jelit w ciąży

Badania radiologiczne powinno się wykonywać jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności, tj. w razie podejrzenia megacolon toxicum czy niedrożności jelit.
Ultrasonografia jamy brzusznej jest badaniem bezpiecznym. Sigmoidoskopię również uważa się za pozbawioną ryzyka porodów przedwczesnych i wad wrodzonych. Kolonoskopię zaleca się odłożyć na okres po ukończeniu ciąży. W sedacji najbezpieczniejszy wydaje się midazolam [11].


Poród a nieswoiste zapalenia jelit

W okresie remisji NZJ nie ma przeciwwskazań do porodu drogami natury. Zarówno w przypadku WZJG, jak i ChLC obserwuje się jednak zwiększony odsetek porodów przez cesarskie cięcie (CC) [22]. Przyczyny tego zjawiska nie są do końca poznane. Może to wynikać z obawy przed wystąpieniem poporodowego uszkodzenia zwieracza odbytu i nietrzymania stolca [13]. Rozpoznanie WZJG nie jest samo w sobie wskazaniem do CC, a o rozwiązaniu ciąży tą drogą decydować powinny jedynie względy położnicze. W przypadku pacjentek z wytworzonym IPAA uważa się, że poród drogami natury jest możliwy bez ryzyka uszkodzenia zbiornika w przypadku porodu niepowikłanego [26]. Nie ma jednak danych i obserwacji uwzględniających funkcjonowanie IPAA wiele lat po porodzie naturalnym. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nietrzymania stolca sposób rozwiązania ciąży należy każdorazowo rozważyć i przedyskutować z pacjentką.
W ChLC nie istnieje jednorodny konsensus dotyczący sposobu ukończenia ciąży. W niepowikłanej postaci choroby dopuszczalny jest poród drogami natury z zastosowaniem ochrony krocza i unikaniem jego nacięcia. Ze względu na doniesienia o zaostrzeniu objawów w okołoodbytniczej postaci ChLC po porodzie naturalnym w tych sytuacjach zaleca się przeprowadzenie porodu przez cesarskie cięcie [14, 27]. Wskazanie do CC w tej postaci NZJ stanowi również obecność IPAA, podczas gdy w sytuacji wyłonionej kolostomii lub ileostomii nie ma konieczności ukończenia ciąży tą drogą, chyba że zaistnieją dodatkowe wskazania ze strony położniczej [14].


Farmakoterapia nieswoistych zapaleń jelit w ciąży

Generalnie większość leków stosowanych w leczeniu NZJ uważa się za bezpieczne w ciąży. Leczenie aktywnych postaci NZJ kobiet ciężarnych nie różni się od leczenia kobiet niebędących w ciąży. Podstawową zasadą jest także bezwzględna konieczność utrzymania leczenia podtrzymującego remisję, bowiem wystąpienie zaostrzenia choroby wiąże się z dużo większym ryzykiem dla ciąży niż sama farmakoterapia [14]. W wielu przypadkach ze względu na obawy ze strony pacjentek dochodzi do odstawienia leków wbrew zaleceniom. Z tego powodu też bardzo ważne jest wyjaśnienie i rozwianie wątpliwości pacjentki jeszcze przed planowanym poczęciem [14, 28].
Pod względem bezpieczeństwa stosowania w ciąży leki podzielono wg klasyfikacji podanej przez Amerykańską Organizację ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) na kategorie: A, B, C, D oraz X (tab. I).


Sulfasalazyna i preparaty kwasu
5-aminosalicylowego

Sulfasalazyna jest lekiem bezpiecznym i nie stwarza zagrożenia dla ciąży w dawce 2 g/dobę [14, 29]. Jest ona zakwalifikowana do kategorii B wg FDA. Lek przechodzi przez łożysko, osiągając u płodu stężenia zbliżone do stężeń matczynych. Nie wykazano jednak wpływu SSA stosowanej w ciąży na ryzyko poronienia spontanicznego czy porodu przedwczesnego [29, 30]. Nie stwierdzono również jej wpływu na metabolizm bilirubiny i ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych u noworodków (ang. kernicterus). W okresie rozrodczym, a także przez okres ciąży u kobiet z NZJ stosujących SSA, zaleca się zwiększoną suplementację kwasu foliowego w dawce co najmniej 2 mg/dobę ze względu na działanie SSA hamujące jego wchłanianie [11, 13, 14].
Uważa się, że stosowanie mesalazyny (5-ASA) w dawce 2–3 g/dobę w ciąży jest bezpieczne i nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań związanych z ciążą, wad wrodzonych czy porodów martwych. [14, 30]. Według FDA lek należy do kategorii B. W leczeniu preparatami 5-ASA zaleca się suplementację kwasu foliowego w dawce 400 mg/dobę [11, 31].


Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy zakwalifikowano do kategorii C wg FDA. Niektóre badania wskazują, że ich stosowanie u kobiet ciężarnych w I trymestrze może wiązać się z niewielkim ryzykiem wystąpienia rozszczepu wargi i podniebienia. Nie wpływają natomiast na ryzyko niskiej masy urodzeniowej czy masy płodu za niskiej w stosunku do czasu trwania ciąży [30, 32].
Ze względu na lepszy profil metabolizmu łożyskowego i mniejszy wpływ na płód prednizolon powinien stanowić GKS z wyboru przed deksametazonem i betametazonem [11].
Nie ma danych o wpływie budezonidu stosowanego doustnie w przypadku lokalizacji ChLC w ileum terminale na przebieg ciąży u ludzi. U zwierząt w przypadku dużych dawek leku wykazano wzrost ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu oraz wad wrodzonych układu kostnego. Wiadomo, że lek ten stosowany w chorobach układu oddechowego w formie donosowej lub w postaci inhalacji jest bezpieczny w ciąży [11, 33].
Uwzględniając potencjalne korzyści i zagrożenia, stosowanie GKS w ciąży w celu indukcji remisji wydaje się uzasadnione, ponieważ aktywny proces zapalny jako taki stwarza większe ryzyko powikłań. Stosowanie GKS w postaci dorektalnej można bezpiecznie kontynuować do III trymestru ciąży [14, 33].


Antybiotyki

Metronidazol (kategoria B wg FDA) oraz fluorochinolony (kategoria C wg FDA) stosuje się w niektórych postaciach NZJ. W ciąży ze względu na ograniczone dane leczenie z ich wykorzystaniem należy prowadzić z dużą ostrożnością. Szczególnie należy unikać ich stosowania w I trymestrze ciąży [14].

Leki immunomodulujące

Mimo że AZA i 6-MP zakwalifikowano do kategorii D wg FDA, w świetle aktualnej wiedzy ich stosowanie w dawkach odpowiednio do 125 oraz 75 mg/dobę u pacjentek z NZJ uznaje się za bezpieczne w ciąży [14, 34, 35]. Doniesienia o przypadkach działania depresyjnego na szpik oraz aberracji chromosomalnych u dzieci dotyczą leczenia większymi dawkami ze wskazań onkologicznych czy transplantologicznych. Częstość nawrotów choroby u pacjentek ciężarnych stosujących AZA/6-MP jest mniejsza w porównaniu z grupą bez leczenia. Przerwanie farmakoterapii podtrzymującej AZA/6-MP w okresie okołokoncepcyjnym zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet jest nieuzasadnione [11, 32].
Metotreksat jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży ze względu na udokumentowane działanie teratogenne i mutagenne związane z dużym ryzykiem wad wrodzonych twarzoczaszki i ośrodkowego układu nerwowego (kategoria X wg FDA). Leczenie należy przerwać co najmniej 3 mies. przed planowaną ciążą [14].
Dane o stosowaniu cyklosporyny w ciąży opierają się głównie na doświadczeniach w zakresie transplantologii. Według FDA lek należy do kategorii C. W dużej metaanalizie nie wykazano wzrostu ryzyka wad wrodzonych. Odsetek porodów przedwczesnych oraz dzieci z niską masą urodzeniową był większy, nie osiągając jednak znamienności statystycznej [36]. Lek może wywierać działanie nefrotoksyczne, hepatotoksyczne oraz wpływać na wzrost ciśnienia tętniczego u matki. Znajduje zastosowanie w leczeniu WZJG o ciężkim przebiegu, nieodpowiadającym na kortykosteroidoterapię, jako próba uniknięcia leczenia chirurgicznego, wiążącego się z ryzykiem dla płodu [11, 30]. Nie ma jednak aktualnie danych uwzględniających porównanie stosowania cyklosporyny w ciężkich postaciach WZJG z zabiegiem operacyjnym w ciąży [14, 28].
Loperamid należący do kategorii B wg FDA powinien być stosowany w ciąży z dużą ostrożnością ze względu na doniesienia o ryzyku wystąpienia urodzeń z LBW, nie wpływając natomiast na ryzyko poronień, porodów przedwczesnych czy wad rozwojowych [37].


Leki biologiczne

Zarówno IFX, jak i ADA zakwalifikowano do kategorii B wg FDA. Dane dotyczące leczenia biologicznego podczas ciąży są jednak bardzo ograniczone. Wydaje się, że IFX nie wykazuje działania teratogennego i nie wiąże się ze wzrostem ryzyka SA czy porodów martwych [38]. Wpływ na układ immunologiczny płodu czy rozwój dziecka w dłuższym czasie nie jest znany. Podobnie nie ma wystarczających danych uwzględniających terapię ADA w ciąży [39]. Z tego względu aktualnie nie zaleca się rutynowego stosowania leczenia biologicznego w ciąży, a ewentualna konieczność terapii powinna być rozważana indywidualnie [14].


Leczenie chirurgiczne nieswoistych zapaleń jelit a ciąża

Wpływ leczenia operacyjnego na przebieg ciąży jest słabo udokumentowany. Wydaje się, że resekcje jelit wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego, jednak może to być również efektem samej choroby podstawowej. Generalnie choroba w stanie zaostrzenia jest związana z większym ryzykiem dla płodu niż zabieg chirurgiczny [11, 14].

Leczenie nieswoistych zapaleń jelit a karmienie piersią

Karmienie piersią zmniejsza ryzyko rozwoju NZJ u dziecka w przyszłości. Nie ma natomiast danych o ryzyku rozwoju NZJ u dzieci karmionych przez matki z WZJG lub ChLC [11, 13]. Ze względu na obawę o niepożądany wpływ leków jedynie niewielki procent pacjentek z ChLC decyduje się na karmienie piersią. W każdym przypadku należy indywidualnie rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko związane z karmieniem naturalnym przy jednoczesnym leczeniu NZJ.
Stosowanie SSA oraz preparatów 5-ASA w standardowych dawkach terapeutycznych nie jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią. Rzadkie przypadki biegunek u dzieci matek przyjmujących SSA doustnie lub w postaci doodbytniczej w trakcie laktacji są wskazaniem do odstawienia leku [11, 13, 14].
Nie ma danych o niepożądanych skutkach karmienia piersią przez matki leczone GKS. W przypadku leczenia dawkami większymi niż 20 mg/dobę można ewentualnie zalecać karmienie piersią 4 godz. po ostatniej dawce leku [14].
Nie zaleca się karmienia naturalnego w czasie leczenia AZA i 6-MP, cyklosporyną czy MTX [11]. Amoksycylina może być bezpiecznie stosowana u kobiet karmiących w odróżnieniu od metronidazolu i cyprofloksacyny ze względu na niepełne dane [31]. Loperamid jest przeciwwskazany w czasie karmienia naturalnego [30]. Nie zaleca się również karmienia piersią podczas leczenia IFX/ADA ze względu na niewystarczające informacje o wpływie na laktację i przenikaniu do mleka kobiecego [14].


Piśmiennictwo

1. Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004; 126: 1504-17.
2. Khosla R, Willoughby CP, Jewell DP. Crohn’s disease and pregnancy. Gut 1984; 5: 52-6.
3. Hudson M, Flett G, Sinclair TA i wsp. Fertility and pregnancy in inflammatory bowel disease. Int J Gynaecol Obstet 1997;
58: 229-37.
4. Mohr C, Nezhat FR, Nezhat CH. Fertility considerations in laparoscopic treatment of infiltrative bowel endometriosis. JSLS 2005; 9: 16-24.
5. Johnson P, Richard C, Ravid A i wsp. Female infertility after ileal pouch – anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2004; 47: 1119-26.
6. Moody GA, Probert C, Jayanthi V, Mayberry JF. The effects of chronic ill health and treatment with sulphasalazine on fertility amongst men and women with inflammatory bowel disease in Leicestershire. Int J Colorectal Dis 1997; 12: 220-4.
7. Narendranathan M, Sandler RS, Suchindran CM, Savitz DA. Male infertility in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 403-6.
8. Tiainen J, Matikainen M, Hiltunen KM. Ileal J-pouch-anal anastomosis, sexual dysfunction, and fertility. Scand J Gastro-enterol 1999; 34: 185-8.
9. Kjaergaard N, Christensen LA, Lauritsen JG i wsp. Effects of mesalazine substitution on salicylazosulfapyridine-induced seminal abnormalities in men with ulcerative colitis. Scand
J Gastroenterol 1989; 24: 891-6.
10. Lerman SA, Miller GK, Bohlman K i wsp. Effects of corticosterone on reproduction in male Sprague-Dawley rats. Reprod Toxicol 1997; 11: 799-805.
11. Heetun ZS, Byrnes C, Neary P, O'Morain C. Reproduction in the patient with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 513-33.
12. Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W i wsp. Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001; 121: 1048-53.
13. Mahadevan U. Fertility and pregnancy in the patient with inflammatory bowel disease. Gut 2006; 55: 1198-206.
14. Caprilli R, Gassull MA, Escher JC i wsp.; European Crohn's and Colitis Organisation. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut 2006; 55 Suppl 1: i36-58.
15. Treacy G. Using an analogous monoclonal antibody to evaluate the reproductive and chronic toxicity potential for a humanized anti-TNFαlpha monoclonal antibody. Hum Exp Toxicol 2000; 19: 226-8.
16. Beniada A, Benoist G, Maurel J, Dreyfus M. Inflammatory bowel disease and pregnancy: report of 76 cases and review of the literature. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2005; 34:
581-8.
17. Kornfeld D, Cnattingius S, Ekbom A. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease – a population-based cohort study. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 942-6.
18. Cornish J, Tan E, Teare J i wsp. A meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy. Gut 2007;
56: 830-7.
19. Mahadevan U, Sandborn WJ, Li DK i wsp. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease: a large community-based study from Northern California. Gastroen-terology 2007; 133: 1106-12.
20. Lamah M, Scott HJ. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Int J Colorectal Dis 2002; 17: 216-22.
21. Dominitz JA, Young JC, Boyko EJ. Outcomes of infants born to mothers with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 641-8.
22. Riis L, Vind I, Politi P i wsp.; European Collaborative study group on Inflammatory Bowel Disease. Does pregnancy change the disease course? A study in a European cohort of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastro-enterol 2006; 101: 1539-45.
23. Moser MA, Okun NB, Mayes DC i wsp. Crohn’s disease, pregnancy, and birth weight. Am J Gastroenterol 2000;
95: 1021-6.
24. Nielsen OH, Andreasson B, Bondesen S, Jarnum S. Pregnancy in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1983; 18: 735-42.
25. Castiglione F, Pignata S, Morace F. Effect of pregnancy on the clinical course of a cohort of women with inflammatory bowel disease. Ital J Gastroenterol 1996; 28: 199-204.
26. Remzi FH, Gorgun E, Bast J i wsp. Vaginal delivery after ileal pouch-anal anastomosis: a word of caution. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1691-9.
27. Brandt LJ, Estabrook SG, Reinus JF. Results of a survey to evaluate whether vaginal delivery and episiotomy lead to perineal involvement in women with Crohn's disease. Am
J Gastroenterol 1995; 90: 1918-22.
28. Mahadevan U, Kane S. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the use of gastrointestinal medication in pregnancy. Gastroen-terology 2006; 131: 283-311.
29. No/rga°rd B, Czeizel AE, Rockenbauer M i wsp. Population-based case control study of the safety of sulfasalazine use during pregnancy. Aliment Pharmacol Ther 200; 15: 483-6.
30. Moscovitz DN, Bodian C, Chapman ML i wsp. The effect on the foetus of medications used in pregnant inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol 2004; 99: 656-61.
31. Habal FM, Ravindran NC. Management of inflammatory bowel disease in the pregnant patient. World J Gastroenterol
2008; 14: 1326-32.
32. Ferrero S, Ragni N. Inflammatory bowel disease: management issues during pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2004; 270: 79-85.
33. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A i wsp. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology
2000; 62: 385-92.
34. Francella A, Dyan A, Bodian C i wsp. The safety of
6-mercaptopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study. Gastroenterology
2003;124: 9-17.
35. Oefferlbauer-Ernst A, Reinisch W, Miehsler W i wsp. Healthy offspring in parents both receiving thiopurines. Gastroen-terology 2004; 126: 628.
36. Bar Oz B, Hackman R, Einarson T, Koren G. Pregnancy outcome after cyclosporine therapy during pregnancy: a meta-analysis. Transplantation 2001; 71: 1051-5.
37. Einarson A, Mastroiacovo P, Arnon J i wsp. Prospective, controlled, multicentre study of loperamide in pregnancy. Can
J Gastroenterol 2000; 14: 185-7.
38. Khanna D, McMahon M, Furst DE. Safety of toumour necrosis factor-alpha antagonists. Drug Saf 2004; 27: 307-24.
39. Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U. Adalimumab use in pregnancy. Gut 2005; 54: 890.