Influence of pelvic lymphadenectomy on selected perioperative parameters in patients with stage I endometrial cancer

Wstęp
Rak endometrium jest obecnie najczęstszym schorzeniem onkologicznym żeńskich narządów płciowych [1, 2]. Ze względu na starzejące się społeczeństwo i szerzącą się na świecie epidemię otyłości (jednego z najważniejszych czynników ryzyka [3]) nowotwór ten może stać się w przyszłości problemem na skalę populacyjną [3–5]. Odkąd FIGO w 1988 r. zmieniła kliniczną klasyfikację zaawansowania raka endometrium na system chirurgiczno-patologiczny – śródoperacyjna ocena rozległości procesu nowotworowego stała się punktem wyjścia algorytmów leczenia tej choroby [6]. Wymieniona procedura obejmuje pobranie popłuczyn z jamy otrzewnowej, dokładną eksplorację narządów jamy brzusznej i miednicy, biopsję zmian podejrzanych, wycięcie macicy z przydatkami oraz usunięcie węzłów chłonnych zaotrzewnowych. Mimo upływu ponad 20 lat zakres limfadenektomii nie został do dzisiaj precyzyjnie określony [4, 7, 8]. Wiele kontrowersji budzą również wskazania do tej procedury [9]. Histopatologiczna ocena wyciętych węzłów chłonnych pozwala uściślić prognozę [10] i pomaga zaplanować adekwatne leczenie uzupełniające [11]. Część autorów wskazuje również na terapeutyczne korzyści limfadenektomii [12–16]. Inni kwestionują leczniczą wartość wycięcia węzłów chłonnych, szczególnie u pacjentek z grupy małego ryzyka [8, 17–22]. Czynnikiem, który wpływa na sceptyczne postrzeganie limfadenektomii, może być również przeświadczenie o jej wysokim stopniu trudności i wynikających stąd potencjalnych powikłaniach.
Celem niniejszej pracy było określenie wpływu usunięcia węzłów chłonnych miednicznych na wybrane parametry okołooperacyjne pacjentek z rakiem endometrium.


Materiał i metody
Prospektywnym badaniem kohortowym objęto 118 pa-cjentek z rakiem endometrium FIGO I leczonych operacyjnie na Klinicznym Oddziale Ginekologii i Położnictwa Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Rzeszowie w latach 1998–2001. Wiek pacjentek wahał się w granicach 38–85 lat (średnia 62,4 roku).
U 42 pacjentek przeprowadzono pełną chirurgiczną ocenę zaawansowania nowotworu włącznie z limfadenektomią miedniczną. Szczegółowe wskazania do usunięcia węzłów chłonnych przedstawiono w tabeli I.
U pozostałych 76 pacjentek z procedury chirurgicznej wyłączono limfadenektomię, ze względu na brak wskazań (rak endometrioidalny G1 FIGO IB).
Pacjentki, u których zaplanowano usunięcie węzłów chłonnych, były nieznamiennie młodsze od kobiet niezakwalifikowanych do limfadenektomii. Indeks masy ciała oraz odsetek chorób współistniejących w obu grupach również nie wykazywały różnic istotnych statystycznie (tab. II).
Każdy zabieg poprzedzało wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych (morfologia krwi, jonogram, stężenie białka, glukozy, mocznika, kreatyniny i badanie ogólne moczu), EKG oraz konsultacja anestezjologiczna. U wszystkich pacjentek zastosowano antybiotykową profilaktykę okołooperacyjną (cefalosporyna II generacji z metronidazolem) oraz profilaktykę powikłań zakrzepowo-zatorowych (heparyna drobnocząsteczkowa).
Operację wykonywano z cięcia pośrodkowego lub poprzecznego nadłonowego w zależności od warunków miejscowych. Po otwarciu jamy brzusznej przeprowadzano śródoperacyjną ocenę zaawansowania nowotworu, na którą składało się:
• pobranie popłuczyn i rozmazów otrzewnowych do badania cytologicznego,
• szczegółowa inspekcja makroskopowa narządów jamy brzusznej,
• dokładna palpacyjna ocena narządów miednicy mniejszej, jamy brzusznej oraz przestrzeni pozaotrzewnowej (węzły chłonne).
Kolejnym etapem było wycięcie macicy z przydatkami oraz makroskopowa ocena głębokości nacieku nowotworowego miometrium w sposób opisany we wcześ-niejszym doniesieniu [23]. W dalszej kolejności u pacjentek zakwalifikowanych do limfadenektomii usuwano węzły chłonne miedniczne metodą „złuszczania” [24]. Usunięcie węzłów chłonnych miało charakter limfadenektomii selektywnej i odpowiadało klasie PII klasyfikacji limfadenektomii wg Skręta i wsp. [25].
Wyodrębnione grupy pacjentek porównano pod względem powikłań śródoperacyjnych, czasu trwania zabiegu, utraty krwi (ocenionej jako spadek poziomu hemoglobiny pomiędzy dniem poprzedzającym zabieg a 3. dobą po operacji), powikłań pooperacyjnych i czasu hospitalizacji. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej z wykorzystaniem testów t-Studenta oraz c2.


Wyniki
W trakcie limfadenektomii usuwano 1–13 węzłów chłonnych (średnio 6,1). Dokładny rozkład liczby usuniętych węzłów chłonnych w całej badanej grupie przedstawiono na ryc. 1.
W grupie pacjentek z wykonaną limfadenektomią stwierdzono 2 przypadki krwawienia śródoperacyjnego (4,8%). U pacjentek niezakwalifikowanych do usunięcia węzłów chłonnych wystąpiło jedno śródoperacyjne powikłanie krwotoczne (1,3%). Śródoperacyjna utrata krwi była nieznamiennie wyższa w grupie limfadenektomii. Usunięcie węzłów chłonnych powodowało istotne statystycznie wydłużenie całkowitego czasu operacji średnio o 18,4 min. Gorączka w okresie pooperacyjnym wystąpiła u 4 pacjentek z grupy limfadenektomii oraz 10 kobiet niezakwalifikowanych do usunięcia węzłów chłonnych. Limfadenektomia nie powodowała istotnego wydłużenia czasu hospitalizacji (tab. III).

Dyskusja
Głównym argumentem przeciwników limfadenektomii, jako stałego elementu chirurgicznego leczenia raka endometrium, jest obawa przed potencjalnymi powikłaniami [26]. Do najbardziej istotnych zalicza się obrzęk limfatyczny kończyn dolnych, lymphocoele oraz zakrzepicę żył głębokich. Zwolennicy rutynowego usuwania węzłów chłonnych argumentują, że obiektywnie oceniane komplikacje tego zabiegu są minimalne. W badaniach Moore i wsp. porównujących 191 pacjentek po limfadenektomii z grupą 101 kobiet bez tej procedury nie stwierdzono wpływu zakresu operacji na utratę krwi, odsetek transfuzji uzupełniających, ani uszkodzeń naczyń krwionośnych. Również różnice częstości powikłań infekcyjnych oraz czasu hospitalizacji pomiędzy analizowanymi grupami pacjentek nie były istotne statystycznie [27]. W badaniach prospektywnych obejmujących 77 pacjentek z rakiem endometrium Larson stwierdził, że wycięcie węzłów chłonnych powoduje ok. 40-minutowe wydłużenie czasu operacji oraz zwiększa śródoperacyjną utratę krwi o ok. 120 ml. Limfadenektomia nie ma wpływu na częstość transfuzji krwi, odsetek powikłań pooperacyjnych ani występowanie powikłań infekcyjnych [28]. Wyniki badań własnych są zbieżne z cytowanymi wyżej doniesieniami. Włączenie do procedury operacyjnej limfadenektomii miednicznej nie spowodowało istotnego zwiększenia utraty krwi, odsetka komplikacji śródoperacyjnych, powikłań infekcyjnych, ani wydłużenia czasu hospitalizacji. Jedyną statystycznie znamienną różnicą było wydłużenie czasu operacji.
Według obowiązujących schematów postępowania, część pacjentek z rakiem gruczołowym endometrium FIGO I – tzw. przypadki dużego ryzyka (G3, głęboki naciek miometrium) – wymaga napromieniania pooperacyjnego [3, 29, 30]. Radioterapia zmniejsza odsetek wznów miejscowych, ale jest obciążona wymiernym odsetkiem powikłań dotyczących przewodu pokarmowego, pęcherza moczowego oraz funkcji pochwy [31–33]. Najczęstszymi z nich są zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, skurcze jelit, krwawienia, a niekiedy obstrukcje. Zaburzenia układu moczowego obejmują dysurię, krwiomocz, nietrzymanie moczu oraz przetoki. Nawet błahe z medycznego punktu widzenia powikłania mogą mieć poważny negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. W retrospektywnych badaniach obejmujących 317 pacjentek z rakiem endometrium, u których wykonano pooperacyjną radioterapię, aż w 51% przypadków stwierdzono późne powikłania popromienne [34]. Kompletna chirurgiczna ocena zaawansowania raka endometrium (wycięcie macicy z przydatkami i limfadenektomią) może pozwolić na uniknięcie tych powikłań, pomagając wyodrębnić grupę chorych, u których radioterapia nie musi być wykonana [4, 8, 35, 36]. Tezę tę potwierdzają badania Goudge i wsp., którzy wykazali identyczny odsetek wznów u pacjentek bez limfadenektomii z wykonaną radioterapią oraz u kobiet z przeprowadzoną limfadenektomią bez napromieniania [37]. Ben-Shachar i wsp. wykazali, że negatywny wynik limfadenektomii pozwala uniknąć pooperacyjnej radioterapii u 17% pacjentek z rakiem endometrium FIGO I [38]. Według wielu autorów, właśnie z tego powodu pełny staging chirurgiczny powinien być wykonywany u wszystkich pacjentek z rakiem endometrium, jeśli jest to tylko technicznie i medycznie możliwe [3, 39–42].

Wnioski
1. Limfadenektomia miedniczna u pacjentek z rakiem endometrium FIGO I nie zwiększa utraty krwi, odsetka komplikacji śródoperacyjnych, infekcyjnych powikłań pooperacyjnych ani czasu hospitalizacji.
2. Włączenie do procedury operacyjnej usunięcia węzłów chłonnych miednicznych powoduje znamienne statystycznie wydłużenie czasu trwania zabiegu.


Piśmiennictwo
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.
2. Holland CM. The role of radical surgery in carcinoma of the endome-trium. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008; 20: 448-56.
3. Bakkum-Gamez JN, Gonzalez-Bosquet J, Laack NN, et al. Current issues in the management of endometrial cancer. Mayo Clin Proc 2008; 83: 97-112.
4. Frederick PJ, Straughn JM Jr. The role of comprehensive surgical staging in patients with endometrial cancer. Cancer Control 2009; 16: 23-9.
5. Borsuk A, Skręt-Magierło J, Kluz T i wsp. Operacje ginekologiczne u kobiet powyżej 70. roku życia. Prz Menopauz 2008; 6: 308–313.
6. International Federation of Gynaecology and Obstetrics. Corpus cancer staging. Int J Gynecol Obstet 1989; 28: 189-90.
7. Han SS, Cho JY, Park IA, et al. Feasibility of routine lymphadenectomy in clinical stage-I endometrial cancer. Med Sci Monit 2008; 14: CR183-9.
8. Neubauer NL, Havrilesky LJ, Calingaert B, et al. The role of lymphade-ectomy in the management of preoperative grade 1 endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 2009; 112: 511-6.
9. Mariani A, Dowdy SC, Podratz KC. New surgical staging of endometrial cancer: 20 years later. Int J Gynaecol Obstet 2009; 105: 110-1.
10. Kamura T. Lymph nodes in gynecologic oncology: enduring importance and challenge. Int J Gynaecol Obstet 2009; 105: 1-2.
11. Podratz KC, Mariani A, Webb MJ. Staging and therapeutic value of lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998; 70: 163-4.
12. Kilgore LC, Partridge EE, Alvarez RD, et al. Adenocarcinoma of the endo-metrium: survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling. Gynecol Oncol 1995; 56: 29-33.
13. Trimble EL, Kosary C, Park RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998; 71: 340-3.
14. Cragun JM, Havrilesky LJ, Calingaert B, et al. Retrospective analysis of selective lymphadenectomy in apparent early-stage endometrial cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3668-75.
15. Mohan DS, Samuels MA, Selim MA, et al. Long-term outcomes of therapeutic pelvic lymphadenectomy for stage I endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1998; 70: 165-71.
16. Chan JK, Cheung MK, Huh WK, et al. Therapeutic role of lymph node resection in endometroid corpus cancer: a study of 12,333 patients. Cancer 2006; 107: 1823-30.
17. Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 1707-16.
18. ASTEC study group, Kitchener H, Swart AM, Qian Q, et al. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009; 373: 125-36.
19. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol 2008; 109: 11-8.
20. Belinson JL, Lee KR, Badger GJ, et al. Clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium: analysis of recurrences and the potential benefit of staging lymphadenectomy. Gynecol Oncol 1992; 44: 17-23.
21. Eltabbakh GH, Piver MS, Hempling RE, Shin KH. Excellent long-term survival and absence of vaginal recurrences in 332 patients with low-risk stage I endometrial adenocarcinoma treated with hysterectomy and vaginal brachytherapy without formal staging lymph node sampling: report of a prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: 373-80.
22. Hidaka T, Kato K, Yonezawa R, et al. Omission of lymphadenectomy is possible for low-risk corpus cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 86-90.
23. Obrzut B, Obrzut M, Skręt-Magierło J, et al. Value of intraoperative assessment of depth of myometrial invasion in endometrial carcinoma. Ginekol Pol 2008; 79: 404-9.
24. Obrzut B, Skręt A, Obrzut M, et al. Śródoperacyjne powikłania limfade-nektomii miednicznej w nowotworach nabłonkowych macicy. Prz Meno-pauz 2009; 4: 187-92.
25. Skręt A, Skręt-Magierło J, Obrzut B. Three classes of pelvic and aortic lymphadenectomy in patients with cervical cancer. Ginekol Pol 2008; 79: 370-4.
26. Aalders JG, Thomas G. Endometrial cancer: revisiting the importance of pelvic and para aortic lymph nodes. Gynecol Oncol 2007; 104: 222-31.
27. Moore DH, Fowler WC Jr, Walton LA, Droegemueller W. Morbidity of lymph node sampling in cancers of the uterine corpus and cervix. Obstet Gynecol 1989; 74: 180-4.
28. Larson DM, Johnson K, Olson KA. Pelvic and para-aortic lymphadenectomy for surgical staging of endometrial cancer: morbidity and mortality. Obstet Gynecol 1992; 79: 998-1001.
29. Kong A, Simera I, Collingwood M, et al.; Cochrane Gynaecological Cancer Group. Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer: systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 2007; 18: 1595-604.
30. Fujimoto T, Nanjyo H, Fukuda J, et al. Endometrioid uterine cancer: histopathological risk factors of local and distant recurrence. Gynecol Oncol 2009; 112: 342-7.
31. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, et al.; Gynecologic Oncology Group. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004; 92: 744-51.
32. Soderini A, Anchezar JP, Sardi JE. Role of adjuvant radiotherapy (RT) in intermediate risk (1b G2-3-1C) endometrioid carcinoma (EC) after extended staging surgery (ESS). Preliminary reports of a randomised trial. Int J Gynecol Cancer 2003; 13 (Suppl 1): 1-22.
33. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 2000; 355: 1404-11.
34. Jereczek-Fossa B, Jassem J, Nowak R, Badzio A. Late complications after postoperative radiotherapy in endometrial cancer: analysis of 317 consecutive cases with application of linear-quadratic model. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 329-38.
35. Seago DP, Raman A, Lele S. Potential benefit of lymphadenectomy for the treatment of node-negative locally advanced uterine cancers. Gynecol Oncol 2001; 83: 282-5.
36. Lin LL, Mutch DG, Rader JS, et al. External radiotherapy versus vaginal brachytherapy for patients with intermediate risk endometrial cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 215-20.
37. Goudge C, Bernhard S, Cloven NG, Morris P. The impact of complete surgical staging on adjuvant treatment decisions in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 93: 536-9.
38. Ben-Shachar I, Pavelka J, Cohn DE, et al. Surgical staging for patients presenting with grade 1 endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 2005; 105: 487-93.
39. Case AS, Roconni RP, Straughn JM Jr, et al. A prospective blinded evaluation of the accuracy of frozen section for the surgical management of endometrial cancer. Obstet Gynecol 2006; 108: 1375-9.
40. Barnes MN, Kilgore LC. Complete surgical staging of early endometrial adenocarcinoma: optimizing patient outcomes. Semin Radiat Oncol 2000; 10: 3-7.
41. Yokoyama Y, Maruyama H, Sato S, Saito Y. Indispensability of pelvic and paraaortic lymphadenectomy in endometrial cancers. Gynecol Oncol 1997; 64: 411-7.
42. Leitao MM. Current and future surgical approaches in the management of endometrial carcinoma. Future Oncol 2008; 4: 389-401.