Inhibitory konwertazy angiotensyny. Czy istnieje efekt klasy?

Wstęp

Optymalne leczenie chorych z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (chronic coronary syndrome – CCS) polega nie tylko na złagodzeniu objawów dławicowych i niedokrwienia powodowanego wysiłkiem, lecz także na zapobieganiu zdarzeniom sercowonaczyniowym. Szeroko pojętą prewencją zdarzeń sercowonaczyniowych jest zapobieganie zawałom serca (myocardial infarction – MI) i śmierci związanej z chorobą wieńcową, docelowo koncentrujące się głównie na zmniejszaniu zarówno częstości zdarzeń zakrzepowych, jak i postępu upośledzenia funkcjonowania mięśnia sercowego w aspekcie hemodynamicznej czynności komór. Strategie postępowania zawarte w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) dotyczących prewencji chorób układu sercowonaczyniowego uwzględniają modyfikację stylu życia wraz z leczeniem farmakologicznym. Inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACEI) są jedną z podstawowych grup leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej, a także we wczes­nej fazie zawału serca [1, 2].
Randomizowane badania dowiodły, że ACEI mogą zmniejszać śmiertelność, częstość MI, udaru i niewydolności serca (heart failure – HF) u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory serca (left ventricle – LV), chorobami naczyń w wywiadzie czy cukrzycą wysokiego ryzyka. Zaleca się zatem stosowanie ACEI lub (w przypadku ich nietolerancji) antagonistów receptora angiotensyny (angiotensin receptor blocker – ARB) w leczeniu pacjentów z CCS i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricular ejection fraction – LVEF) ≤ 40%, cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek, pod warunkiem braku przeciwwskazań (np. ciężkiego uszkodzenia nerek, hiperkaliemii). Nie wszystkie jednak badania potwierdziły, że ACEI zmniejszają śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych oraz częstość występowania MI niezakończonego zgonem, udaru lub HF u pacjentów z miażdżycą i bez upośledzonej czynności LV.

Badania dotyczące ACEI

Metaanaliza 24 badań obejmujących 61 961 pacjentów wykazała, że u osób z CCS bez HF inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron (renin–angiotensin–aldosterone system – RAAS) zmniejszały częstość zdarzeń sercowonaczyniowych i zgonów, ale tylko w porównaniu z grupą placebo, ponieważ w grupie otrzymującej alternatywne leczenie nie odnotowano tego efektu [3]. Dlatego zwykle nie zaleca się stosowania ACEI u chorych z CCS bez HF lub bez obciążenia dużym ryzykiem sercowonaczyniowym, chyba że stosujemy leki z tej grupy zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciś­nienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) i ESC w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Inhibitory konwertazy angiotensyny, początkowo zarejestrowane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego, obecnie są szeroko stosowane w celu poprawy rokowania klinicznego pacjentów po zawale mięśnia sercowego oraz z zastoinową niewydolnością serca. Mimo powszechności stosowania i udokumentowania korzyści w randomizowanych badaniach do tej pory dokładny mechanizm ich korzystnego działania pozostaje słabo poznany.
Ostry zawał mięśnia sercowego (acute myocardial infarction – AMI) jest związany z aktywacją RAAS, a w konsekwencji z martwicą kardiomiocytów i ogólnoustrojową wazokonstrykcją, co skutkuje niekorzystnym wpływem na strukturę i funkcję LV [4]. Ogólnie uważa się, że blokada RAAS przez ACEI okazała się przydatna w zapobieganiu kolejnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów po AMI [5]. W związku z tym aktualne wytyczne zalecają zastosowanie tych leków u wszystkich chorych z ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego i upośledzoną LVEF (< 40%) lub z towarzyszącą HF we wczesnej fazie zawału [6]. Jedyne dostępne duże badanie oceniające skuteczność różnych ACEI po AMI jest nierandomizowane i ma charakter obserwacyjny. Hansen i wsp. zbadali w nim skuteczność różnych ACEI po AMI. Nie stwierdzili różnic w ryzyku zgonu i ponownego zawału wśród chorych leczonych trandolaprilem, ramiprilem, enalaprilem, kaptoprilem i peryndoprilem, co przemawia raczej za efektem klasy niż specyficznym działaniem pojedynczego ACEI [7].
Z kolei badanie kliniczne Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) obejmujące ponad 3600 pacjentów z chorobą wieńcową wykazało, że wczesne leczenie AMI zofenoprilem zmniejsza powikłania sercowo-naczyniowe w stopniu większym niż zastosowanie lizynoprilu (SMILE-2) czy ramiprilu (SMILE-4) [8–11]. Niezależnie od kontrowersji dotyczących selektywnej wyższości niektórych ACEI lub korzyści wynikających z efektu klasy wydaje się, że istnieją dowody na odmienne, przeciwniedokrwienne działanie ACEI. Niektóre badania wykazały jednak skuteczność w odniesieniu do wszystkich ACEI, w niektórych nie zaobserwowano działań przeciwniedokrwiennych, a w jeszcze innych zaobserwowano korzystny wpływ tylko ACEI zawierających grupę sulfhydrylową [12]. W ramach badań, w których wykazano pozytywny wpływ ACEI na układ sercowo-naczyniowy, nie ma jednomyślności co do mechanizmu naczynio- i kardioprotekcyjnego działania tych leków. W izolowanych modelach serca działanie przeciwniedokrwienne ACEI interpretowano wielokierunkowo – od zahamowania tworzenia angiotensyny II w sercu poprzez zmniejszenie degradacji bradykininy, co skutkuje zwiększoną biodostępnością tlenku azotu w naczyniach i zmiataniem wolnych rodników tlenowych, po zmienioną produkcję prostaglandyn [13].

Zofenopril – potwierdzona skuteczność

Zofenopril jest sulfhydrylowym ACEI charakteryzującym się wysoką lipofilnością, długotrwałym przenikaniem do tkanek, selektywnym hamowaniem sercowego ACE, silnym działaniem przeciwutleniającym i plejotropowym, a także wysoką skutecznością obserwowaną przy podawaniu raz dziennie [14]. Zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych wykazano, że zofenopril wywiera działanie ochronne na naczynia i kardioprotekcyjne, niezależnie od jego silnego wpływu na obniżanie ciśnienia tętniczego poprzez blokadę RAAS [15]. Biorąc pod uwagę szczególne właściwości farmakologiczne zofenoprilu, można zasugerować, że korzyści naczynio- i kardioprotekcyjne wykazane w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach oraz w badaniach klinicznych wynikają z obecności w cząsteczce zofenoprilu grup sulfhydrylowych. Pośrednio mogą one odpowiadać za blokadę szkodliwych efektów aktywacji neurohumoralnej, zapobiegając uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu mięśnia sercowego, której nie wykazano dla innych ACEI [16]. Z analizy zbiorczej doniesień z poszczególnych badań SMILE wynika, że leczenie zofenoprilem pacjentów z AMI, z upośledzoną lub zachowaną funkcją LV, skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie tylko w odniesieniu do placebo, lecz także innych ACEI (lizynoprilu czy ramiprilu). Co ciekawe, większość korzystnych efektów aktywnego leczenia zofenoprilem była widoczna już w pierwszych tygodniach po zastosowaniu leczenia i z biegiem czasu się utrzymywała [8–10].
Do badania SMILE-4 kwalifikowano pacjentów z wczesnym zawałem mięśnia sercowego (poniżej 24 godz.), leczonych trombolizą lub nie, u których stosowano pierwotną przezskórną angioplastykę lub pomostowanie aortalno-wieńcowe, oraz z dysfunkcją lewej komory, czyli pozawałowym uszkodzeniem mięśnia sercowego. W badaniu porównano działanie zofenoprilu z działaniem ramiprilu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid – ASA). Zofenopril okazał się korzystniejszy niż ramipril pod względem występowania łącznie zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zarówno w całej populacji włączonej do badania, jak i w podgrupach chorych z największym ryzykiem (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca). W rzeczywistości u pacjentów leczonych zofenoprilem zmniejszenie ryzyka osiągnięto w 70% w ciągu pierwszych 6 tygodni, a dodatkowe 30% pod koniec badania. Wyniki te potwierdzają, że leczenie ACEI rozpoczęte wcześnie, w pierwszych dniach lub tygodniach po wystąpieniu incydentu niedokrwiennego, zdecydowanie poprawia rokowanie. Korzystny efekt wczesnego leczenia zofenoprilem utrzymywał się przez dłuższy czas – po 5 latach obserwacji redukcja ryzyka zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła 30%, a liczba chorych, których trzeba było poddać temu leczeniu, by uzyskać oczekiwany efekt (number needed to treat – NNT) wyniosła 13. Oznacza to, że aby zapobiec jednemu poważnemu incydentowi sercowo-naczyniowemu, należy leczyć zofenoprilem 13 chorych.
Dane farmakoepidemiologiczne dotyczące stosowania w świecie rzeczywistym wykazały, że ramipril był powiązany z lepszym rokowaniem w HF w porównaniu z enalaprilem i kaptoprilem. W badaniu SMILE-4 u pacjentów po AMI zofenopril i ramipril były testowane bezpośrednio (head to haed) w ocenie śmiertelności w praktyce klinicznej. W badanej populacji śmiertelność była podobna wśród pacjentów, którzy otrzymywali zofenopril lub ramipril, ale w grupie leczonej zofenoprilem istotnymi predyktorami przeżycia były wiek powyżej 76 lat oraz płeć męska, a także LVEF < 54%. Korzyści odnotowane w tych podkategoriach względem leczonych ramiprilem to te, a priori, płynące z leczenia grup z większym prawdopodobieństwem ponownego przyjęcia do szpitala z powodu HF, a w konsekwencji generujących większe koszty leczenia [17].

Podsumowanie

Zofenopril wśród różnych ACEI okazał się bardzo skuteczny u osób z chorobą wieńcową oraz AMI dzięki unikalnemu, skutecznemu mechanizmowi działania zapewniającemu kontrolę ciśnienia krwi, poprawę funkcji LV i wpływ na niedokrwienie mięś­nia sercowego w drodze blokowania konwertazy angiotensyny. W randomizowanym badaniu SMILE, do którego włączono ponad 3600 osób z chorobą wieńcową, wykazano, że wczesne leczenie AMI zofenoprilem w połączeniu z ASA może zmniejszyć śmiertelność i zachorowalność w większym stopniu niż zastosowanie lizynoprilu czy ramiprilu. Zofenopril był skuteczny również u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie i cukrzyca, oraz w przypadku zachowanej funkcji komór, choć jego przewaga nad ramiprilem była tylko marginalna i nie zawsze istotna statystycznie, podobnie jak w całej badanej populacji. W pozawałowej prewencji powikłań sercowo-naczyniowych należy kontynuować leczenie zofenoprilem, by zmniejszyć ryzyko HF, zwłaszcza u mężczyzn i pacjentów w podeszłym wieku.

Piśmiennictwo