Insulinemia and sex hormones vs. the circadian rhythm of blood pressure in women with hypertension in the postmenopausal period

Wstęp

Choroby układu sercowo-naczyniowego są przyczyną wzrostu chorobowości i śmiertelności kobiet w okresie pomenopauzalnym. Jednym z czynników ryzyka sercowo-naczyniowego jest nadciśnienie tętnicze, które występuje częściej w okresie pomenopauzalnym [1, 2]. Patogeneza rozwoju nadciśnienia tętniczego u kobiet po menopauzie może się wiązać ze względnym nadmiarem androgenów w stosunku do estrogenów [3]. Częściej występuje otyłość brzuszna, a tkanka tłuszczowa jest źródłem cytokin prozapalnych [4]. Częściej w tym okresie życia kobiet występująca depresja i zmienność nastroju mogą mieć wpływ na pobudzenie układu adrenergicznego, co sprzyja zwyżkom ciśnienia tętniczego w okresie pomenopauzalnym [5].

Możliwość wykonywania całodobowego monitorowania ciśnienia tętniczego pozwoliła na wyodrębnienie kilku typów dobowego profilu ciśnienia tętniczego. Obniżenie ciśnienia tętniczego występujące w czasie odpoczynku nocnego w wysokości 10–20% w stosunku do wartości występujących w czasie dnia uważa się za prawidłowe i określa mianem dippers [6]. Jedną z cech nadciśnienia tętniczego wpływającą na wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest nieprawidłowy profil dobowy ciśnienia tętniczego, pozbawiony nocnego spadku, który u kobiet po menopauzie z nadciśnieniem tętniczym występuje częściej niż przed menopauzą [7].

Cel pracy

Celem pracy była ocena potencjalnych związków typu profilu dobowego ciśnienia tętniczego z profilem hormonalnym w zakresie hormonów płciowych i gospodarki węglowodanowej u kobiet z nadciśnieniem tętniczym w wieku pomenopauzalnym.

Materiał i metody

Zbadano 135 kobiet po menopauzie z nadciśnieniem tętniczym. Zbierano wywiad, przeprowadzono badanie przedmiotowe, a zebrane dane notowano, posługując się kwastionariuszem. Okres pomenopauzalny definiowano jako zespół objawów: 1) brak miesiączki ponad 12 miesięcy; 2) obecność objawów klinicznych okresu pomenopauzalnego, takich jak uderzenie gorąca i zlewne poty; 3) stężenie folikulotropiny (follicle-stimulating hormone – FSH) we krwi ≥ 20 IU/ml [8–10].

Podczas dwóch wizyt lekarskich każdorazowo mierzono dwukrotnie ciśnienie tętnicze po 10-minutowym odpoczynku, przyjmując wartość średnią z tych pomiarów. Nadciśnienie rozpoznawano, jeśli wartość ciśnienia skurczowego (systolic blood pressure – SBP) była ≥ 140 mm Hg i/lub wartość ciśnienia rozkurczowego (diastolic blood pressure – DBP) była ≥ 90 mm Hg.

Do grupy badanej nie kwalifikowano kobiet: z uprzednio rozpoznanym nadciśnieniem wtórnym, ciężkimi organicznymi chorobami układowymi, chorobami nowotworowymi, chorobą niedokrwienną serca rozpoznaną wcześniej, przebytym zawałem serca lub udarem mózgu, kardiomiopatiami, wadami serca wrodzonymi i nabytymi, wcześniej rozpoznanymi chorobami naczyń obwodowych, cukrzycą, chorobami tarczycy, stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ).

Wszystkim badanym pacjentkom przez 24 godzinny monitorowano ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca metodą Holtera w warunkach ambulatoryjnych. Godziny od 6.00 do 23.00 przyjęto za godziny czuwania i aktywności dziennej, uwzględniając indywidualne różnice. Za czas odpoczynku nocnego przyjęto godziny od 23.00 do 6.00. Ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe mierzono w czasie dnia 3 razy na godzinę, natomiast w nocy odpowiednie pomiary wykonywane były 2 razy na godzinę. Za podwyższone wartości ciśnienia wg rekomendacji Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) uważano w czasie dnia SBP ≥ 135 mm Hg, DBP ≥ 85 mm Hg,

natomiast w czasie godzin nocnych za podwyższone uważano wartości SBP ≥ 120 mm Hg i DBP ≥ 70 mm Hg

[11]. Wyniki badań zostały opracowane w programie komputerowym OXFORD.

Z badanej grupy wyodrębniono dwie podgrupy: dippers z nocnym spadkiem ciśnienia tętniczego (spadek SBP w nocy w stosunku do wartości dziennych 10–20%) oraz bez takiego spadku – non-dippers (spadek SBP w nocy w stosunku do wartości dziennych był nie większy niż 10%).

Stężenie glukozy we krwi na czczo oznaczano enzymatyczną metodą z oksydazą glukozy, używając testów bioMérieux i analizatora COBAS INTEGRA 600 analyzer (Roche, Tokyo, Japan). U wszystkich badanych oznaczono stężenie we krwi insuliny przy użyciu metody ELISA za pomocą testów immunologicznych (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). W każdym przypadku wykonano krzywą kalibracjną. Stężenie insuliny wyrażano w µIU/ml.

U wszystkich badanych kobiet oznaczono we krwi stężenie hormonów płciowych: estradiolu (E2), całkowitego testosteronu (T), siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S). Oznaczenia wykonano metodą radioimmunologiczną (radioimmuno assay – RIA), używając do pomiarów promieniowania gamma miernika promieniowania LBIS 501 (Berthold Technologies, Bad Wildbad, Germany). Globulinę wiążącą hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) oznaczano metodą immunoradiometryczną (immunoradiometric assay – IRMA), używając do pomiarów promieniowania gamma miernika promieniowania LBIS 501 (Berthold Technologies, Bad Wildbad, Germany).

Wykonywane badania oraz postępowanie było zgodne z wymogami Deklaracji Helsińskiej z 1975 r. nowelizowanej w 2000 r. Każda pacjentka podpisywała świadomą zgodę na udział w badaniu. Wykonywane badania były zgodne z opinią Komisji Etycznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie (KE-0254/184; 185/2006).

Dane uzyskane w czasie badań opracowano przy użyciu programu komputerowego Statistica 5 (StatSoft). Wyniki z analizy statystycznej przedstawiono jako średnie ± odchylenie standardowe (standard deviation – SD). Rozkład normalny układu weryfikowano testem Kołmogorowa-Smirnowa. Różnice między grupami porównano, wykorzystując testy parametryczne i nieparametryczne. Przy rozkładzie istotnie różnym od normalnego dla porównania badanych grup użyto testu nieparametrycznego U Manna-Whitneya. Do porównania innych parametrów o rozkładzie normalnym stosowano test t-Studenta.

Wyniki

Średni wiek badanych kobiet wynosił 52,7 ±4,4 roku. Czas trwania menopauzy to 5,6 ±4,8 roku. Okres występowania nadciśnienia tętniczego wynosił 8,1 ±5,8 roku. Pięćdziesiąt dziewięć badanych (40,9%) wykazywało profil dobowy z nocnymi spadkami ciśnienia (dippers), a 59 badanych (40,9%) takich spadków nie wykazywało (non-dippers). Obie grupy nie różniły się między sobą pod względem wieku, czasu trwania nadciśnienia, menopauzy, średniej wartości ciśnienia tętniczego w godzinach rannych ani sposobem leczenia. Nie wykazano także istotnych różnic między badanymi grupami pod względem wskaźników otyłości. Badana grupa bez nocnego obniżenia ciśnienia tętniczego cechowała się nieodbiegającymi od stwierdzanych w grupie z nocnymi spadkami ciśnienia stężeniami estrogenów i androgenów – zarówno wartości całkowitych, jak i form wolnych oraz białka nośnikowego dla hormonów płciowych. Wśród badanych bez spadków ciśnienia tętniczego w godzinach nocnych nie stwierdzono odmiennych od stwierdzanych w grupie ze spadkami ciśnienia wartości glikemii na czczo. Insulinemia w grupie non-dippers była jednak istotnie wyższa. Porównanie powyższych danych zawiera tabela I.

Dyskusja

Uważa się, że chorzy z nadciśnieniem tętniczym, których dobowy profil ciśnienia tętniczego można określić jako non-dippers, wykazują większe ryzyko sercowo-naczyniowe [12]. Zjawisko braku adekwatnego spadku ciśnienia tętniczgo w godzinach nocnych (non-dippers) występuje u 10% zdrowych, a wśród osób z nadciśnieniem tętniczym – u ok. 10–30% chorych [6]. Według innych autorów brak nocnych spadków ciśnienia tętniczego występuje u 17–40% chorych z nadciśnieniem tętniczym, a obserwowane różnice mogą wynikać z różnej definicji okresu nocnego [13].

Niekorzystny profil dobowy ciśnienia tętniczego w omawianej grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym z nadciśnieniem tętniczym stwierdzano bardzo często. Aż 40,9% z nich wykazywało obecność tego niekorzystnego zjawiska, zrównując się pod względem częstości występowania z podgrupą, w której taki spadek występował. Wysoki odsetek non-dippers wśród kobiet w okresie pomenopauzalnym jest zjawiskiem znanym. W badaniach Routledge i wsp. sięgał on 34%. Okres pomenopauzalny znacznie częściej wiązał się z profilem dobowym ciśnienia tętniczego typu non-dippers [iloraz szans (odds ratio – OR) 16; 95-procentowy przedział ufności (95 percent confidence interval – 95% CI) 1,9–136,4] [14]. Sherwood i wsp. porównali dobowy profil ciśnienia tętniczego u kobiet przed menopauzą i po menopauzie. U tych ostatnich stwierdzili oni mniejsze nocne spadki ciśnienia tętniczego [15]. Związek częstości występowania profilu typu non-dippers z okresem pomenopauzalnym u chorych z nadciśnieniem tętniczym wydaje się więc niewątpliwy. Przyczyną tego związku w badanej grupie nie jest jednak otyłość, gdyż wskaźnik masy ciała, stosunek obwodu talia/biodra i obwód pasa nie różniły się istotnie w obu grupach. Nie jest nią również cukrzyca, gdyż takich chorych nie kwalifikowano do badań. Nie stwierdzono także istotnych różnic odnośnie do czasu trwania menopauzy i nadciśnienia tętniczego ani rodzaju stosowanego leczenia. W poszukiwaniu czynników mających wpływ na taki profil ciśnienia tętniczego u kobiet po menopauzie oceniono stężenie hormonów płciowych i regulujących gospodarkę węglowodanową w obu grupach chorych. W badanej populacji grupa dippers i non-dippers nie różniły się pod względem stężeń hormonów płciowych (estrogenów i androgenów). Nie wykazano także istotnych różnic glikemii na czczo między obiema grupami. Istotna natomiast statystycznie różnica dotyczyła stężenia insuliny na czczo – było ono większe w grupie o profilu non-dippers. Podobne wyniki uzyskali także inni autorzy. Z badań Lissner i wsp. wykonywanych w latach 90. ubiegłego wieku wynika, że duże stężenie insuliny na czczo we krwi jest czynnikiem prognostycznym wystąpienia nadciśnienia tętniczego w ciągu następnych 12 lat. Dodatnia zależność dotyczyła stężenia insuliny na czczo i ciśnienia rozkurczowego [16]. Z rozważań Raevena wynika, że u 50% pacjentów z nadciśnieniem występuje hiperinsulinemia i insulinooporność mimo nierozpoznanej cukrzycy [17].

W badaniach Anan i wsp. stężenie insuliny na czczo, ale także glukozy i wskaźnika HOMA było większe u osób z profilem dobowym ciśnienia tętniczego typu non-dippers [18]. Związek insulinooporności i redukcji nocnych spadków ciśnienia tętniczego był także obserwowany przez innych autorów [19].

Ostra hiperinsulinemia u zdrowych kobiet po menopauzie powoduje zwiększenie stężenia adrenaliny i noradrenaliny w surowicy, a także wzrost aktywacji sympatycznego układu nerwowego i wazodylatację, co klinicznie objawia się wzrostem ciśnienia skurczowego, bez zmian w ciśnieniu rozkurczowym. Efekt wazodylatacji może odbywać się poprzez aktywację układu adrenergicznego, ale także poprzez bezpośrednie działanie insuliny na błonę mięśniową naczyń i wzrost wydzielania tlenku azotu [20]. W cukrzycy, ale także w otyłości obserwuje się często niekorzystny profil dobowy ciśnienia tętniczego wraz ze zmniejszeniem aktywności układu przywspółczulnego z relatywnym wzrostem aktywności współczulnej [21]. Badania Grassi i wsp. sugerują, że w nadciśnieniu tętniczym to właśnie aktywacja układu sympatycznego jest mechanizmem odpowiedzialnym za różnice w ciśnieniu tętniczym w czasie dnia i nocy [22].

Wydaje się więc, że obserwowane wyniki mogą mieć związek z aktywacją układu współczulnego, wyzwalaną przez zwiększenie stężenia insuliny w surowicy. Katecholaminy, szczególnie adrenalina, mają działanie antagonistyczne w stosunku do insuliny. W czasie hipoglikemii jej wydzielanie wzrasta. Katecholaminy hamują wydzielanie insuliny, ponadto stymulują glukoneogenezę, glikolizę, lipolizę, a także podwyższają ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w aorcie.

Wnioski

1. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym w okresie pomenopauzalnym dobowy profil ciśnienia tętniczego typu non-dippers – bez spadków nocnych ciśnienia tętniczego występuje bardzo często (40,9%).

2. U kobiet po menopauzie z nadciśnieniem tętniczym dobowemu profilowi ciśnienia tętniczego typu non-

dippers towarzyszy hiperinsulinemia. Może być ona czynnikiem odpowiedzialnym za taki profil ciśnienia tętniczego poprzez zwiększone napięcie układu współczulnego jako odpowiedź na hiperinsulinemię.

Piśmiennictwo

1. Harrison-Bernard LM, Raij L. Postmenopausal hypertension. Curr Hypertens Rep 2000; 2: 202-7.

2. Tandon VR, Mahajan A, Sharma S, Sharma A. Prevalence of cardiovascular risk factors in postmenopausal women: A rural study. J Midlife Health 2010; 1: 26-9.

3. Yanes LL, Reckelhoff JF. Postmenopausal hypertension. Am J Hypertens 2011; 24: 740-9.

4. Chedraui P, Jaramillo W, Pérez-López FR, et al. Pro-inflammatory cytokine levels in postmenopausal women with the metabolic syndrome. Gynecol Endocrinol 2011; 27: 685-91.

5. Pośnik-Urbańska A, Kawecka-Jaszcz K. [Hypertension in postmenopausal women – selected pathomechanisms]. Przegl Lek 2006; 63: 1313-7.

6. Staessen JA, Bieniaszewski L, O’Brien E, et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. The „Ad Hoc” Working Group. Hypertension 1997; 29: 30-9.

7. Dziura J, Pełka-Lalik B, Iskierka K i wsp. Dobowy profil ciśnienia tętniczego oraz wybrane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet z nadciśnieniem tętniczym w okresie okołomenopauzalnym. Nadciśnienie Tętnicze 2010; 14: 189-95.

8. Randolph JF Jr, Zheng H, Sowers MR, et al. Change in follicle-stimulating hormone and estradiol across the menopausal transition: effect of age at the final menstrual period. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 746-54.

9. Randolph JF Jr, Crawford S, Dennerstein L, et al. The value of follicle-stimulating hormone concentration and clinical findings as markers of the late menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3034-40.

10. Research on the menopause in the 1990s. Report of a WHO Scientific Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1996; 866: 1-107.

11. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, et al; European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003; 21: 821-48.

12. Lee KW, Blann AD, Lip GY. High pulse pressure and nondipping circadian blood pressure in patients with coronary artery disease: Relationship to thrombogenesis and endothelial damage/dysfunction. Am J Hypertens 2005; 18: 104-15.

13. Verdecchia P, Porcellati C. [The day-night changes in ambulatory blood pressure: another risk indicator in hypertension?]. G Ital Cardiol 1992; 22: 879-86.

14. Routledge FS, McFetridge-Durdle JA, Dean CR. Stress, menopausal status and nocturnal blood pressure dipping patterns among hypertensive women. Can J Cardiol 2009; 25: e157-63.

15. Sherwood A, Thurston R, Steffen P, et al. Blunted nighttime blood pressure dipping in postmenopausal women. Am J Hypertens 2001; 14: 749-54.

16. Lissner L, Bengtsson C, Lapidus L, et al. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes and hypertension in women. Hypertension 1992; 20: 797-801.

17. Reaven GM. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2399-403.

18. Anan F, Takahashi N, Ooie T, et al. Role of insulin resistance in nondipper essential hypertensive patients. Hypertens Res 2003; 26: 669-76.

19. Nakano S, Kitazawa M, Tsuda S, et al. Insulin resistance is associated with reduced nocturnal falls of blood pressure in normotensive, nonobese type 2 diabetic subjects. Clin Exp Hypertens 2002; 24: 65-73.

20. Cardoso CG Jr, Sakai D, Pinto LG, et al. Neurovascular and hemodynamic responses to hyperinsulinemia in healthy postmenopausal women. Maturitas 2007; 58: 50-8.

21. Maser RE, Lenhard MJ. An overview of the effect of weight loss on cardiovascular autonomic function. Curr Diabetes Rev 2007; 3: 204-11.

22. Grassi G, Seravalle G, Quarti-Trevano F, et al. Adrenergic, metabolic, and reflex abnormalities in reverse and extreme dipper hypertensives. Hypertension 2008; 52: 925-31.